KR20200100098A - 조작된 il-2 fc 융합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 IL-2 변이체를 포함하는 IL-2-Fc 융합 단백질을 제공한다.
Description
I. 우선권 주장
본 출원은 2017년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 62/607,850 및 2018년 5월 22일에 출원된 62/675,070의 이익을 주장하며, 이들은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함되고, 특히 그 안의 도면, 범례 및 청구항을 참조로 한다.
II. 서열 목록
본원은, ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었으며 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 서열 목록을 포함한다. 2018년 11월 30일에 작성된 상기 ASCII 사본은 067461-5217-WO_ST25.txt라고 명명되며 크기는 605,038 바이트이다.
III. 배경기술
면역계 항상성은 CD8+ 및 CD4+ T 세포(CD3+CD25-FOXP3-)와 조절 T 세포(Treg; CD3+CD4+CD25+FOXP3+)를 포함하는 여러 가지 면역 세포 집단 사이에서의 양호한 균형에 의존한다. 이러한 균형에 대한 교란(disruption)은 자가면역 질병과 같은 질병을 야기할 수 있으며, 여기서, T 세포는 여전히 조절되지 않고 신체 자체의 조직을 공격한다. 정상 상태에서, Treg는 T 세포 분화와 효과기 및 세포독성 기능을 조정한다. 따라서, 이러한 측면에서의 대전제는, Treg 세포 수 및/또는 기능에서의 결함이 질병 상태에 대한 기여 인자라는 것이다. 이와 같이, T 세포 반응을 미세-조율함으로써 세포독성과 조절 사이에서 균형을 변경시키는 능력은 자가면역 및 기타 질병의 치료를 위한 큰 잠재력을 가진다.
IL-2는 B 세포, T 세포 및 NK 세포의 증식 및 분화를 돕는 기능을 한다. IL-2는 또한, 조절 T 세포(Treg) 기능과 생존에 필수적이다. IL-2는 3개의 구별되는 단백질로 구성된 고-친화도 삼량체성 수용체 복합체에 결합함으로써 이의 세포 신호전달 기능을 발휘한다: IL-15와 공유되는 공통 감마 사슬(γc; CD132) 및 IL-2 수용체 B-사슬(IL-2Rβ; CD122), 뿐만 아니라 독특한 알파 사슬 수용체(IL-2Rγ; CD25). IL-2는 또한, IL-2Rβ와 γc(IL-2Rβγ)로만 구성된 중등-친화도 이량체성 수용체 복합체에 결합함으로써 이의 세포 신호전달 기능을 발휘할 수 있다.
전형적으로 조직에 존재하는 저농도의 IL-2로 인해, IL-2는 고-친화도 수용체 복합체(CD25:CD122:CD132; IL-2Rγβγ)를 발현하는 세포를 우선적으로 활성화시키고, 따라서, CD25를 구성적으로 발현하는 FOXP3+ Treg를 선호한다. 그러나, IL-2는 또한, 중등-친화도 수용체 복합체(CD122:CD132; IL-2Rβγ)를 발현하는 FOXP3- T 세포를 활성화시키고 이의 증식을 유도할 수 있다. FOXP3- T 세포, 예컨대 CD4+ 또는 CD8+ T 세포는 염증, 자가면역력, 기관 이식 거부, 또는 이식편-대-숙주 질병에 기여할 수 있다. T 세포와 Treg 둘 모두를 제한된 선택성으로 촉진하거나 감소시키는 IL-2의 잠재력 때문에, 보다 선택적인 Treg 조정제를 생성하는 것이 당업계에서 강하게 요구되고 있다. 부가적으로, 잠재적인 약물로서, IL-2는 반감기를 분 단위로 측정하는 등 매우 빠른 클리어런스를 겪고 있어 투약에 유리하지 않다. 본 발명은 신규 IL-2-Fc 융합 단백질을 제공함으로써 이들 문제점 둘 모두를 해결한다.
그러므로, 유용한 IL-2 변이체 및 Fc 융합 단백질을 제공하는 것이 요망된다.
IV. 발명의 내용
그러므로, 일부 양태에서, 본 개시내용은(SEQ ID NO:2와 비교하여) 변이체 인간 IL-2 단백질을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 변이체 IL-2 단백질은 T3A, R38A; R38D; R38E; R38F; R38G; R38H; R38I; R38K; R38L; R38M; R38N; R38P; R38Q; R38S; R38T; R38V; R38W; R38Y; T41A; T41D; T41E; T41F; T41G; T41H; T41I; T41K; T41L; T41M; T41N; T41P; T41Q; T41R; T41S; T41V; T41W; T41Y; F42A; F42D; F42E; F42G; F42H; F42I; F42K; F42L; F42M; F42N; F42P; F42Q; F42R; F42S; F42T; F42V; F42W; F42Y; R38Q/T41K; R38Q/T41Q; R38E/T41K; R38Q/T41R; R38N/T41Q; R38Q/T41V; R38N/T41V; R38Q/T41M; R38Q/T41S; R38Q/T41L; R38N/T41M; T41I/F42Y; T41E/F42Y' T41D/F42Y; T41M/F42Y; 41Q/F42Y; T41E/F42H; T41E/F42L; T41E/F42P; R38Q/F42Y; R38N/T41R; R38N/T41K; R38V/T41R; R38P/T41R; T41E/F42K; T41D/F42K; T41M/F42K; T41Q/F42K; R38Q/F42K; T41I/F42K; R38N/F42K; T41H/F42K; R38Q/T41K/F42Y; R38Q/T41R/F42Y; R38Q/T41Q/F42Y; R38Q/T41V/F42Y; R38N/T41K/F42K; R38Q/T41H/F42K; R38Q/T41K/F42K; R38Q/T41Q/F42K; 38Q/T41V/F42K; R38Q/T41R/F42K; Q11E; L12D; Q13E; E15Q; H16Y; L19D; D20N; N29S/Y31H/K35R/T37A/R38L/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/Q126T; Q22E; K35R; T37S; K43R; F44Y; Y45F; K48R; K49E; E61Q; E62Q; K64R; E68Q; V69L; L72I; R81D; D84N; S87T; N88D; V91L; I92L; E95Q; Y107F; E116R; N119D; R120D; T123S; C125S/Q126E; C125S/S127T; C125S/I129L; C125S/S130T; C125S/T133S; T3A; F42A/Y45A/L72G; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V; V69A/Q74P/I128T; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/Q126T; C125S/Q126T; N88R; R38I; L80F/R81D/L85V/I92F; L18R/L80F/R81D/L85V/I92F/Q126T; L18R/L80F/R81D/L85V/I92F/Q126T/S130R; F42A/Y45A/L72G/N88R; F42A/Y45A/L72G/Q126T; F42A/Y45A/L72G/N88R/Q126T; L19D; D20N; N88D; N88K; N88R; N88R; N88R; F42A/Y45A/L72G; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V; L19D/N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R; D20N/N29S/Y31H/K35R/T37A ; K48E/N71R; L19D/N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E; D20N/N29S/Y31H/K35R/T37A ; K48E; L19D K35R; L19D/T37R; D20N/T37R; L19D/N71K; D20N/N71K; D20N/R38I; D20N/T37R ; 38I; D20N/R38I/N71K; D20N/N71K; D20N; D20N/T37R; D20N/R38I; D20N/T37R R38I; D20N/R38I/N71K; D20N; D20N/T37R; D20N/N71K; D20N/R38I; D20N/T37R R38I; D20N/R38I/N71K; D20N; D20N/T37R; D20N/N71K; D20N/R38I; D20N/T37R/R38I; D20N/R38I/N71K; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/Q126T, R38A/C125S; R38D/C125S; R38E/C125S; R38F/C125S; R38G/C125S; R38H/C125S; R38I/C125S; R38K/C125S; R38L/C125S; R38M/C125S; R38N/C125S; R38P/C125S; R38Q/C125S; R38S/C125S; R38T/C125S; R38V/C125S; R38W/C125S; R38Y/C125S; T41A/C125S; T41D/C125S; T41E/C125S; T41F/C125S; T41G/C125S; T41H/C125S; T41I/C125S; T41K/C125S; T41L/C125S; T41M/C125S; T41N/C125S; T41P/C125S; T41Q/C125S; T41R/C125S; T41S/C125S; T41V/C125S; T41W/C125S; T41Y/C125S; F42A/C125S; F42D/C125S; F42E/C125S; F42G/C125S; F42H/C125S; F42I/C125S; F42K/C125S; F42L/C125S; F42M/C125S; F42N/C125S; F42P/C125S; F42Q/C125S; F42R/C125S; F42S/C125S; F42T/C125S; F42V/C125S; F42W/C125S; F42Y/C125S; R38Q/T41K/C125S; R38Q/T41Q/C125S; R38E/T41K/C125S; R38Q/T41R/C125S; R38N/T41Q/C125S; R38Q/T41V/C125S; R38N/T41V/C125S; R38Q/T41M/C125S; R38Q/T41S/C125S; R38Q/T41L/C125S; R38N/T41M/C125S; T41I/F42Y/C125S; T41E/F42Y/C125S' T41D/F42Y/C125S; T41M/F42Y/C125S; 41Q/F42Y/C125S; T41E/F42H/C125S; T41E/F42L/C125S; T41E/F42P/C125S; R38Q/F42Y/C125S; R38N/T41R/C125S; R38N/T41K/C125S; R38V/T41R/C125S; R38P/T41R/C125S; T41E/F42K/C125S; T41D/F42K/C125S; T41M/F42K/C125S; T41Q/F42K/C125S; R38Q/F42K/C125S; T41I/F42K/C125S; R38N/F42K/C125S; T41H/F42K/C125S; R38Q/T41K/F42Y/C125S; R38Q/T41R/F42Y/C125S; R38Q/T41Q/F42Y/C125S; R38Q/T41V/F42Y/C125S; R38N/T41K/F42K/C125S; R38Q/T41H/F42K/C125S; R38Q/T41K/F42K/C125S; R38Q/T41Q/F42K/C125S; 38Q/T41V/F42K/C125S; R38Q/T41R/F42K/C125S; N29S/Y31H/K35R/T37A/R38L/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/C125S/Q126T; Q11E/C125S; L12D/C125S; Q13E/C125S; E15Q/C125S; H16Y/C125S; L19D/C125S; D20N/C125S; Q22E/C125S; K35R/C125S; T37S/C125S; K43R/C125S; F44Y/C125S; Y45F/C125S; K48R/C125S; K49E/C125S; E61Q/C125S; E62Q/C125S; K64R/C125S; E68Q/C125S; V69L/C125S; L72I/C125S; R81D/C125S; D84N/C125S; S87T/C125S; N88D/C125S; V91L/C125S; I92L/C125S; E95Q/C125S; Y107F/C125S; E116R/C125S; N119D/C125S; R120D/C125S; T123S/C125S; C125S/Q126E; C125S/S127T; C125S/I129L; C125S/S130T; C125S/T133S; T3A/C125S; T3A/F42A/Y45A/L72G/C125A; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/C125S; V69A/Q74P/I128T/C125S; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/C125S/Q126T; C125S/Q126T; N88R/C125S; R38I/C125S; L80F/R81D/L85V/I92F/C125S; L18R/L80F/R81D/L85V/I92F/C125S/Q126T; L18R/L80F/R81D/L85V/I92F/C125S/Q126T/S130R; T3A/F42A/Y45A/L72G/N88R/C125A; T3A/F42A/Y45A/L72G/C125A/Q126T; T3A/F42A/Y45A/L72G/N88R/C125A/Q126T; T3A/L19D/C125S; T3A/D20N/C125S; T3A/N88D/C125S; T3A/N88K/C125S; N88R/C125S; N88R/C125S; N88R/C125S; T3A/F42A/Y45A/L72G/C125A; N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V/C125S; L19D/N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/C125S; D20N/N29S/Y31H/K35R/T37A ; K48E/N71R/C125S; L19D/N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/C125S; D20N/N29S/Y31H/K35R/T37A ; K48E/C125S; T3A/L19D K35R/C125S; T3A/L19D/T37R/C125S; T3A/D20N/T37R/C125S; T3A/L19D/N71K/C125S; T3A/D20N/N71K/C125S; T3A/D20N/R38I/C125S; T3A/D20N/T37R ; 38I/C125S; T3A/D20N/R38I/N71K/C125S; T3A/D20N/N71K/C125S; T3A/D20N/C125S; T3A/D20N/T37R/C125S; T3A/D20N/R38I/C125S; T3A/D20N/T37R R38I/C125S; T3A/D20N/R38I/N71K/C125S; T3A/D20N/C125S; T3A/D20N/T37R/C125S; T3A/D20N/N71K/C125S; T3A/D20N/R38I/C125S; T3A/D20N/T37R R38I/C125S; T3A/D20N/R38I/N71K/C125S; T3A/D20N/C125S; T3A/D20N/T37R/C125S; T3A/D20N/N71K/C125S; T3A/D20N/R38I/C125S; T3A/D20N/T37R/R38I/C125S; T3A/D20N/R38I/N71K/C125S; 및 N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/V69A/N71R/Q74P/N88D/I89V/C125S/Q126T의 군으로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 IL-2-Fc 융합 이량체성 단백질을 제공한다: a) N-말단으로부터 C-말단까지 하기를 포함하는 제1 단량체: i) 청구항 A1 내지 A4 중 임의의 청구항에 따른 변이체 IL-2 단백질; ii) 제1 도메인 링커; 및 iii) 제1 변이체 Fc 도메인; 및 b) 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체.
부가적인 양태에서, 본 발명은 IL-2-Fc 융합 이량체성 단백질을 제공하며, 여기서, 상기 제2 단량체는 N-말단으로부터 C-말단까지 하기를 포함한다: a) 청구항 A1 내지 A4 중 임의의 청구항에 따른 변이체 IL-2 단백질; b) 제2 도메인 링커; 및 c) 상기 제2 변이체 Fc 도메인.
추가의 양태에서, IL-2-Fc 융합 이량체성 단백질은 L368D/K370S : S364K/E357Q; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K;/T411E/K360E/Q362E : D401K; 및 T366S/L368A/Y407V : T366W로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종이량체화 변이체를 함유하는 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인을 가진다. 일부 경우에, IL-2-Fc 융합 단백질은 P233P/L234V/L235A/G236_/S267K를 포함하는 절제(ablation) 변이체를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 융합 단백질은 또한, 아미노산 치환 M428L/N434S 또는 M428L/N434A를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 도메인 링커는 IGG1 힌지(hinge)이고, 다른 양태에서, 도메인 링커는 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n으로부터 선택되는 링커를 포함할 수 있으며, 여기서, n은 적어도 1의 정수이다.
부가적인 양태에서, 본 발명은 변이체 인간 IL-2 단백질을 포함하는 폴리펩타이드 조성물을 포함하며, 여기서, 상기 변이체 IL-2 단백질은 T3A/D20N/T37R 및 T3A/D20N/N71K의 군으로부터 선택되는 SEQ ID NO:2와 비교하여 아미노산 치환(들)을 포함한다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 단백질은 C125S 변이체 또는 C125A 변이체를 추가로 포함한다.
추가의 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은 동종이량체성 단백질 복합체이며, 여기서, 각각의 단백질 단량체는 Fc 도메인에 공유 부착된 상기 변이체 IL-2 단백질을 포함한다. 일부 양태에서, 각각의 상기 Fc 도메인은 변이체 Fc 도메인이다.
추가의 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은, 제1 변이체 Fc 도메인에 공유 부착된 상기 변이체 IL-2 단백질을 포함하는 제1 단백질 단량체, 및 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 단백질 단량체를 포함하는 이종이량체성 단백질 복합체이다.
부가적인 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은 아미노산 치환 M428L/N434S를 포함하는 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인인 변이체 Fc 도메인을 가진다.
추가의 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은 아미노산 치환 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인인 변이체 Fc 도메인을 가진다.
부가적인 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은 도 2에 도시된 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종이량체화 변이체 집합을 포함하는 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인을 가진다. 일부 구현예에서, 이종이량체화 변이체 집합은 L368D/K370S : S364K/E357Q; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411E/K360E/Q362E : D401K; 및 T366S/L368A/Y407V : T366W로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 양태에서, 폴리펩타이드 조성물은 XENP27564(SEQ ID NO:297 및 298), XENP27563(SEQ ID NO:295 및 296), XENP26105(SEQ ID NO:245 및 246) 및 XENP26109(SEQ ID NO:249 및 250)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, a) 청구항 6항 내지 13항 중 어느 한 항의 상기 제1 단백질 단량체를 인코딩하는 제1 핵산; 및 b) 청구항 6항 내지 13항 중 어느 한 항의 상기 제2 단백질 단량체를 인코딩하는 제2 핵산을 각각 포함하는 핵산 조성물이 제공된다. 부가적으로, a) 상기 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및 b) 상기 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는 발현 벡터 조성물, 및 핵산 조성물 및/또는 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 나아가, 본 발명의 숙주 세포를 폴리펩타이드 조성물이 생성되는 조건 하에 배양하는 단계, 및 상기 조성물을 회수하는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, IL-2-Fc 융합 이량체성 단백질은 XENP24635; XENP24636; XENP24637; XENP24638; XENP24639; XENP24640; XENP24641; XENP24642; XENP24643; XENP24725; XENP24728; XENP24729; XENP24730; XENP24731; XENP24732; XENP25717; XENP25720; XENP25725; XENP25727; XENP25910; XENP25911; XENP25912; XENP26086; XENP26088; XENP26089; XENP26092; XENP26093; XENP26096; XENP26104; XENP26105; XENP26108; XENP26109; XENP26835; XENP26839; XENP26840; XENP26841; XENP26986; XENP26987; XENP26989; XENP26990, XENP26991, XENP25906, XENP25907; XENP25908; XENP25909; XENP26992; XENP26993; XENP26994; XENP26995; XENP26996; XENP27001; XENP27002; XENP27003; XENP27004; XENP27005; XENP27006 및 XENP27007로부터 선택된다.
부가적인 양태는 CD25+ 세포를 본 발명의 IL-2-Fc 융합 이량체성 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하는, CD25+ 세포를 활성화시키는 방법, 및 본원의 단백질 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
V. 도면의 간단한 설명
도 1은 인간 IL-2 및 이의 수용체: IL-2Rα(CD25로도 알려져 있음), IL-2Rβ(CD122로도 알려져 있음), 및 공통 감마 사슬(IL-2Rγ 또는 CD132로도 알려져 있음)의 아미노산 서열(및 GenBank 기탁 번호)을 도시한다.
도 2는 Fc 이종이량체화 변이체 집합(비대칭(skew) 및 pI 변이체를 포함함)의 유용한 쌍을 도시한다. 도 2에는, 상응하는 "단량체 2" 변이체가 없는 변이체가 있고; 이들은 단량체 둘 중 하나에 단독으로 사용될 수 있는 pI 변이체이다.
도 3은 등배전자성(isosteric) 변이체 항체 불변 영역 및 이들 각각의 치환의 목록을 도시한다. pI (-)는 더 낮은 pI 변이체를 나타내는 반면, pI_(+)는 더 높은 pI 변이체를 나타낸다. 이들은 선택적으로 그리고 독립적으로, 본 발명의 다른 이종이량체화 변이체(및 본원에 개략된 바와 같은 다른 변이체 유형)와 조합될 수 있다.
도 4는 (때로 "녹아웃" 또는 "KO" 변이체라고도 지칭되는) FcγR 결합을 절제한 유용한 절제 변이체를 도시한다. 일반적으로, 절제 변이체는 두 단량체 모두 상에서 발견되지만, 일부 경우에서 이들은 하나의 단량체 상에만 있을 수 있다.
도 5는 본 발명의 "비-사이토카인" 성분의 특히 유용한 구현예를 나타낸다.
도 6은 사이토카인 서열 없이, 인간 IgG에 기반한 몇몇 유용한 IL-2-Fc 융합 형식 백본의 서열을 나타낸다. 백본 1은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형(allotype))을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 2는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 3은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368E/K370S 비대칭 변이체, L368E/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 4는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, D401K: K360E/Q362E/T411E 비대칭 변이체, K360E/Q362E/T411E 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 5는 인간 IgG1(356D/358L 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 6은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체, 뿐만 아니라 두 사슬 모두 상의 N297A 변이체를 포함한다. 백본 7은 돌연변이가 N297S인 것을 제외하고는 백본 6과 동일하다. 백본 6 및 7의 대안적인 형식은 두 사슬 모두에서 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 배제할 수 있다. 백본 8은 인간 IgG4를 기반으로 하고, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 당업계에 알려진 바와 같이 Fab 아암(arm)을 절제하는 S228P(EU 넘버링, 이는 Kabat에서 S241P임) 변이체를 포함한다. 백본 9는 인간 IgG2를 기반으로 하며, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체를 포함한다. 백본 10은 인간 IgG2를 기반으로 하며, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 뿐만 아니라 두 사슬 모두 상의 S267K 변이체를 포함한다. 백본 11은 M428L/N434S Xtend 돌연변이를 포함하는 점을 제외하면 백본 1과 동일하다. 백본 12는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 동일한 두 사슬 모두 상의 C220S, 동일한 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 13은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, S364K/E357Q 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 P217R/P229R/N276K pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다.
당업자에 의해 이해되고 하기에 설명되는 바와 같이, 임의의 IL-2 변이체는 이들 도 6 백본 내로 임의의 조합으로 혼입될 수 있다. 이들 백본 각각 내에는 (본원에 정의된 바와 같이) 인용된 서열과 90, 95, 98 및 99% 동일하고/하거나, (당업자라면 이해할 바와 같이 부모(부모al) 인간 IgG1(또는 백본에 따라, IgG2 또는 IgG4)과 비교하여 이미 다수의 아미노산 변형을 포함하는, 상기 도면의 "부모"와 비교하여) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 부가적인 아미노산 치환을 함유하는 서열이 포함된다. 즉, 인용된 백본은 이러한 도면의 백본 내에 함유되는 비대칭, pI 및 절제 변이체에 더하여 부가적인 아미노산 변형(일반적으로 아미노산 치환)을 함유할 수 있다. 특히, FcRn 변이체, 예컨대 M428L/N434S가 또한, 포함될 수 있다.
도 7은 다수의 예시적인 가변 길이 링커를 도시한다. 일부 구현예에서, 이들 링커는 IL-2의 C-말단을 Fc 영역(이는 일부 경우에, 힌지 도메인을 포함함)의 N-말단에 연결하는 데 사용된다.
도 8a 및 8b는 a) 고-친화도 IL-2 수용체(IL-2Rαβγ)와 복합체화된 IL-2의 구조적 모델, 및 b) IL-2Rα와 접촉하는 3개의 IL-2 잔기의 위치를 도시하며, 이 위치에서 치환은 IL-2Rα에의 IL-2의 pH 의존적 결합을 감쇠하는 것으로 예상되었다.
도 9는 IL-2Rα에의 pH 의존적 결합을 감쇠하기 위해 조작된 예시적인 IL-2 변이체에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 10은 pH 6.0에서 IL-2Rα에 대한 IL-2 변이체의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD), 뿐만 아니라 XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2)에 걸친 kd 및 KD에서의 배수 향상을 도시한다. NB는 측정 불가능한 결합을 나타낸다.
도 11은 pH 7.4에서 IL-2Rα에 대한 IL-2 변이체의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD), 뿐만 아니라 XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2)에 걸친 kd 및 KD에서의 배수 향상을 도시한다. NB는 측정 불가능한 결합을 나타낸다.
도 12는 다양한 점돌연변이에 의해 전해지는, pH 6.0에서 IL-2Rα로부터 IL-2 오프-레이트(off-rate)(kd)에서의 배수 향상을 도시한다.
도 13은 다양한 점돌연변이에 의해 전해지는, pH 7.4에서 IL-2Rα로부터 IL-2 오프-레이트(kd)에서의 배수 향상을 도시한다.
도 14는 a) XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2) 및 b) XENP14142(R38I 및 C125S가 있는 변이체 IL-2)에 대한 Biacore 센서그램을 도시한다.
도 15는 IL-2Rα에의 pH 의존적 결합을 감쇠하기 위해 포함되는 R38L이 없는(XENP14277) 그리고 R38L이 있는(XENP14381) 부가적인 선행 기술의 IL-2 변이체(2009년 5월 14일에 공개된 WO 2009/061853에 기재된 바와 같은 Q126T가 있는 돌연변이체 2-4)에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 16은 pH 7.4 및 pH 6.0에서 IL-2Rα에의, R38L 치환이 있는 그리고 없는 IL-2 변이체 결합의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD)를 도시한다.
도 17은 IL-2Rα, IL-2Rβ, γc 또는 IL-2Rβγ에의 변경된 결합을 위해 조작된 예시적인 IL-2 변이체에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 18은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 다양한 IL-2 수용체에 대한 예시적인 IL-2 변이체의 정규화된 BLI-반응(XENP14135에 비해)을 도시한다. 목표는 IL-2Rα에의 결합을 증가시키거나, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에의 결합 또는 IL-2Rβγ의 인터페이스로의 결합을 저하시키거나, 또는 둘 모두를 위한 것이다.
도 19는 본 발명의 IL-2-Fc 융합의 몇몇 형식을 도시한다. 1가 IL-2-Fc 또는 "monovIL-2-Fc"(도 19의 A)는 이종이량체성 Fc-영역의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함하고, 분자의 다른 측면(side)은 "Fc-단독" 또는 "공(empty)-Fc"이다. 2가 IL-2-Fc 또는 "bivIL-2-Fc"(도 19의 B)는 동종이량체성 Fc-영역의 두 측면 모두의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함한다. 링커가 있는 1가 IL-2-Fc 또는 "monovIL-2-Fc(링커가 있음)"(도 19의 C)는 도메인 링커를 통해 이종이량체성 Fc-영역의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함하고, 분자의 다른 측면은 "Fc-단독" 또는 "공-Fc"이다. 링커가 있는 2가 IL-2-Fc 또는 "bivIL-2-Fc(링커가 있음)"(도 19의 D)는 도메인 링커를 통해 동종이량체성 Fc-영역의 두 측면 모두의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함한다. monovIL-2-Fc(링커가 있음) 및 bivIL-2-Fc(링커가 있음) 형식에 사용하기에 적합한 도메인 링커의 비제한적인 예는 도 7에 도시되어 있다.
도 20은 본 발명의 예시적인 monovIL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(slash)(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다(이 경우, Fc 영역은 힌지뿐만 아니라 C220S 변이체를 포함함).
도 21은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합의 친화도(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)를 도시한다.
도 22a 내지 도 22f는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP24636, b) XENP24638, c) XENP24641, d) XENP24642, e) XENP24643 및 f) XENP24731에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 23은 본 발명의 예시적인 bivIL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 24a 및 도 24b는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP25906 및 b) XENP25907에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 25는 도메인 링커가 있는 예시적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 링커 및 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다. 링커는 이중 밑줄로 표시되어 있다.
도 26a 내지 도 26e는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP25908, b) XENP25909, c) XENP25910, d) XENP25911 및 e) XENP25912에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 27은 CD25에 대한 증가된 친화도 및 CD122에 대한 저하된 친화도를 위해 조작된 IL-2와의 부가적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 28a 내지 도 28t는 a) XENP24635, b) XENP24636, c) XENP24637, d) XENP24638, e) XENP24642, f) XENP25717, g) XENP25720, h) XENP25725, i) XENP25727, j) XENP26086, k) XENP26088, l) XENP26089, m) XENP26092, n) XENP26093, o) XENP26096, p) XENP26104, q) XENP26105, r) XENP26108, s) XENP26109 및 t) 재조합 인간 IL-2에 의한 활성화의 지표로서 CD8+ 및 CD4+ T 세포와 Treg 상에서의 STAT5의 인산화를 도시한다.
도 29a 및 도 29b는 예시적인 IL-2-Fc 융합에 의한 활성화의 지표로서 a) Treg 및 b) CD4+(CD45RA-) T 세포 상에서의 STAT5의 인산화를 도시한다.
도 30은 부가적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 도메인 링커(이중 밑줄 표시됨) 및 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 31은 일부 바람직한 구현예를 도시한다.
도 32는 A) pH 스위치 치환, B) Treg 선택성 치환, 및 C) pH 스위치 치환과 Treg 선택성 치환의 조합으로 조작된 변이체의 일부 바람직한 구현예를 도시한다.
도 33은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합의 친화도(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)를 도시한다. N.B.는 결합이 없음을 나타낸다.
도 34는 WO 2014/153111에 기재된 바와 같이 비-조절 T 세포에 대한 Treg의 비를 증가시키기 위해 조작된 XENP27193, Fc-IL-2(V91K/C125A) 융합에 대한 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 도메인 링커 및 Fc 영역(마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함함) 사이의 경계를 나타내고; 링커는 이중 밑줄로 표시되어 있다.
도 35a 내지 도 35e는 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) NK 세포, d) γδ T 세포 및 e) Treg 상에서 변이체 monovIL-2-Fc 융합 XENP24638, XENP24642, XENP26105, XENP26109, XENP26835, XENP26839, XENP26991 및 XENP25702에 의한 STAT5의 인산화를 도시한다. 데이터는, 변이체 monovIL-2-Fc 융합이, 재조합 IL-2 및 1가 WT IL-2-Fc 융합(XENP24635)뿐만 아니라 WO 2014/153111(XENP27193)에 기재된 바와 같은 선행 기술의 2가 IL-2-Fc 융합과 비교하여, CD4+ 기억 T 세포(CD45RA-), CD8+ 기억 T 세포(CD45RA-), NK 세포, 및 γδ T 세포보다 Treg 상에서 STAT5 인산화를 우선적으로 유도하였음을 나타낸다.
도 36은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP24642) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP25908)로서 형식화된 N88R/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 37은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP25720), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26992) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27002)로서 형식화된 T3A/D20N/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 38은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26105), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26993) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27003)로서 형식화된 T3A/D20N/T37R/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 39는 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26109), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26994) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27004)로서 형식화된 T3A/D20N/N71K/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 40은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26835), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26995) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27005)로서 형식화된 T3A/D20N/R38I/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 41은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26839), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26996) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27006)로서 형식화된 T3A/D20N/T37R/R38I/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 42는 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 있는 monovIL-2-Fc(XENP26991), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP27001) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27007)로서 형식화된 T3A/D20N/R38I/N71K/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 43은 본 발명의 Xtend(M428L/N434S) Fc(마찬가지로 힌지 및 C220S 변이체를 포함함)를 포함하는 예시적인 2가 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다.
도 44는 본 발명의 Xtend(M428L/N434S) Fc를 포함하는 예시적인 1가 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다.
도 45a 내지 도 45e는 다양한 림프구 집단 상에서 a) XENP26105, b) XENP26109, c) XENP24635, d) XENP25908 및 e) XENP27193에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 46은 XENP27564 또는 재조합 IL-2로 처리된 라파마이신 Treg 배양물의 면역표현형검사(immunophenotyping)를 도시한다. 데이터는 XENP27564의 처리로부터 더 큰 CD25 발현을 나타낸다.
도 47에서, XENP27564 또는 재조합 IL-2로 처리된 라파마이신 Treg는 CD25의 상대 발현을 평가하기 위해 히스토그램에서 표시된다. 데이터는 XENP27564 IL-2-Fc로 처리된 라파마이신 Treg 배양물이 더 큰 CD25 발현을 나타냄을 보여준다.
도 48은 라파마이신 및 XENP27564 또는 재조합 IL-2와 함께 인큐베이션 후, Treg를 포함한 다양한 CD4+ 구획(compartment)을 도시한다. 데이터는, XENP27564로 확장된(expanded) 배양물이, 재조합 IL-2로 확장된 배양물과 비교하여 더 큰 효과기 Treg 집단(CD45RA-FoxP3mid-high)을 나타냄을 보여준다.
도 49a 및 도 49b는 XENP27564 또는 재조합 IL-2로 확장된 라파마이신 Treg 배양물에 의한 a) CD8 반응자 T 세포 및 b) CD4 반응자 T 세포 증식의 억제를 도시한다. 데이터는, XENP27564에 의해 확장된 Treg가 증강된 억제 기능을 가질 수 있음을 시사한다.
도 50은 a) Treg 상의 CD25 MFI 및 b) CD25+ Treg의 퍼센트로 표시된 바와 같이, 도 X에 도시된 억제 검정법에서 Treg 상에서의 CD25의 발현을 도시한다.
도 51a 및 도 51b는 a) Treg 상의 CD127 MFI 및 b) CD127+ Treg의 퍼센트로 표시된 바와 같이, 도 X에 도시된 억제 검정법에서 Treg 상에서의 CD127의 발현을 도시한다.
도 52a 내지 도 52e는 a) XENP27563, b) XENP27564, c) XENP24635, d) 재조합 IL-2 및 e) 재조합 IL-15와 함께 인큐베이션 후 다양한 림프구 집단 또는 PBMC 및 Treg의 증식(CFSE 또는 태그-잇(Tag-it) 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음)을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 Treg 선택성을 나타냄을 보여준다.
도 53a 내지 도 53b는 XENP27563, XENP27564, XENP24635, 재조합 IL-2, 재조합 IL-15, 및 음성 대조군 항-RSV mAb XENP15074와 함께 인큐베이션 후 a) 증식 세포(CFSE 또는 태그-잇 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음) 및 b) 총 세포 카운트 또는 PBMC 및 Treg로 표시된 바와 같은 CD8+ T 세포의 증식을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 재조합 IL-2 및 IL-15, 뿐만 아니라 WT IL-2(C125S 돌연변이가 있음)를 포함하는 IL-2-Fc 융합과 비교하여 CD8+ T 세포 증식의 유도에서 훨씬 덜 강력함을 나타낸다.
도 54는 XENP27563, XENP27564, XENP24635, 재조합 IL-2, 재조합 IL-15, 및 음성 대조군 항-RSV mAb XENP15074와 함께 인큐베이션 후 a) 증식 세포(CFSE 또는 태그-잇 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음) 및 b) 총 세포 카운트 또는 PBMC 및 Treg로 표시된 바와 같은 CD4+ T 세포의 증식을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 재조합 IL-2 및 IL-15, 뿐만 아니라 WT IL-2(C125S 돌연변이가 있음)를 포함하는 IL-2-Fc 융합과 비교하여 CD4+ T 세포 증식의 유도에서 훨씬 덜 강력함을 나타낸다.
도 55는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+ T 세포 증식의 유도에서 약화된(impaired) 기능을 가짐을 나타낸다.
도 56은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 57은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+CD45RA- T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+CD45RA- T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 58은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+CD45RA+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+CD45RA+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 59는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+CD45RA- T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+CD45RA- T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 60은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+CD45RA+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+CD45RA+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 61은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 NK 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 NK 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 62는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 Treg의 증식을 유도함을 나타낸다.
도 63은 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 5 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 64는 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 10 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 65는 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 66은 3X 용량 XENP27563 및 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) CD8α-CD16+ NK 세포 및 d) FoxP3+ Treg의 발현을 도시한다. 데이터는 XENP27563 및 XENP27564 둘 모두가 Treg를 선택적으로 확장시켰고, 2개 시험 물품은 유사한 약물학을 촉진함을 나타낸다.
도 67은 a) 3X 용량 XENP27563 및 b) 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따른 혈청 농도 수준의 변화를 도시한다. 데이터는 2개 시험 물품이 유사한 약동학적 프로파일을 실증함으로 나타낸다.
도 68은 3X 용량 XENP27563 및 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 혈청 알부민 농도의 변화를 도시한다. 데이터는, XENP27563을 투약한 하나의 동물에서, 제1 투약과 제2 투약 둘 모두 후에 장기-지속적인 알부민 강하(drop)가 검출되었고; XENP27564를 투약한 하나의 동물에서, 제2 투약 후 일시적인 알부민 강하가 검출되었으며, 이때, 기준선 수준으로 신속하게 회복되었다.
도 69는 a) 제0일 및 제15일에 XENP27563을 투약한 제1 시노몰구스 원숭이, b) 제0일 및 제15일에 XENP27563을 투약한 제2 시노몰구스 원숭이, 및 c) 제0일 및 제15일에 XENP27564를 투약한 제3 시노몰구스 원숭이에 대한 혈압 원격 측정 데이터를 도시한다. 데이터는 제2 투약 후 1일째에 제1 원숭이에 대해 가파른 혈압 강하, 및 제1 투약 후 1일째에 제2 원숭이에 대해 가파른 혈압 강하를 나타낸 반면, 연구 기간 전체에 걸쳐 제3 원숭이에서는 혈압이 계속 안정적으로 유지되었다.
도 70은 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따라 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564에 의한 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) CD8α-CD16+ NK 세포 및 d) Treg의 확장을 도시한다.
도 71은 1X 및 3X 용량의 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 제7일 및 제14일에 Treg의 확장을 도시한다. 데이터는 1X 및 3X 용량이 원숭이에서 유사한 약물학을 촉진함을 나타내고, 더 낮은 용량에서 최대 효과가 달성 가능함을 시사한다.
도 72는 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 (혈관 누출(vascular leak)의 지표로서) 혈청 알부민 농도의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 증가시켰음을 나타낸다.
도 73은 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 (혈관 누출의 지표로서) 혈청 C-반응성 단백질 농도의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 상당히 증가시켰음을 나타낸다.
도 74는 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 a) 나트륨 농도, b) 클로라이드 농도, c) 호산성 세포 카운트 및 d) 호염기성 세포 카운트의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 증가시킨 반면, 더 낮은 용량은 시노몰구스 원숭이에서 양호하게 관용됨을 나타낸다.
도 75는 1X, 3X 또는 10X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따른 혈청 농도 수준의 변화를 도시한다. 데이터는 시노몰구스 원숭이에서 수일 이하까지 지속된 약동학을 나타낸다.
도 76은 제0일 및 제15일에 3X 용량 XENP27563 또는 3X 용량 XENP27563을 투약한 시노몰구스 원숭이에서 a) 호산성 세포 카운트 및 b) 호염기성 세포 카운트의 변화를 도시한다. 데이터는 XENP27564의 반복 투약이 시노몰구스 원숭이에서 양호하게 관용됨을 나타낸다.
도 77은 마우스 CD4+CD44hi 세포, CD8+CD44hi 세포 및 Treg(B6 마우스로부터의 비장세포에서) 상에서 a) XENP26105, b) XENP26109 및 c) 재조합 인간 IL-2에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다. 데이터는, 조작된 IL-2-Fc 융합이 마우스에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이고 강력하며, 이는 상기 조작된 IL-2-Fc 융합이 전임상 마우스 모델을 사용하여 자가면역 질병을 조사하는 것을 적합하게 함을 나타낸다.
도 78은 인간 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD56+ NK 세포, γδ T 세포 및 Treg 상에서 A) XENP27563 및 B) XENP27564에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 79는 시노몰구스 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD16+ NK 세포, CD56+ NK 세포, γδ T 세포 및 Treg 상에서 A) XENP27563 및 B) XENP27564에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다. 데이터는, 조작된 IL-2-Fc 융합이 시노몰구스 원숭이에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이고 강력하며, 이는 상기 조작된 IL-2-Fc 융합이 전임상 마우스 모델을 사용하는 것을 적합하게 함을 나타낸다.
도 1은 인간 IL-2 및 이의 수용체: IL-2Rα(CD25로도 알려져 있음), IL-2Rβ(CD122로도 알려져 있음), 및 공통 감마 사슬(IL-2Rγ 또는 CD132로도 알려져 있음)의 아미노산 서열(및 GenBank 기탁 번호)을 도시한다.
도 2는 Fc 이종이량체화 변이체 집합(비대칭(skew) 및 pI 변이체를 포함함)의 유용한 쌍을 도시한다. 도 2에는, 상응하는 "단량체 2" 변이체가 없는 변이체가 있고; 이들은 단량체 둘 중 하나에 단독으로 사용될 수 있는 pI 변이체이다.
도 3은 등배전자성(isosteric) 변이체 항체 불변 영역 및 이들 각각의 치환의 목록을 도시한다. pI (-)는 더 낮은 pI 변이체를 나타내는 반면, pI_(+)는 더 높은 pI 변이체를 나타낸다. 이들은 선택적으로 그리고 독립적으로, 본 발명의 다른 이종이량체화 변이체(및 본원에 개략된 바와 같은 다른 변이체 유형)와 조합될 수 있다.
도 4는 (때로 "녹아웃" 또는 "KO" 변이체라고도 지칭되는) FcγR 결합을 절제한 유용한 절제 변이체를 도시한다. 일반적으로, 절제 변이체는 두 단량체 모두 상에서 발견되지만, 일부 경우에서 이들은 하나의 단량체 상에만 있을 수 있다.
도 5는 본 발명의 "비-사이토카인" 성분의 특히 유용한 구현예를 나타낸다.
도 6은 사이토카인 서열 없이, 인간 IgG에 기반한 몇몇 유용한 IL-2-Fc 융합 형식 백본의 서열을 나타낸다. 백본 1은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형(allotype))을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 2는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 3은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q: L368E/K370S 비대칭 변이체, L368E/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 4는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, D401K: K360E/Q362E/T411E 비대칭 변이체, K360E/Q362E/T411E 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 5는 인간 IgG1(356D/358L 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 6은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체, 뿐만 아니라 두 사슬 모두 상의 N297A 변이체를 포함한다. 백본 7은 돌연변이가 N297S인 것을 제외하고는 백본 6과 동일하다. 백본 6 및 7의 대안적인 형식은 두 사슬 모두에서 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 배제할 수 있다. 백본 8은 인간 IgG4를 기반으로 하고, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 당업계에 알려진 바와 같이 Fab 아암(arm)을 절제하는 S228P(EU 넘버링, 이는 Kabat에서 S241P임) 변이체를 포함한다. 백본 9는 인간 IgG2를 기반으로 하며, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체를 포함한다. 백본 10은 인간 IgG2를 기반으로 하며, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, L368D/K370S 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 Q295E/N384D/Q418E/N421D pI 변이체, 뿐만 아니라 두 사슬 모두 상의 S267K 변이체를 포함한다. 백본 11은 M428L/N434S Xtend 돌연변이를 포함하는 점을 제외하면 백본 1과 동일하다. 백본 12는 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 동일한 두 사슬 모두 상의 C220S, 동일한 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다. 백본 13은 인간 IgG1(356E/358M 동종이형)을 기반으로 하며, 두 사슬 모두 상의 C220S, S364K/E357Q : L368D/K370S 비대칭 변이체, S364K/E357Q 비대칭 변이체를 갖는 사슬 상의 P217R/P229R/N276K pI 변이체 및 두 사슬 모두 상의 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 절제 변이체를 포함한다.
당업자에 의해 이해되고 하기에 설명되는 바와 같이, 임의의 IL-2 변이체는 이들 도 6 백본 내로 임의의 조합으로 혼입될 수 있다. 이들 백본 각각 내에는 (본원에 정의된 바와 같이) 인용된 서열과 90, 95, 98 및 99% 동일하고/하거나, (당업자라면 이해할 바와 같이 부모(부모al) 인간 IgG1(또는 백본에 따라, IgG2 또는 IgG4)과 비교하여 이미 다수의 아미노산 변형을 포함하는, 상기 도면의 "부모"와 비교하여) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 부가적인 아미노산 치환을 함유하는 서열이 포함된다. 즉, 인용된 백본은 이러한 도면의 백본 내에 함유되는 비대칭, pI 및 절제 변이체에 더하여 부가적인 아미노산 변형(일반적으로 아미노산 치환)을 함유할 수 있다. 특히, FcRn 변이체, 예컨대 M428L/N434S가 또한, 포함될 수 있다.
도 7은 다수의 예시적인 가변 길이 링커를 도시한다. 일부 구현예에서, 이들 링커는 IL-2의 C-말단을 Fc 영역(이는 일부 경우에, 힌지 도메인을 포함함)의 N-말단에 연결하는 데 사용된다.
도 8a 및 8b는 a) 고-친화도 IL-2 수용체(IL-2Rαβγ)와 복합체화된 IL-2의 구조적 모델, 및 b) IL-2Rα와 접촉하는 3개의 IL-2 잔기의 위치를 도시하며, 이 위치에서 치환은 IL-2Rα에의 IL-2의 pH 의존적 결합을 감쇠하는 것으로 예상되었다.
도 9는 IL-2Rα에의 pH 의존적 결합을 감쇠하기 위해 조작된 예시적인 IL-2 변이체에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 10은 pH 6.0에서 IL-2Rα에 대한 IL-2 변이체의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD), 뿐만 아니라 XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2)에 걸친 kd 및 KD에서의 배수 향상을 도시한다. NB는 측정 불가능한 결합을 나타낸다.
도 11은 pH 7.4에서 IL-2Rα에 대한 IL-2 변이체의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD), 뿐만 아니라 XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2)에 걸친 kd 및 KD에서의 배수 향상을 도시한다. NB는 측정 불가능한 결합을 나타낸다.
도 12는 다양한 점돌연변이에 의해 전해지는, pH 6.0에서 IL-2Rα로부터 IL-2 오프-레이트(off-rate)(kd)에서의 배수 향상을 도시한다.
도 13은 다양한 점돌연변이에 의해 전해지는, pH 7.4에서 IL-2Rα로부터 IL-2 오프-레이트(kd)에서의 배수 향상을 도시한다.
도 14는 a) XENP14135(C125S 돌연변이가 있는 야생형 IL-2) 및 b) XENP14142(R38I 및 C125S가 있는 변이체 IL-2)에 대한 Biacore 센서그램을 도시한다.
도 15는 IL-2Rα에의 pH 의존적 결합을 감쇠하기 위해 포함되는 R38L이 없는(XENP14277) 그리고 R38L이 있는(XENP14381) 부가적인 선행 기술의 IL-2 변이체(2009년 5월 14일에 공개된 WO 2009/061853에 기재된 바와 같은 Q126T가 있는 돌연변이체 2-4)에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 16은 pH 7.4 및 pH 6.0에서 IL-2Rα에의, R38L 치환이 있는 그리고 없는 IL-2 변이체 결합의 결합 속도(ka), 해리 속도(kd) 및 해리 상수(KD)를 도시한다.
도 17은 IL-2Rα, IL-2Rβ, γc 또는 IL-2Rβγ에의 변경된 결합을 위해 조작된 예시적인 IL-2 변이체에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 이들 변이체는 본원에 도시된 서열로부터 제거되었던 폴리히스티딘(Hisx8 또는 HHHHHHHH) C-말단 태그를 사용하여 발생되었음을 주지하는 것이 중요하다.
도 18은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 다양한 IL-2 수용체에 대한 예시적인 IL-2 변이체의 정규화된 BLI-반응(XENP14135에 비해)을 도시한다. 목표는 IL-2Rα에의 결합을 증가시키거나, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에의 결합 또는 IL-2Rβγ의 인터페이스로의 결합을 저하시키거나, 또는 둘 모두를 위한 것이다.
도 19는 본 발명의 IL-2-Fc 융합의 몇몇 형식을 도시한다. 1가 IL-2-Fc 또는 "monovIL-2-Fc"(도 19의 A)는 이종이량체성 Fc-영역의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함하고, 분자의 다른 측면(side)은 "Fc-단독" 또는 "공(empty)-Fc"이다. 2가 IL-2-Fc 또는 "bivIL-2-Fc"(도 19의 B)는 동종이량체성 Fc-영역의 두 측면 모두의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함한다. 링커가 있는 1가 IL-2-Fc 또는 "monovIL-2-Fc(링커가 있음)"(도 19의 C)는 도메인 링커를 통해 이종이량체성 Fc-영역의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함하고, 분자의 다른 측면은 "Fc-단독" 또는 "공-Fc"이다. 링커가 있는 2가 IL-2-Fc 또는 "bivIL-2-Fc(링커가 있음)"(도 19의 D)는 도메인 링커를 통해 동종이량체성 Fc-영역의 두 측면 모두의 N-말단에 재조합적으로 융합된 IL-2를 포함한다. monovIL-2-Fc(링커가 있음) 및 bivIL-2-Fc(링커가 있음) 형식에 사용하기에 적합한 도메인 링커의 비제한적인 예는 도 7에 도시되어 있다.
도 20은 본 발명의 예시적인 monovIL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(slash)(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다(이 경우, Fc 영역은 힌지뿐만 아니라 C220S 변이체를 포함함).
도 21은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합의 친화도(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)를 도시한다.
도 22a 내지 도 22f는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP24636, b) XENP24638, c) XENP24641, d) XENP24642, e) XENP24643 및 f) XENP24731에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 23은 본 발명의 예시적인 bivIL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 24a 및 도 24b는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP25906 및 b) XENP25907에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 25는 도메인 링커가 있는 예시적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 링커 및 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다. 링커는 이중 밑줄로 표시되어 있다.
도 26a 내지 도 26e는 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포 및 Treg 상에서 a) XENP25908, b) XENP25909, c) XENP25910, d) XENP25911 및 e) XENP25912에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 27은 CD25에 대한 증가된 친화도 및 CD122에 대한 저하된 친화도를 위해 조작된 IL-2와의 부가적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 28a 내지 도 28t는 a) XENP24635, b) XENP24636, c) XENP24637, d) XENP24638, e) XENP24642, f) XENP25717, g) XENP25720, h) XENP25725, i) XENP25727, j) XENP26086, k) XENP26088, l) XENP26089, m) XENP26092, n) XENP26093, o) XENP26096, p) XENP26104, q) XENP26105, r) XENP26108, s) XENP26109 및 t) 재조합 인간 IL-2에 의한 활성화의 지표로서 CD8+ 및 CD4+ T 세포와 Treg 상에서의 STAT5의 인산화를 도시한다.
도 29a 및 도 29b는 예시적인 IL-2-Fc 융합에 의한 활성화의 지표로서 a) Treg 및 b) CD4+(CD45RA-) T 세포 상에서의 STAT5의 인산화를 도시한다.
도 30은 부가적인 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 도메인 링커(이중 밑줄 표시됨) 및 Fc 영역 사이의 경계를 나타내고, 마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함한다.
도 31은 일부 바람직한 구현예를 도시한다.
도 32는 A) pH 스위치 치환, B) Treg 선택성 치환, 및 C) pH 스위치 치환과 Treg 선택성 치환의 조합으로 조작된 변이체의 일부 바람직한 구현예를 도시한다.
도 33은 옥텟에 의해 결정된 바와 같이 IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 예시적인 IL-2-Fc 융합의 친화도(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)를 도시한다. N.B.는 결합이 없음을 나타낸다.
도 34는 WO 2014/153111에 기재된 바와 같이 비-조절 T 세포에 대한 Treg의 비를 증가시키기 위해 조작된 XENP27193, Fc-IL-2(V91K/C125A) 융합에 대한 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2, 도메인 링커 및 Fc 영역(마찬가지로, Fc 영역은 C220S 변이체와 함께 IgG1의 힌지 도메인을 포함함) 사이의 경계를 나타내고; 링커는 이중 밑줄로 표시되어 있다.
도 35a 내지 도 35e는 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) NK 세포, d) γδ T 세포 및 e) Treg 상에서 변이체 monovIL-2-Fc 융합 XENP24638, XENP24642, XENP26105, XENP26109, XENP26835, XENP26839, XENP26991 및 XENP25702에 의한 STAT5의 인산화를 도시한다. 데이터는, 변이체 monovIL-2-Fc 융합이, 재조합 IL-2 및 1가 WT IL-2-Fc 융합(XENP24635)뿐만 아니라 WO 2014/153111(XENP27193)에 기재된 바와 같은 선행 기술의 2가 IL-2-Fc 융합과 비교하여, CD4+ 기억 T 세포(CD45RA-), CD8+ 기억 T 세포(CD45RA-), NK 세포, 및 γδ T 세포보다 Treg 상에서 STAT5 인산화를 우선적으로 유도하였음을 나타낸다.
도 36은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP24642) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP25908)로서 형식화된 N88R/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 37은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP25720), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26992) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27002)로서 형식화된 T3A/D20N/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 38은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26105), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26993) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27003)로서 형식화된 T3A/D20N/T37R/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 39는 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26109), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26994) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27004)로서 형식화된 T3A/D20N/N71K/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 40은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26835), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26995) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27005)로서 형식화된 T3A/D20N/R38I/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 41은 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 없는 monovIL-2-Fc(XENP26839), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP26996) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27006)로서 형식화된 T3A/D20N/T37R/R38I/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 42는 CD4+CD45RA- T 세포 및 Treg 상에서, 링커가 있는 monovIL-2-Fc(XENP26991), 링커가 없는 bivIL-2-Fc(XENP27001) 및 링커가 있는 bivIL-2-Fc(XENP27007)로서 형식화된 T3A/D20N/R38I/N71K/C125S 치환을 갖는 IL-2 변이체에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 43은 본 발명의 Xtend(M428L/N434S) Fc(마찬가지로 힌지 및 C220S 변이체를 포함함)를 포함하는 예시적인 2가 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다.
도 44는 본 발명의 Xtend(M428L/N434S) Fc를 포함하는 예시적인 1가 IL-2-Fc 융합에 대한 아미노산 서열을 도시한다. 사선(/)은 IL-2와 Fc 영역 사이의 경계를 나타낸다.
도 45a 내지 도 45e는 다양한 림프구 집단 상에서 a) XENP26105, b) XENP26109, c) XENP24635, d) XENP25908 및 e) XENP27193에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 46은 XENP27564 또는 재조합 IL-2로 처리된 라파마이신 Treg 배양물의 면역표현형검사(immunophenotyping)를 도시한다. 데이터는 XENP27564의 처리로부터 더 큰 CD25 발현을 나타낸다.
도 47에서, XENP27564 또는 재조합 IL-2로 처리된 라파마이신 Treg는 CD25의 상대 발현을 평가하기 위해 히스토그램에서 표시된다. 데이터는 XENP27564 IL-2-Fc로 처리된 라파마이신 Treg 배양물이 더 큰 CD25 발현을 나타냄을 보여준다.
도 48은 라파마이신 및 XENP27564 또는 재조합 IL-2와 함께 인큐베이션 후, Treg를 포함한 다양한 CD4+ 구획(compartment)을 도시한다. 데이터는, XENP27564로 확장된(expanded) 배양물이, 재조합 IL-2로 확장된 배양물과 비교하여 더 큰 효과기 Treg 집단(CD45RA-FoxP3mid-high)을 나타냄을 보여준다.
도 49a 및 도 49b는 XENP27564 또는 재조합 IL-2로 확장된 라파마이신 Treg 배양물에 의한 a) CD8 반응자 T 세포 및 b) CD4 반응자 T 세포 증식의 억제를 도시한다. 데이터는, XENP27564에 의해 확장된 Treg가 증강된 억제 기능을 가질 수 있음을 시사한다.
도 50은 a) Treg 상의 CD25 MFI 및 b) CD25+ Treg의 퍼센트로 표시된 바와 같이, 도 X에 도시된 억제 검정법에서 Treg 상에서의 CD25의 발현을 도시한다.
도 51a 및 도 51b는 a) Treg 상의 CD127 MFI 및 b) CD127+ Treg의 퍼센트로 표시된 바와 같이, 도 X에 도시된 억제 검정법에서 Treg 상에서의 CD127의 발현을 도시한다.
도 52a 내지 도 52e는 a) XENP27563, b) XENP27564, c) XENP24635, d) 재조합 IL-2 및 e) 재조합 IL-15와 함께 인큐베이션 후 다양한 림프구 집단 또는 PBMC 및 Treg의 증식(CFSE 또는 태그-잇(Tag-it) 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음)을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 Treg 선택성을 나타냄을 보여준다.
도 53a 내지 도 53b는 XENP27563, XENP27564, XENP24635, 재조합 IL-2, 재조합 IL-15, 및 음성 대조군 항-RSV mAb XENP15074와 함께 인큐베이션 후 a) 증식 세포(CFSE 또는 태그-잇 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음) 및 b) 총 세포 카운트 또는 PBMC 및 Treg로 표시된 바와 같은 CD8+ T 세포의 증식을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 재조합 IL-2 및 IL-15, 뿐만 아니라 WT IL-2(C125S 돌연변이가 있음)를 포함하는 IL-2-Fc 융합과 비교하여 CD8+ T 세포 증식의 유도에서 훨씬 덜 강력함을 나타낸다.
도 54는 XENP27563, XENP27564, XENP24635, 재조합 IL-2, 재조합 IL-15, 및 음성 대조군 항-RSV mAb XENP15074와 함께 인큐베이션 후 a) 증식 세포(CFSE 또는 태그-잇 바이올렛 희석에 의해 결정된 바와 같음) 및 b) 총 세포 카운트 또는 PBMC 및 Treg로 표시된 바와 같은 CD4+ T 세포의 증식을 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 재조합 IL-2 및 IL-15, 뿐만 아니라 WT IL-2(C125S 돌연변이가 있음)를 포함하는 IL-2-Fc 융합과 비교하여 CD4+ T 세포 증식의 유도에서 훨씬 덜 강력함을 나타낸다.
도 55는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+ T 세포 증식의 유도에서 약화된(impaired) 기능을 가짐을 나타낸다.
도 56은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 57은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+CD45RA- T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+CD45RA- T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 58은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD8+CD45RA+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD8+CD45RA+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 59는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+CD45RA- T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+CD45RA- T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 60은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 CD4+CD45RA+ T 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 CD4+CD45RA+ T 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 61은 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 NK 세포(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 NK 세포 증식의 유도에서 약화된 기능을 가짐을 나타낸다.
도 62는 지시된 농도의 지시된 시험 물품 및 A) 5 ng/ml, B) 10 ng/ml 또는 C) 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 PBMC의 인큐베이션 후, 증식 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다. 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)는 Treg의 증식을 유도함을 나타낸다.
도 63은 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 5 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 64는 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 10 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 65는 지시된 농도의 A) XENP27563, B) XENP27564, C) XENP24635, D) IL-2, 및 E) IL-15와 20 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)의 처리 후, 증식 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포 및 Treg(Ki67을 발현하는 세포의 퍼센트에 의해 표시됨)를 도시한다.
도 66은 3X 용량 XENP27563 및 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) CD8α-CD16+ NK 세포 및 d) FoxP3+ Treg의 발현을 도시한다. 데이터는 XENP27563 및 XENP27564 둘 모두가 Treg를 선택적으로 확장시켰고, 2개 시험 물품은 유사한 약물학을 촉진함을 나타낸다.
도 67은 a) 3X 용량 XENP27563 및 b) 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따른 혈청 농도 수준의 변화를 도시한다. 데이터는 2개 시험 물품이 유사한 약동학적 프로파일을 실증함으로 나타낸다.
도 68은 3X 용량 XENP27563 및 3X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 혈청 알부민 농도의 변화를 도시한다. 데이터는, XENP27563을 투약한 하나의 동물에서, 제1 투약과 제2 투약 둘 모두 후에 장기-지속적인 알부민 강하(drop)가 검출되었고; XENP27564를 투약한 하나의 동물에서, 제2 투약 후 일시적인 알부민 강하가 검출되었으며, 이때, 기준선 수준으로 신속하게 회복되었다.
도 69는 a) 제0일 및 제15일에 XENP27563을 투약한 제1 시노몰구스 원숭이, b) 제0일 및 제15일에 XENP27563을 투약한 제2 시노몰구스 원숭이, 및 c) 제0일 및 제15일에 XENP27564를 투약한 제3 시노몰구스 원숭이에 대한 혈압 원격 측정 데이터를 도시한다. 데이터는 제2 투약 후 1일째에 제1 원숭이에 대해 가파른 혈압 강하, 및 제1 투약 후 1일째에 제2 원숭이에 대해 가파른 혈압 강하를 나타낸 반면, 연구 기간 전체에 걸쳐 제3 원숭이에서는 혈압이 계속 안정적으로 유지되었다.
도 70은 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따라 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564에 의한 a) CD4+CD45RA- T 세포, b) CD8+CD45RA- T 세포, c) CD8α-CD16+ NK 세포 및 d) Treg의 확장을 도시한다.
도 71은 1X 및 3X 용량의 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 제7일 및 제14일에 Treg의 확장을 도시한다. 데이터는 1X 및 3X 용량이 원숭이에서 유사한 약물학을 촉진함을 나타내고, 더 낮은 용량에서 최대 효과가 달성 가능함을 시사한다.
도 72는 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 (혈관 누출(vascular leak)의 지표로서) 혈청 알부민 농도의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 증가시켰음을 나타낸다.
도 73은 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 (혈관 누출의 지표로서) 혈청 C-반응성 단백질 농도의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 상당히 증가시켰음을 나타낸다.
도 74는 1X, 3X 및 10X 용량의 XENP27564를 투약한 후, 시노몰구스 원숭이에서 a) 나트륨 농도, b) 클로라이드 농도, c) 호산성 세포 카운트 및 d) 호염기성 세포 카운트의 변화를 도시한다. 데이터는 더 높은 용량의 XENP27564가 독성을 증가시킨 반면, 더 낮은 용량은 시노몰구스 원숭이에서 양호하게 관용됨을 나타낸다.
도 75는 1X, 3X 또는 10X 용량 XENP27564를 투약한 시노몰구스 원숭이에서 시간 경과에 따른 혈청 농도 수준의 변화를 도시한다. 데이터는 시노몰구스 원숭이에서 수일 이하까지 지속된 약동학을 나타낸다.
도 76은 제0일 및 제15일에 3X 용량 XENP27563 또는 3X 용량 XENP27563을 투약한 시노몰구스 원숭이에서 a) 호산성 세포 카운트 및 b) 호염기성 세포 카운트의 변화를 도시한다. 데이터는 XENP27564의 반복 투약이 시노몰구스 원숭이에서 양호하게 관용됨을 나타낸다.
도 77은 마우스 CD4+CD44hi 세포, CD8+CD44hi 세포 및 Treg(B6 마우스로부터의 비장세포에서) 상에서 a) XENP26105, b) XENP26109 및 c) 재조합 인간 IL-2에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다. 데이터는, 조작된 IL-2-Fc 융합이 마우스에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이고 강력하며, 이는 상기 조작된 IL-2-Fc 융합이 전임상 마우스 모델을 사용하여 자가면역 질병을 조사하는 것을 적합하게 함을 나타낸다.
도 78은 인간 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD56+ NK 세포, γδ T 세포 및 Treg 상에서 A) XENP27563 및 B) XENP27564에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다.
도 79는 시노몰구스 CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD16+ NK 세포, CD56+ NK 세포, γδ T 세포 및 Treg 상에서 A) XENP27563 및 B) XENP27564에 의한 STAT5 인산화의 유도를 도시한다. 데이터는, 조작된 IL-2-Fc 융합이 시노몰구스 원숭이에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이고 강력하며, 이는 상기 조작된 IL-2-Fc 융합이 전임상 마우스 모델을 사용하는 것을 적합하게 함을 나타낸다.
VI. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
A. 도입
본 발명은 자가면역 질병의 치료를 위한 조작된 IL-2 Fc 융합에 관한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 자가면역 질병은 일반적으로 "Treg 세포" 또는 "Treg"로 지칭되는 조절 T 세포를 우선적으로 활성화시키는 기전을 사용하여 치료될 수 있다. Treg는, 면역억제성이고, 자가-항원에 대한 관용을 유지시킴으로써 면역계를 조정하여 자가면역 질병을 예방하는 면역 T 세포의 하위집단이다. Treg는 일반적으로, 효과기 T 세포의 증식을 하향조절한다. Treg는 CD4, FOXP3 및 CD25(CD25는 IL-2Rα 단백질로도 알려져 있음)를 포함한 바이오마커를 발현한다.
Treg는, Treg 기능 및 생존에 필수적인 IL-2에 의해 조절될 수 있다. T 세포와 Treg 둘 모두를 제한된 선택성으로 촉진하거나 감소시키는 IL-2의 잠재력 때문에, 보다 선택적인 Treg 조정제를 생성하는 것이 당업계에서 강하게 요구되고 있다. 부가적으로, 잠재적인 약물로서, IL-2는 반감기를 분 단위로 측정하는 등 매우 빠른 클리어런스를 겪고 있어 투약에 유리하지 않다. 본 발명은 신규 IL-2-Fc 융합 단백질을 제공함으로써 이들 문제점 둘 모두를 해결한다.
따라서, 본 발명은 2가지 상이한 방식으로 조작된 IL-2 단백질을 제공한다. 제1 방식은, 본 발명의 IL-2 변이체가 CD25-인 다른 T 세포보다 CD25+ 세포, 예컨대 Treg를 우선적으로 활성화시켜, 다른 T 세포보다 증가된 Treg 선택성을 제공하므로, 조성물이 면역 기능을 억제시켜서 자가면역 질병의 치료를 가능하게 하는 것이다. 이는 일반적으로, IL-2Rα에의 결합을 증가시킴으로써, 또는 IL-2Rβ(및/또는 IL-2Rγ)에의 결합 또는 IL-2Rβγ의 인터페이스로의 결합을 저하시킴으로써, 또는 둘 모두에 의해 수행된다.
상기 기재된 선택성 조작 외에도, 본 발명은 또한, Fc 융합을 사용하여 수행되는 증가된 혈청 반감기를 갖는 IL-2 단백질을 제공한다. 이러한 경우, Fc 도메인의 첨가는 당업계에서 일반적으로 알려진 바와 같이, IL-2 분자의 반감기를 증가시킬 것이다. 그러나, 본 발명은 혈청 반감기를 증가시키는 2가지 부가적인 방법을 제공한다.
제1 방식은 FcRn 수용체를 수반한다. IgG에서, Cγ2 도메인과 Cγ3 도메인 사이의 Fc 상의 부위는 신생(neonatal) 수용체 FcRn과의 상호작용을 매개한다. FcRn에의 결합은 세포내 이입된 항체를 엔도솜으로부터 혈류로 다시 재순환시킨다(둘 모두가 전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Raghavan et al., 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181-220; Ghetie et al., 2000, Annu Rev Immunol 18:739-766]). 전장 분자의 큰 크기로 인한 신장 여과의 배제와 더불어 이러한 과정은 1주 내지 3주 범위의 선호할 만한 항체 혈청 반감기를 초래한다. 생체내에서 Fc 단백질의 체류(retention)를 증가시키기 위해, 결합 친화도의 증가는 약 pH 7.4에서 더 낮은 친화도를 유지시키는 한편 약 pH 6에 있어야 한다. 아직 조사 중이지만, Fc 영역은 엔도솜의 pH 6에서 FcRn에의 결합이 Fc를 격리시키기 때문에, 생체내에서 더 긴 반감기를 갖는 것으로 여겨진다(전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18 (12): 592-598]). 그 후에, 엔도솜 구획은 Fc를 세포 표면으로 재순환시킨다. 일단 상기 구획이 세포외 공간에 대해 개방되면, 더 높은 pH, 약 7.4는 혈액으로 다시 Fc 방출을 유도한다.
그러므로, 증가된 혈청 반감기는 FcRn에의 결합을 증가시키고 많은 경우 증가된 반감기를 초래하는 Fc 변이체를 이용할 수 있다.
IL-2 Fc 융합 분자의 혈청 반감기를 증가시키는 부가적인 방법은 엔도솜 소팅(sorting) 경로로부터 재순환시키기 위한 pH 조작을 기반으로 한다. 당업계에 알려진 바와 같이, 엔도솜 내로의 사이토카인, 예컨대 IL-2의 세포내 이입은 세포내이입 소팅을 초래하며, 여기서, 사이토카인은 분해되거나 혈류 내로 다시 재순환된다(그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Fallon et al., JBC 275(10):6790, 2000]). 엔도솜 내로의 내재화(internalization)에 후속하여, IL-2, IL-2Rβ, 및 γc는 분해되는 한편, IL-2Rα는 세포-표면으로 구성적으로 재순환된다. 혈액의 pH가 대략 7.2 내지 7.4이고 엔도솜의 pH가 대략 pH 6이므로, pH 6에서 IL-2Rα 리간드에의 증가된 결합을 위해 IL-2를 조작함으로써, IL-2/IL-2Rα는 분해되기보다는 재순환되어, 증가된 혈청 반감기를 초래한다.
부가적으로, 본 발명의 IL-2 Fc 융합 분자의 약효는 또한, 다른 인자에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 예컨대 도 19의 B에 도시된 2가 IL-2 작제물(construct)을 제공하며, 여기서, 변이체 IL-2-Fc 융합의 동종이량체가 제조되어, 수용체에의 2가 결합을 제공한다. 대안적으로, 본 발명은 예컨대 도 19의 A에 도시된 1가 IL-2 작제물을 제공하며, 여기서, 이종이량체가 발생되며, 상기 이종이량체 중 하나의 단량체는 변이체 IL-2-Fc 융합이고, 다른 단량체는 "공 아암" Fc 단량체이다. 부가적으로, 부가적인 가요성(flexible) 링커의 존재는 일부 경우에, 예컨대 1가 작제물에 대해 도 19의 C 및 2가 작제물에 대해 도 19의 D에 도시된 약효를 증가시킬 수 있다.
그러므로, 본 발명은 CD25- T 세포보다 CD25+ 세포, 예컨대 Treg의 우선적인 활성화를 나타내고 증가된 혈청 반감기를 나타내는 조작된 IL-2 변이체, 뿐만 아니라 조작된 IL-2 Fc 융합 단백질을 제공한다.
B. 정의
본 출원을 더 완벽하게 이해할 수 있도록 몇몇 정의가 하기에 제시된다. 이러한 정의는 문법적 등가물을 포함하는 것으로 의미된다.
본원에서 "절제"는 활성의 저하 또는 제거를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "FcγR 결합을 절제하는 것"은 Fc 영역 아미노산 변이체가 상기 특이적인 변이체를 포함하지 않는 Fc 영역과 비교하여 50% 미만의 출발 결합을 갖는 것을 의미하며, 70-80-90-95-98% 미만의 활성 손실이 바람직하고, 일반적으로 상기 활성은 Biacore 검정법에서 검출가능한 결합 수준 미만이다. 특히 FcγR 결합의 절제에서의 사용은 도 4에 도시된 것들이다.
본원에 사용된 바와 같이 "ADCC" 또는 "항체 의존성 세포-매개 세포독성"은, FcγR을 발현하는 비특이적인 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인지하고 후속하여 상기 표적 세포의 용해를 유발하는 세포-매개 반응을 의미한다. ADCC는 FcγRIIIa에 결합하는 Fc 영역과 상관되며; FcγRIIIa에의 증가된 결합은 ADCC 활성의 증가를 야기한다. 본원에 논의된 바와 같이, 본 발명의 많은 구현예는 ADCC 활성을 완전히 절제한다.
본원에서 "변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티로의 변경을 의미한다. 예를 들어, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 본원에서 "아미노산 변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확히 하기 위해, 달리 언급하지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 코딩되는 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20개 아미노산에 대한 것이다.
본원에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 부모 폴리펩타이드 서열 내의 특정 위치의 아미노산을 상이한 아미노산으로 대체하는 것을 의미한다. 특히, 일부 구현예에서, 치환은 유기체 내 또는 임의의 유기체에서 자연적으로 발생하지 않는, 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 S364K는 변이체 폴리펩타이드, 이 경우에는 364번 위치의 세린이 리신으로 대체된 Fc 변이체를 지칭한다. 넘버링은 부모 폴리펩타이드의 넘버링을 기반으로 한다. 예를 들어, IL-2 넘버링의 맥락에서 R38W이다. 명확히 하기 위해, 핵산 코딩 서열을 변화시키지만 출발 아미노산을 변화시키지 않도록 조작된 단백질(예를 들어, CGG(아르기닌을 인코딩함)를 CGA(여전히 아르기닌을 인코딩함)와 교환하여 숙주 유기체 발현 수준을 증가시킴)은 "아미노산 치환"이 아니며; 즉, 동일한 단백질을 인코딩하는 새로운 유전자의 생성에도 불구하고, 단백질이 출발하는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 가지면, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본원에서 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 부모 폴리펩타이드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 첨가를 의미한다. 예를 들어, -233E 또는 233E는 233번 위치 이후와 234번 위치 이전으로의 글루탐산의 삽입을 표시한다. 부가적으로, -233ADE 또는 A233ADE는 233번 위치 이후 및 234번 위치 이전으로의 AlaAspGlu의 삽입을 표시한다.
본원에서 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 부모 폴리펩타이드 서열 내의 특정 위치에서의 아미노산 서열의 제거를 의미한다. 예를 들어, E233- 또는 E233#, E233() 또는 E233del은 233번 위치에서 글루탐산의 결실을 표시한다. 또한, EDA233- 또는 EDA233#은 233번 위치에서 시작하는 GluAspAla 서열의 결실을 표시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 "단백질"은 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드를 포함하여, 적어도 2개의 공유 부착된 아미노산을 의미한다. 펩티딜기는 자연 발생 아미노산 및 펩타이드 결합, 또는 합성 펩타이드 모방체 구조, 즉, 펩토이드와 같은 "유사체"를 포함할 수 있다(전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Simon 등, PNAS USA 89 (20): 9367 (1992)] 참조). 당업자가 이해할 바와 같이, 아미노산은 자연 발생 또는 합성(예를 들어, DNA에 의해 코딩되는 아미노산이 아님)일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 단백질은 자연 발생 아미노산을 이용한다. 또한, 변이체 폴리펩타이드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글리코실화, PEG화, 원형 치환(circular permutation), 고리화, 다른 분자에의 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에의 융합, 및 펩타이드 태그 또는 표지의 첨가를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "잔기"는 단백질 내의 위치 및 이의 연관된 아미노산 실체(identity)를 의미한다. 예를 들어, 아르기닌 38(Arg38 또는 R38로도 지칭됨)은 인간 IL-2 단백질에서 38번 위치(성숙 서열로부터 넘버링)에서의 잔기이다.
본원에 사용된 바와 같이 "변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체"또는 "변이체"는 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 부모 단백질과 상이해지는 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 단백질 자체, 상기 단백질을 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노 서열을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 부모 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어, 부모와 비교하여 약 1 내지 약 70개 아미노산 변형, 바람직하게는 약 1개 내지 약 5개 아미노산 변형을 갖는다. 하기 기재된 바와 같이, 일부 구현예에서, 부모 폴리펩타이드, 예를 들어 Fc 부모 폴리펩타이드는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터의 Fc 영역과 같은 인간 야생형 서열이다. IL-2 변이체의 맥락에서, 부모 폴리펩타이드는 인간 IL-2이고, 이의 성숙한 서열은 도 1에 도시되어 있다. 본원의 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 부모 단백질 서열과 적어도 약 80%의 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 약 90%의 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 약 95-98-99%의 동일성을 소유할 것이다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 자체, 상기 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 DNA 서열을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 배제한 IgG 항체의 불변 영역, 일부 경우에서 힌지의 모두 또는 일부를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. IgG에 대해, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(CH2 및 CH3), 및 Cγ1(CH1)과 Cγ2(CH2) 사이의 힌지 영역을 포함한다. IgG 항체의 맥락에서, IgG 아이소타입은 각각 3개의 CH 영역을 갖는다. 따라서, IgG의 맥락에서 "CH" 도메인은 하기와 같다: "CH1"은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 118 내지 220번 위치를 지칭한다. "CH2"는 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 237 내지 340번 위치를 지칭하고, "CH3"은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 341 내지 447번 위치를 지칭한다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 발명의 Fc 도메인은 216번 위치(EU 넘버링)에서 출발하는 힌지를 포함하고, 447번 위치에서 CH3 도메인의 C-말단에서 종료되며; 이는 IgG의 "힌지-CH2-CH3"로 지칭한다. 일부 경우에, 예컨대 본원의 Fc 융합에서, 힌지는 본원에서 논의된 바와 같은 도메인 링커로서 역할을 한다. 일부 구현예에서, 하기에서 보다 완전히 기재되는 바와 같이, 아미노산 변형은 예를 들어 하나 이상의 FcγR 수용체에의 결합 또는 FcRn 수용체에의 결합을 변경시키기 위해 또는 Fc 도메인의 이종이량체화를 용이하게 하기 위해 Fc 영역에 이루어진다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 "Fc 변이체"또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 Fc 변이체는 이를 이루는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어, N434S 또는 434S는 부모 Fc 폴리펩타이드에 비해 434번 위치에서 치환 세린을 갖는 Fc 변이체이며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 부모 Fc 폴리펩타이드에 비해 치환 M428L 및 N434S를 갖는 Fc 변이체를 정의한다. WT 아미노산의 실체는 특정되지 않을 수 있으며, 이 경우 전술한 변이체는 428L/434S로 지칭한다. 치환이 제공되는 순서는 임의적이며, 다시 말하면, 예를 들어 428L/434S는 M428L/N434S와 동일한 Fc 변이체 등이다. 항체와 관련하여 본 발명에서 논의되는 모든 위치에 대해, 달리 언급하지 않는 한, 아미노산 위치 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. EU 인덱스, 또는 Kabat 또는 EU 넘버링 체계에서와 같은 EU 인덱스는 EU 항체의 넘버링을 지칭한다(문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85](전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)). 변형은 첨가, 결실 또는 치환일 수 있다. 치환은 자연 발생 아미노산, 그리고 경우에 따라 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 그 예는 미국 특허 6,586,207; WO 98/48032; WO 03/073238; US2004-0214988A1; WO 05/35727A2; WO 05/74524A2; 문헌[J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027]; 문헌[J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137]; 문헌[J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024]; 및, 문헌[L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10](이들의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)를 포함한다.
본원에서 "인터루킨-2" 또는 "IL-2"은 도 1에 도시된 서열을 갖는 인간 IL-2를 의미한다.
본원에서 "IL-2 변이체" 또는 "변이체 IL-2"는 도 1에 도시된 성숙한 인간 IL-2 서열에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 IL-2 변이체는 성숙한 인간 형태의 넘버링을 사용하여 상기와 같이 이들을 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다.
본원에서 "Fc 융합 단백질" 또는 "면역어드헤신(immunoadhesin)"은 일반적으로 상이한 단백질, 예컨대 IL-2에 (선택적으로 본원에 기재된 바와 같이, IgG, 예컨대 IgG1의 힌지 영역일 수 있는 링커 모이어티를 통해) 연결된 Fc 영역을 포함하는 단백질을 의미한다. 따라서, IL-2 Fc 융합 단백질은 본원에 상술된 바와 같이 IL-2(이러한 경우, 변이체 IL-2) 및 Fc 도메인(마찬가지로, 일반적으로 Fc 변이체)을 포함하는 단백질이다. 이들은 일반적으로, 구조 IL-2-힌지-CH2-CH3을 가진다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 2개의 Fc 도메인은 자가 조립하여, 본원에 상술된 이량체성 Fc 융합 단백질을 제공할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 "위치"는 단백질의 서열 내의 장소를 의미한다. 위치는 순차적으로, 또는 확립된 형식, 예를 들어 항체 넘버링을 위한 EU 인덱스에 따라 넘버링될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "비-자연 발생 변형"은 아이소타입이 아닌 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, IgG 중 어느 것도 434번 위치에서 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 (또는 이들의 하이브리드)에서의 치환 434S는 비-자연 발생 변형으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이 "아미노산" 및 "아미노산 실체"는 DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개의 자연 발생 아미노산 중 하나를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용으로 인한 생화학적 사건을 의미한다. 효과기 기능은 ADCC, ADCP 및 CDC를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 또는 "Fc감마R"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서, 이러한 패밀리는 이소형태 FcγRIa, FcγRIb 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 이소형태 FcγRIIa(동종이형 H131 및 R131 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2 포함) 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 이소형태 FcγRIIIa(동종이형 V158 및 F158 포함) 및 FcγRIIIb(동종이형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2 포함)을 포함하는 FcγRIII(CD16)(이의 전문은 참조에 의해 포함되는 문헌[Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82: 57-65]), 뿐만 아니라 임의의 발견되지 않은 인간 FcγR 또는 FcγR 이소형태 또는 동종이형을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. FcγR은 비제한적으로 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은 임의의 발견되지 않은 마우스 FcγR 또는 FcγR 이소형태 또는 동종이형뿐만 아니라 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 "FcRn" 또는 "신생 Fc 수용체"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 적어도 부분적으로 FcRn 유전자에 의해 인코딩되는 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 "부모 폴리펩타이드"는 변이체를 발생시키기 위해 후속적으로 변형되는 출발 폴리펩타이드를 의미한다. 부모 폴리펩타이드는 자연 발생 폴리펩타이드, 또는 자연 발생 폴리펩타이드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다. 부모 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 자체, 상기 부모 폴리펩타이드를 포함하는 조성물, 또는 이를 인코딩하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 그러므로, 본원에 사용된 바와 같이 "부모 IL-2"는 변이체를 발생시키기 위해 변형되는 비변형된 인간 IL-2 단백질을 의미하고, 본원에 사용된 바와 같이 "부모 Fc" 또는 "부모 Fc 도메인"은 변이체 Fc 도메인을 발생시키기 위해 변형되는 비변형된 인간 IgG Fc 도메인을 의미한다.
본 발명의 이종이량체 Fc 융합의 단량체의 맥락에서 "가닥 배열(strandedness)"은, "매칭"하는 DNA의 2개 가닥과 유사하게, 이종이량체화의 변이체가 이종이량체를 형성하기 위해 "매칭"하는 능력을 보존하도록 각각의 단량체에 혼입되는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 pI 변이체가 단량체 A로 조작되어(예를 들어 pI를 더 높게 만드는 경우) 이용될 수 있는 "하전된 쌍"일 뿐만 아니라 pI 변이체를 방해하지 않는 입체 변이체, 예를 들어 pI를 더 높이는 하전 변이체는 두 기능 모두를 보존하기 위해 동일한 "가닥" 또는 "단량체" 상에 놓인다. 유사하게는, 하기에 보다 완벽하게 개략되는 바와 같이 한 쌍의 집합으로 된 "비대칭" 변이체의 경우, 당업자는, 한 쌍의 집합을 혼입하는 가닥 또는 단량체가 진행될 방식을 결정하는 데 pI를 고려할 것이고, pI 분리는 비대칭체의 pI를 사용하여 최대화된다.
본원에서 "야생형 또는 WT"는 대립 유전자 변이를 포함하여, 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 가진다.
본 발명의 단백질은 일반적으로 단리되거나 재조합된다. 본원에 개시된 다양한 폴리펩타이드를 기재하는 데 사용되는 경우, "단리된"은, 폴리펩타이드가 발현된 세포 또는 세포 배양물로부터 식별되고 분리 및/또는 회수된 상기 폴리펩타이드를 의미한다. 통상적으로, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "재조합"은 항체가 외인성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기법을 사용하여 발생되는 것을 의미한다.
단백질 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)"는 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하도록 필요한 경우 갭을 도입하고, 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않은 이후에, 특이적(부모) 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 퍼센트로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당해 기술분야 내의 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자라면 비교되는 서열의 전체 길이에 대해 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하는, 정렬 측정을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 하나의 특정한 프로그램은 본원에 참조로서 포함되는 미국 특허 공개20160244525의 단락 [0279] 내지 [0280]에 개략된 ALIGN-2 프로그램이다.
본 발명의 아미노산 서열("발명 서열") 및 부모 아미노산 서열 사이의 동일성 정도는, 가장 짧은 것이 어느 것이든지 간에, "발명 서열"의 길이 또는 부모 서열의 길이로 나눈, 2개 서열의 정렬에서 정확한 매칭의 수로서 계산된다. 결과는 동일성 퍼센트로서 표현된다.
일부 구현예에서, 2개 이상의 아미노산 서열은 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 동일하다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 아미노산 서열은 적어도 95%, 97%, 98%, 99% 또는 심지어 100% 동일하다.
본원에서 "링커"는 2개의 다른 단백질 도메인(예를 들어 변이체 IL-2 도메인 및 변이체 Fc 도메인)을 접합시키는 데 사용되는 단백질성 링커를 의미한다. 일부 경우에서, 링커는 본원에 상술된 바와 같이 임의의 2개 도메인을 함께 연결하는 데 사용되는, "도메인 링커"이다. 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있는 한편, 많은 구현예는 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n을 포함하는 글리신-세린 중합체, 여기서 n은 적어도 1의 정수(일반적으로 3부터 4 내지 5까지)인 것뿐만 아니라 각각의 도메인이 이의 생물학적 기능을 보유하도록 충분한 길이 및 가요성을 갖는 2개 도메인의 재조합 부착을 가능하게 하는 임의의 펩타이드 서열을 이용한다. 일부 경우에, 하기에 개략된 바와 같이, "가닥 배열"에 관심을 두자면, 하전된 도메인 링커가 사용될수 있다. 부가적으로, 인간 IgG1 단백질의 힌지 도메인은 또한, 도메인 링커일 수 있다.
본원에서 "조절 T 세포" 또는 "Treg"는 CD3+/CD4+/CD8-/CD25+/FOXP3+인 T 세포를 의미한다.
VII. 본 발명의 IL-2 Fc 융합 단백질
본 발명은 본원 및 일반적으로 도 19에 제시된 바와 같은 (IL-2)-(Fc 도메인) 융합 단백질을 제공한다. 당업자가 이해하게 될 바와 같이, 본 발명의 융합 단백질은 사실상, Fc 도메인의 존재로 인해 동종이량체성 단백질(도 19b) 또는 이종이량체성 단백질(도 19a)로 자가-조립하는 2개의 상이한 폴리펩타이드이다. 본 발명의 단백질은 일반적으로 3개의 상이한 도메인: Fc 도메인, 하나 이상의 도메인 링커 및 IL-2 도메인을 가진다.
A. 본 발명의 IL-2 도메인
본 발명의 IL-2 Fc 융합 단백질은 변이체 인간 IL-2 도메인인 IL-2 도메인을 포함한다. 본원에 논의된 바와 같이, 이들 도메인은 CD25- T 세포 집단과 비교하여, CD25+인 T 세포, 예컨대 Treg의 증가된 활성화를 야기하는 특이성 변이체를 포함하고, 선택적으로 또한, pH 6에서 IL-2Rα에의 IL-2 결합을 증가시키도록 설계된 아미노산 치환을 포함하도록 조작되어, IL-2 변이체 Fc 융합 단백질은 분해되기 보다는 세포내 이입 경로를 통해 재순환된다.
1. 발현 변이체
예비 물질로서, 본 발명의 IL-2 변이체는 또한, 인간 Il-2의 발현을 증가시키는 것으로 이전에 제시되었던 C125S 변이체를 포함한다. 따라서, 다르게 주지되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 변이체는 C125S 변이체를 포함하고; 일부 경우에, C125A 변이체가 또한 사용될 수 있다.
또한, 일부 경우에, 본 발명의 IL-2 변이체는, 복잡성을 감소시키기 위해 O-글리코실화 부위를 제거하는 T3A 변이체를 포함한다.
부가적으로, 본 발명의 IL-2 변이체는 부가적인 돌연변이를 포함한다.
2. 특이성 변이체
그러므로, 본 발명은 Treg를 비롯한 CD25+ T 세포에 대한 증가된 특이성을 갖는 IL-2 변이체 단백질을 제공한다. 이는 일반적으로, IL-2Rα에의 결합을 증가시키거나, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ에의 결합 또는 IL-2Rβγ의 인터페이스로의 결합을 저하시키거나, 또는 둘 모두에 의해 수행된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2는 C125S 발현 변이체 외에도 D20N 아미노산 치환을 포함하므로, 아미노산 집합 D20N/C125S를 가진다. D20N 변이체는 고-친화도 수용체(IL-2Rαβ)와 중등-친화도 수용체(IL-2Rβ) 둘 모두에 대한 결합 손실을 초래하는 것으로 이전에 보고되었음을 주지해야 하며; 문헌[Collins et al., PNAS USA 85:7709-7713 (1988)]을 참조하고, 이는 "IL-2Rβγ 또는 IL-2Rαβγ 사이의 차별적인 결합 또는 활성화가 20번 위치에서의 Asp 치환에 의해 달성 가능하지 않음"을 시사하고, 미국 특허 6,955,807의 관련 출원의 설명을 참조한다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2는 D20N 아미노산 치환 및 C125S 발현 변이체 외에도 T3A 아미노산 변이체를 포함하므로, 아미노산 집합 T3A/D20N/C125S를 가진다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2는 T3A 아미노산 변이체, D20N 아미노산 치환 및 C125S 발현 변이체 외에도 T37R 아미노산 변이체를 포함하므로, 아미노산 집합 T3A/D20N/T37R/C125S를 가진다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2는 T3A 아미노산 변이체, D20N 아미노산 치환 및 C125S 발현 변이체 외에도 N71K 아미노산 변이체를 포함하므로, 아미노산 집합 T3A/D20N/N71K/C125S를 가진다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2는 C125S 발현 변이체 외에도 아미노산 변이체 N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V를 포함하므로, 아미노산 집합 N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V/C125S를 가진다.
a. Treg 특이성에 대한 검정법
당업계에 알려진 바와 같이, 인산화에 의한 STAT5 단백질(STAT5a 및 STAT5b)의 활성화는 IL-2에 의해 매개되는 초기 신호전달 사건 중 하나이다. 따라서, 상이한 T 세포 집단 상에서 본 발명의 작제물을 사용하여 STAT5 인산화를 살펴봄으로써, 특이성이 평가될 수 있다.
일반적으로, 실시예에 기재된 바와 같이, STAT5 인산화에 대한 검정법은 실시예에 상술된 바와 같은 방법을 사용하여 수행된다. 실시예에 기재된 바와 같이, 다른 T 세포 유형(예를 들어 CD45RA는 기억 T 세포 상에서 발현되고 미접촉 T 세포 상에서는 발현되지 않음)의 시료화(sampling)를 제공하기 위해 CD4+/CD45RA+, CD4+/CD45RA-, CD8+CD45RA+, CD8+CD45RA- 및 Treg(CD3+/CD4+/CD8-/CD25+/FOXP3+)를 포함하여 일반적으로 5 가지의 상이한 세포 유형이 시험된다.
일반적으로, 증가된 활성은 인간 야생형 IL-2와 비교해서이다.
3. pH 변이체
부가적으로, 본 발명은 증가된 pH 특이성을 갖는 IL-2 변이체 단백질을 제공하며, 여기서, pH 6(엔도솜의 pH)에서의 결합은 증가된다.
이러한 구현예에서, IL-2 변이체는 R38A, R38D, R38E, R38F, R38G, R38H, R38I, R38K, R38L, R38M, R38N, R38P, R38Q, R38S, R38T, R38V, R38W, R38Y, T41A, T41D, T41E, T41F, T41G, T41H, T41I, T41K, T41L, T41M, T41N, T41P, T41Q, T41R, T41S, T41V, T41W, T41Y, F42A, F42D, F42E, F42G, F42H, F42I, F42K, F42L, F42M, F42N, F42P, F42Q, F42R, F42S, F42T, F42V, F42W 및 F42Y로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 가질 수 있다. 또한, 이들 돌연변이는 C125S와 조합될 수 있다.
이러한 구현예에서, IL-2 변이체는 R38Q/T41K, R38Q/41Q, R38E/T41K, R38Q/T41R, R38N/T41Q, R38Q/T41V, R38N/T41V, R38Q/T41M, R38Q/T41S, R38Q/T41L, R38N/T41M, T41I/F42Y, T41E/F42Y, T41D/F42Y, T41M/F42Y, T41Q/F42Y, T41E/F42H, T41E/F42L, T41E/F42P, R38Q/F42Y, R38N/T41R, R38N/T41K, R38V/T41R, R38P/T41R, T41E/F42K, T41D/F42K, T41M/F42K, T41Q/F42K, R38Q/F42K, T41I/F42K, R38N/F42K, T41H/F42K, R38Q/T41K/F42Y, R38Q/T41R/F42Y, R38Q/T41Q/F42Y, R38Q/T41V/F42Y, R38N/T41K/F42K, R38Q/T41H/F42K, R38Q/T41K/F42K, R38Q/T41Q/F42K, R38Q/T41V/F42K 및 R38Q/T41R/F42K로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 가질 수 있다. 또한, 이들 돌연변이는 C125S와 조합될 수 있다.
4. 유용한 IL-2 변이체
본 발명은 단독으로, 뿐만 아니라 본원에 상술된 바와 같은 야생형 Fc 도메인뿐만 아니라 변이체 Fc 도메인 둘 모두를 포함하는 Fc 도메인에 융합된 경우 둘 모두에서 요망되는 활성을 갖는 다수의 특히 유용한 IL-2 변이체를 제공한다. 또한, 이들 IL-2 변이체는 1가 작제물(예를 들어 도 19a) 또는 2가 작제물(예를 들어 도 19b)에서 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 R38I/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다. 이러한 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 예를 들어 IgG2 또는 IgG4로부터의 야생형 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 대안적으로, 변이체 IL-2 도메인은 변이체 Fc 도메인, 예를 들어, 절제 및 FcRn 변이체를 함유하는 것에 융합될 수 있다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 R38I/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 R38L/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 R38L/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 D20N/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 D20N/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 N29S/Y31H/K35R/T37A/K48E/N71R/N88D/I89V/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/N71K/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/N71K/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/R38I/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/R38I/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/R38I/N71K/C125S를 갖고, 2가 작제물에서 사용된다.
일 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 아미노산 치환 T3A/D20N/R38I/N71K/C125S를 갖고, 1가 작제물에서 사용된다.
특히 바람직한 단백질은 XENP14142, XENP14144, XENP23833, XENP25720, XENP26086, XENP26105, XENP26987, XENP27003, XENP26109, XENP26994, XENP26841, XENP27004, XENP26839, XENP26996, XENP26990, XENP27006, XENP26840, XENP27001, XENP26991, XENP27007, XENP27563, XENP26105, XENP27564 및 XENP26109를 포함한다.
B. 본 발명의 Fc 도메인
본원에 논의된 바와 같이, 본 발명은 적어도 하나의 Fc 도메인이, 선택적으로 도메인 링커를 포함하는, 융합된 Il-2 변이체를 포함하는 2개의 Fc 도메인을 포함하는 Fc 융합 단백질을 제공한다. 도 19에 도시된 바와 같이, 본 발명의 이량체성 단백질은 도 19a에 도시된 바와 같이 본원에서 이따금 "1가 IL-2"로 지칭되는 하나의 IL-2 변이체를 갖도록 구성될 수 있으며, 여기서, Fc 도메인 중 하나는 IL-2 변이체 단백질에 공유 부착되고, 다른 것은 "공(empty)" 도메인이거나 "Fc 단독"이다. 이 구현예는 하기 논의된 바와 같은 이종이량체성 Fc 도메인에 의존한다. 대안적으로, 예컨대 도 19b에 도시된 "2가" IL-2 작제물이 사용되며, 여기서, 각각의 Fc 도메인은 IL-2 변이체에 융합되고; 이들 구현예는 상기 논의된 바와 같이 동종이량체성 Fc 도메인을 이용한다.
동종이량체성 또는 이종이량체성 Fc 융합 작제물이 사용되는 두 구현예 모두에서, Fc 도메인은 일반적으로 몇몇 기능을 위해 일부 특이적인 아미노산 변이체를 포함한다.
1. 부가적인 기능성을 위한 Fc 변이체
pI 아미노산 변이체 외에도, 하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합 변경, FcRn 수용체에 대한 변경된 결합 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 다양한 이유로 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 아미노산 변형이 존재한다.
따라서, 본 발명의 단백질은 pI 변이체 및 입체 변이체를 포함하는, 본원에 개략되는 이종이량체화 변이체를 포함하는, 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 각각의 변이체 집합은 독립적으로 및 선택적으로 임의의 특정한 이종이량체 단백질로부터 포함되거나 배제될 수 있다.
(i) FcγR 변이체
따라서, 하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합을 변경하기 위해 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 존재한다. 증가된 결합뿐만 아니라 감소된 결합을 유도하는 치환이 유용할 수 있다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 증가된 결합은 증가된 ADCC (항체 의존성 세포-매개 세포독성; FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응)를 유도하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, FcγRIIb(억제성 수용체)에 대한 감소된 결합은 일부 상황에서 마찬가지로 유익할 수 있다. 본 발명에 사용되는 아미노산 치환은 미국 특허 USSN 11/124,620(특히 도 41), 11/174,287, 11/396,495, 11/538,406에 열거된 것들을 포함하며, 모두가 본원에서 이의 전문, 상세하게는 이에 개시되어 있는 변이체들에 대해 참조에 의해 명시적으로 포함된다. 본원에 사용되는 특정한 변이체는 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243A, 243L, 264A, 264V 및 299T를 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 비제한적으로 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 428L/434A, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하는, 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된 미국 특허 USSN 12/341,769에 구체적으로 개시되는 바와 같은, FcRn 수용체에 대한 증가된 결합 및 증가된 혈청 반감기에 사용되는 부가적인 Fc 치환이 존재한다.
(ii) 절제 변이체
유사하게는, 기능적 변이체의 또 다른 카테고리는 "FcγR 절제 변이체" 또는 "Fc 녹아웃(FcKO 또는 KO)"변이체이다. 이들 구현예에서, 일부 치료적 용도를 위해, Fcγ 수용체(예를 들어 FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등) 중 하나 이상 또는 전부에 대한 Fc 도메인의 정상적인 결합을 감소시키거나 제거하여 부가적인 작용 기전을 회피하는 것이 바람직하다. 즉, 예를 들어, Fc 도메인 중 하나가 하나 이상의 Fcγ 수용체 절제 변이체를 포함하도록 ADCC 활성을 제거하거나 유의하게 감소시키기 위해 FcγRIIIa 결합을 제거하는 것이 바람직하다. 이들 절제 변이체는 도 4에 도시되고, 각각은 독립적으로 및 선택적으로 포함되거나 배제될 수 있으며, 바람직한 양태는 G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del 로 이루어진 군으로부터 선택되는 절제 변이체를 이용한다. 본원에서 참조되는 절제 변이체는 FcγR 결합을 제거하지만 일반적으로 FcRn 결합은 제거하지 않는 점이 주지되어야 한다.
2. 동종이량체성 Fc 도메인
일부 구현예에서, 본 발명은 일반적으로 도 19b에 도시된 바와 같이, 동종이량체성 Fc 도메인을 포함하는 2가 동종이량체성 단백질을 제공한다. 이러한 구현예에서, 각각의 단량체는 동일하고, 일반적으로 변이체-IL-2-링커-Fc 도메인을 포함하며, 여기서, 링커는 일반적으로 IgG1로부터의 힌지이다.
이러한 구현예에서, Fc 도메인은 일반적으로 도 4에 도시된 바와 같이 절제 변이체를 가질 수 있다. 일반적으로 FcγRI, FcγRIIb 및 FcγRIIIa에의 결합을 절제하는 적합한 절제 변이체가 도 4에 도시되어 있다. 이 IgG1 구현예에서 E233P/L234V/L235A/G236_/S267K의 절제 아미노산 집합이 특히 유용하다("G236_"은 본원에 기재된 바와 같은 결실임).
또한, 비제한적으로 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 428L/434A, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하는, 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된 미국 특허 USSN 12/341,769에 구체적으로 개시되는 바와 같은, FcRn 수용체에 대한 증가된 결합 및 증가된 혈청 반감기에 사용되는 부가적인 Fc 치환이 존재한다.
3. 이종이량체성 Fc 도메인
동종이량체성, 2가 IL-2 융합 단백질 외에도, 대안적인 구현예는 1가 IL-2 융합 단백질을 이용하며, 여기서, Fc 도메인 중 하나는 "공"이고, 본 발명은 도 19b에 도시된 바와 같이 2개의 Fc 도메인을 함께 결합시키는 이종이량체화 변이체에 의존한다. 이들 구현예는 자가-조립하여 이종이량체성 Fc 도메인 및 이종이량체성 Fc 융합 단백질을 형성할 2개의 상이한 변이체 Fc 서열의 사용에 의존한다.
이종이량체 단백질 작제물은 항체의 중쇄의 2개 Fc 도메인, 예를 들어 "이량체"로 조립되는 2개의 "단량체"의 자가-조립 성질을 기반으로 한다. 이종이량체 단백질은 하기에 보다 완벽하게 논의되는 바와 같이 각각의 단량체의 아미노산 서열을 변경함으로써 만들어진다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 이종이량체 형성을 촉진하고/거나 동종이량체에 비해 이종이량체의 용이한 정제를 가능하게 하도록 각각의 사슬 상에서 상이한 불변 영역의 아미노산 변이체에 의존하는 이종이량체 Fc 융합 단백질의 생성에 관한 것이다.
본 발명의 이종이량체를 생성하는 데 사용될 수 있는 다수의 기전이 존재한다. 또한, 당업자라면 이해할 바와 같이, 이러한 기전은 높은 이종이량체화를 보장하도록 조합될 수 있다. 따라서, 이종이량체의 생산을 유도하는 아미노산 변이체는 "이종이량체화 변이체"라고 지칭된다. 하기에 논의된 바와 같이, 이종이량체화 변이체는 입체 변이체 (예를 들어 하기에 설명되는 "노브 및 홀" 또는 "비대칭" 변이체 및 하기에 설명되는 "하전 쌍" 변이체)뿐만 아니라 "pI 변이체"를 포함할 수 있으며, 이는 이종이량체로부터 동종이량체의 정제를 가능하게 한다. 본원에서 이의 전문이 참조에 의해 포함되는 국제 특허 출원 WO2014/145806에서 일반적으로 설명되는 바와 같이, 상세하게는 하기 "이종이량체화 변이체"의 논의에 관하여, 이종이량체화에 유용한 기전은 "노브 및 홀"("KIH"; 때로는 본원에서 "비대칭" 변이체(WO2014/145806의 논의 참조)), WO2014/145806에 설명되는 바와 같은 "정전기 조향" 또는 "하전 쌍", WO2014/145806에 설명되는 바와 같은 pI 변이체, 및 WO2014/145806 및 하기에 개략되는 바와 같은 일반적인 추가 Fc 변이체를 포함한다.
본 발명에서, 이종이량체 단백질의 용이한 정제를 야기할 수 있는 몇몇 기본적인 기전이 있으며; 하나는 pI 변이체의 사용에 의존하여, 각각의 단량체는 상이한 pI를 가지며, 따라서 A-A, A-B 및 B-B 이량체 단백질의 등전위 정제를 가능하게 한다. 부가적으로, 본 발명의 이종이량체성 단백질은 또한, 크기를 기반으로 한 분리를 가능하게 한다. 하기에 추가로 개략된 바와 같이, 동종이량체에 비해 이종이량체의 형성도 역시 "비대칭화"할 수 있다. 따라서, 입체적 이종이량체화 변이체 및 pI 또는 하전 쌍 변이체의 조합은 본 발명에서 특히 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 특정한 용도의 구현예는 2개 단량체 사이의 pI 차이를 증가시키는, pI 변이체와 결합되어 동종이량체화 형성에 비해 이종이량체화 형성을 장려하는, 비대칭 변이체를 포함하는 변이체 집합에 의존한다.
부가적으로, 본원에 보다 완벽하게 개략된 바와 같이, pI 변이체는 단량체의 불변 및/또는 Fc 도메인 내에 함유될 수 있거나, 또는 도메인 링커와 같은 하전된 링커가 사용될 수 있다.
이종이량체 단백질의 정제를 가능하게 하도록 분리 기전으로서 pI를 이용하는 본 발명에서, 아미노산 변이체는 단량체 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있으며; 즉 하나의 단량체(본원에서 단순하게 "단량체 A"라고 지칭됨)의 pI는 단량체 B로부터 멀어지게 조작될 수 있거나, 단량체 A 및 B 모두가 단량체 A의 pI는 증가하고, 단량체 B의 pI는 감소한 상태로 변화될 수 있다. 논의된 바와 같이, 단량체 둘 중 하나 또는 둘 다의 pI 변화는 하전된 잔기(예를 들어 중성 아미노산이 양으로 또는 음으로 하전된 아미노산 잔기에 의해 대체되며, 예를 들어 글리신에서 글루탐산으로)를 제거 또는 첨가하고, 양 또는 음에서 반대 전하로 하전된 잔기(예를 들어 아스파르트산에서 리신으로)를 변경하거나 하전된 잔기를 중성 잔기(예를 들어 전하 손실; 리신에서 세린으로)로 변경하는 것에 의해 시행될 수 있다. 다수의 이들 변이체는 도면에 도시되어 있다.
따라서, 본 발명의 이러한 구현예는 이종이량체가 동종이량체로부터 분리될 수 있도록 적어도 하나의 단량체에서 pI의 충분한 변화의 생성을 제공한다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 또한 하기에 논의되는 바와 같이, 이것은 "야생형" 중쇄 불변 영역 및 이의 pI를 증가 또는 감소시키도록 조작되었던 변이체 영역(wt A- + B 또는 wt A- -B)을 사용하거나, 하나의 영역을 증가시키고 다른 영역을 감소시킴으로써(A+ -B- 또는 A- B+) 시행될 수 있다.
따라서, 일반적으로, 본 발명의 일부 구현예의 성분은 아미노산 치환("pI 변이체" 또는 "pI 치환")을 단량체의 하나 또는 둘 모두에 혼입함으로써 이량체 단백질의 단량체 중, 둘 다가 아니면 적어도 하나의 등전점(pI)을 변경시키도록 유도된 Fc 도메인의 아미노산 변이체이다. 본원에 나타낸 바와 같이, 두 개의 동종이량체로부터 이종이량체의 분리는 두 개 단량체의 pI가 0.1 pH 단위만큼 작게 상이하면 달성될 수 있으며, 0.2, 0.3, 0.4 및 0.5 이상 모두가 본 발명에서 용도를 갖는다.
a. 이종이량체화 변이체
본 발명은 다양한 형식의 이종이량체 항체를 포함하는, 이종이량체 단백질을 제공하고, 이는 이종이량체 변이체를 이용하여 동종이량체로부터 이종이량체 형성 및/또는 정제를 가능하게 한다. 많은 이종이량체화 변이체는 도 2에 도시되어 있다.
다수의 적절한 쌍의 이종이량체화 비대칭 변이체의 집합이 존재한다. 이들 변이체는 "집합"의 "쌍"으로 나타난다. 즉, 쌍의 집합 하나는 제1 단량체 내에 도입되고 나머지 쌍의 집합은 제2 단량체에 도입된다. 이들 집합은 하나의 단량체 상의 잔기와 다른 단량체 상의 잔기 사이에서 일대일 대응을 갖는, "홀 내 노브(knobs in holes)" 변이체로 반드시 작동할 필요가 없는 점이 주목되어야 하고; 즉, 이들 쌍들의 집합은 이종이량체 형성을 장려하고 동종이량체 형성을 방해하는 두 개 단량체 사이에 인터페이스를 형성하여, 생물학적 조건 하에서 자발적으로 형성되는 이종이량체의 퍼센트가 예상된 50%(25% 동종이량체 A/A: 50% 이종이량체 A/B: 25% 동종이량체 B/B)가 아닌 90% 초과하는 것을 가능하게 한다.
b. 입체 변이체
일부 구현예에서, 이종이량체의 형성은 입체 변이체의 첨가에 의해 용이하게 될 수 있다. 즉, 각각의 중쇄에서 아미노산을 변화시킴으로써, 상이한 중쇄는 동일한 Fc 아미노산 서열을 갖는 동종이량체를 형성하기보다 이종이량체 구조를 형성하도록 연관될 수 있다. 적합한 입체 변이체는 도면에 포함된다.
하나의 기전은 일반적으로 당해 기술분야에서 "노브 및 홀"이라고 지칭되고, 이종이량체 형성을 선호하고 동종이량체 형성을 선호하지 않는 입체적 영향을 생성하는 아미노산 조작이 또한 선택적으로 사용될 수 있는 것을 말하며; 이것은 때로 본원에 이들 모두가 전문이 참조에 의해 포함되는 미국 특허 USSN 61/596,846, 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 9(7): 617 (1996)]; 문헌[Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270: 26]; 미국 특허 8,216,805에 기술된 바와 같이, "노브 및 홀"이라고 지칭된다. 도면은 "노브 및 홀"에 의존하는 다수의 "단량체 A - 단량체 B" 쌍을 식별한다. 또한, 문헌[Merchant et al., Nature Biotech. 16: 677 (1998)]에 설명되는 바와 같이, 이들 "노브 및 홀" 돌연변이는 이황화 결합과 조합하여 이종이량체화에 대한 형성을 비대칭화할 수 있다.
이종 이량체의 생성에 사용되는 추가적인 기전은 때로 본원에 이의 전문이 참조에 의해 포함되는 문헌[Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25): 19637 (2010)]에 기술된 바와 같이 "정전기 조향"이라고 지칭된다. 이것은 때로 본원에서 "전하 쌍"이라고 지칭된다. 이러한 구현예에서, 정전기는 이종이량화로의 형성을 비대칭화하는 데 사용된다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 이들은 또한 pI 및 이에 따른 정제에 효과를 미칠 수 있고, 따라서 일부 경우에서 또한 pI 변이체로서 간주될 수 있을 것이다. 그러나, 이들이 이종이량체화를 강제하기 위해 생성되었고 정제 도구로서 사용되지 않음에 따라, 이들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 D221R/P228R/K409R과 쌍을 이루는 D221E/P228E/L368E(예를 들어 이들은 "단량체 상응하는 집합") 및 C220R/E224R/P228R/K409R과 쌍을 이루는 C220E/P228E/368E를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
부가적인 단량체 A 및 단량체 B는 본원에서 개략되는 pI 변이체 또는 본원에 도면, 범례, 및 서열번호가 참고문헌으로 명시적으로 통합되는 미국 특허 US 2012/0149876의 도 37에 도시되는 다른 입체 변이체와 같은, 임의의 양에서 선택적으로 및 독립적으로, 다른 변이체와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 개략된 입체 변이체는 선택적으로 및 독립적으로 임의의 pI 변이체(또는 Fc 변이체, FcRn 변이체 등과 같은 다른 변이체)와 하나 또는 둘 다의 단량체 내에 도입될 수 있고, 독립적으로 및 선택적으로 본 발명의 단백질로부터 포함되거나 배제될 수 있다.
적합한 비대칭 변이체의 목록은 많은 구현예에서 특정 유용성의 일부 쌍을 보여주는 도 2에서 확인된다. 특히 많은 구현예에서 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L, K370S : S364K/E357Q 및 T366S/L368A/Y407V : T366W(선택적으로, 가교화 이황화 T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C 포함)를 포함하나 이에 한정되지 않는 집합의 쌍이 유용하다. 명명법에 관하여, 쌍 "S364K/E357Q : L368D/K370S"는 하나의 단량체가 이중 변이체 집합 S364K/E357Q를 갖고 나머지는 이중 변이체 집합 L368D/K370S를 갖는 것을 의미하며; 상기와 같이 이들 쌍의 "가닥 배열"은 출발 pI에 의존한다.
c. 이종이량체를 위한 pI(등전점) 변이체
일반적으로, 당업자라면 이해할 바와 같이, pI 변이체에 대한 두 가지 일반적인 카테고리가 존재한다: 단백질의 pI를 증가시키는 변이체(염기성 변화) 및 단백질의 pI를 감소시키는 변이체(산성 변화). 본원에서 설명되는 바와 같이, 이들 변이체의 모든 조합은 시행될 수 있다: 하나의 단량체는 야생형, 또는 야생형으로부터 유의하게 상이한 pI를 표시하지 않는 변이체일 수 있고, 나머지 하나는 더 염기성이거나 더 산성일 수 있다. 대안적으로, 각각의 단량체는 1 이상 염기성으로 및 1 이상 산성으로 변화된다.
pI 변이체의 바람직한 조합은 도 5에 도시되어 있다. 본원에 개략되고 도면에 도시된 바와 같이, 이들 변화는 IgG1과 비교하여 나타내지만, 아이소타입 하이브리드뿐만 아니라 모든 아이소타입이 이러한 방식으로 변형될 수 있다. 중쇄 불변 도메인이 IgG2 내지 IgG4로부터인 경우, R133E 및 R133Q가 또한 사용될 수 있다.
일 구현예에서, pI 변이체의 바람직한 조합은 295E/384D/418E/421D 변이체(인간 IgG1에 비해 Q295E/N384D/Q418E/N421D)를 포함하는 하나의 단량체(음성 측면), 및 (GKPGS)4를 비롯하여 양으로 하전된 scFv 링커를 포함하는 제2 단량체(양성 측면)를 가진다.
d. 아이소타입 변이체
또한, 본 발명의 일부 구현예는 특정한 위치에서 하나의 IgG 아이소타입으로부터 또 다른 아이소타입 내로의 pI 아미노산의 "이입(importation)"에 의존하며, 따라서 원치않는 면역원성이 변이체 내로 도입될 가능성을 감소시키거나 제거한다. 이들 중 다수는 본원에 참조에 의해 포함되는 미국 특허 2014/0370013의 도 21에 도시되어 있다. 즉, IgG1은 높은 효과기 기능을 포함하는, 다양한 이유의 치료용 항체를 위한 공통 아이소타입이다. 그러나, IgG1의 경쇄 불변 영역은 IgG2보다 더 높은 pI를 갖는다(8.10 대 7.31). IgG2 잔기를 특정한 위치에서 IgG1 백본 내에 도입함으로써, 결과로 얻은 단량체의 pI는 낮아지고(또는 증가되고) 추가적으로 더 긴 혈청 반감기를 나타낸다. 예를 들어, IgG1은 위치 137번에서 글리신(pI 5.97)을 갖고, IgG2는 글루탐산(pI 3.22)을 가지며; 글루탐산을 이입하는 것은 결과로 얻은 단백질의 pI에 영향을 준다. 하기에 기재된 바와 같이, 다수의 아미노산 치환은 일반적으로 변이체 항체의 pI에 유의한 영향을 줄 필요가 있다. 그러나, 하기에 논의되는 바와 같이, IgG2 분자의 변화조차도 증가된 혈청 반감기를 가능하게 하는 점이 주목되어야 한다.
다른 구현예에서, 비-아이소타입 아미노산 변화는, 하기에 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, (예를 들어 더 높은 pI 아미노산을 더 낮은 pI 아미노산으로 변경시킴으로써) 결과로 얻은 단백질의 전반적 하전 상태를 감소시키거나, 안정성을 위해 구조 내 수용을 가능하게 하도록 만들어진다.
또한, 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 둘 다를 pI 조작함으로써, 이종이량체의 각각의 단량체에서의 유의한 변화가 관찰될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 2개 단량체의 pI가 적어도 0.5만큼 차이나게 하는 것은 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전위 포커싱 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 가능하게 할 수 있다.
e. pI 계산
각각의 단량체의 pI는 본원에 상술된 바와 같이, 변이체 IL-2 도메인 및 Fc 도메인의 pI에 따라 다를 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, pI의 변화는 미국 특허 공개번호 2014/0370013의 도 19에서의 도표를 사용하여, 변이체 중쇄 불변 도메인을 기준으로 계산한다. 본원에 논의된 바와 같이, 어떤 단량체를 조작할 것인지는 일반적으로 Fv 및 스캐폴드 영역의 고유의 pI에 의해 결정한다. 대안적으로, 각각의 단량체의 pI는 비교할 수 있다.
f. 이종이량체 및 Fc 변이체의 조합
당업자라면 이해할 바와 같이, 이종이량체 Fc 도메인에서 사용하기 위해, 모든 인용된 이종이량체화 변이체(비대칭 및/또는 pI 변이체 포함)는 이들이 "가닥 배열" 또는 "단량체 분할"을 보유하는 한, 선택적으로 그리고 독립적으로 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 모든 이들 변이체는 임의의 이종이량체화 형식으로 조합될 수 있다.
pI 변이체의 경우에, 특정한 용도를 갖는 구현예가 도면에 도시되지만, 다른 조합이 정제를 용이하게 하도록 두 개의 단량체 사이의 pI 차이를 변경하는 기본 규칙에 따라, 생성될 수 있다.
또한, 임의의 이종이량체화 변이체 비대칭 및 pI도 본원에서 일반적으로 개략된 바와 같이, Fc 절제 변이체, Fc 변이체, FcRn 변이체와 독립적으로 및 선택적으로 조합된다.
절제 변이체 외에도, Fc 도메인은 일반적으로 또한, C220S 변이체(예를 들어 본 발명의 Fc 도메인은 EU 넘버링에서 216번 위치로부터 출발하는 힌지 영역을 포함함)를 포함하며, 이는 본원에 포함된 경쇄가 없도록 제거되고, 이러한 시스테인은 경쇄와의 이황화 형성에 사용된다.
부가적으로, 본 발명의 융합 단백질의 Fc 도메인은 선택적으로, 반감기 연장 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
최근, 더 낮은 등전점을 갖는 가변 영역을 갖는 항체는 또한, 더 긴 혈청 반감기를 가질 수 있는 것으로서 시사되었다(전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Igawa et al., 2010 PEDS. 23(5): 385-392]). 그러나, 이의 기전은 여전히 불량하게 이해된다. 더욱이, 가변 영역은 항체마다 상이하다. 감소된 pI 및 연장된 반감기를 갖는 불변 영역 변이체는 본원에 기재된 바와 같이 항체의 약동학적 특성을 향상시키기 위해 더 모듈러(modular)한 접근법을 제공할 것이다.
VIII. 본 발명의 유용한 작제물
본원에 상술된 바와 같이, 본 발명은 많은 유용한 1가 및 2가 작제물을 제공한다.
A. 이종이량체성 1가 작제물
일부 구현예에서, 본 발명의 Il-2-Fc 융합 단백질은 이종이량체성 1가 작제물, 예컨대 도 19a 및 도 19c에 도시된 것들이다. 이러한 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 일반적으로, 힌지를 도메인 링커(일반적으로 C220S 변이체를 포함함)로서 사용하거나 힌지에 부착된 부가적인 링커를 사용하여 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합되며, 이때 다른 Fc 도메인(힌지를 포함함)은 계속 "공" 도메인이다.
일부 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함), S364K/E357Q "비대칭 변이체" 및 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는 "+" 단량체 측면(도 5a 참조)에 부착되고, "공 Fc 측면"은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함), L368D/K370S "비대칭 변이체" 및 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K이다. 이러한 구현예에서, 바람직한 작제물은 T3A/D20N/T37R, T3A/D20N/T37R/C125S, T3A/D20N/T37R/C125A, T3A/D20N/N71K, T3A/D20N/N71K/C125S 및 T3A/D20N/N71K/C125A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 갖는 변이체 IL-2 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함), S364K/E357Q "비대칭 변이체" 및 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, 및 FcRn 변이체 M428L/N434S를 포함하는 "+" 단량체 측면(도 5a 참조)에 부착되고, "공 Fc 측면"은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함), L368D/K370S "비대칭 변이체" 및 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 및 FcRn 변이체 M428L/N434S이다. 이러한 구현예에서, 바람직한 작제물은 T3A/D20N/T37R, T3A/D20N/T37R/C125S, T3A/D20N/T37R/C125A, T3A/D20N/N71K, T3A/D20N/N71K/C125S 및 T3A/D20N/N71K/C125A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 갖는 변이체 IL-2 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, "단량체 1"은 (야생형 IL-2, SEQ IN NO:2와 비교한 바와 같이) 아미노산 치환 T3A/D20N/N71K/C125S를 포함하는 변이체 IL-2 도메인, 및 SEQ ID NO:9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 또는 33을 비롯하여 도 6의 것들로부터 선택되는 "단량체 1 Fc 백본"을 포함한다. 이러한 구현예에서, "단량체 2"는 SEQ ID NO:10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 및 34의 "단량체 2 Fc 백본"으로부터 선택되는 "공 Fc"를 포함한다.
일 구현예에서, "단량체 1"은 (야생형 IL-2, SEQ IN NO:2와 비교하여) 아미노산 치환 T3A/D20N/N71K/C125S를 포함하는 변이체 IL-2 도메인, 및 SEQ ID NO:9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 또는 33을 비롯하여 도 6의 것들로부터 선택되지만 FcRn 변이체 M428L/N434S를 갖는 "단량체 1 Fc 백본"을 포함한다. 이러한 구현예에서, "단량체 2"는 SEQ ID NO:10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 및 34의 "단량체 2 Fc 백본"으로부터 선택되지만 FcRn 변이체 M428L/N434S를 갖는 "공 Fc"를 포함한다.
일 구현예에서, "단량체 1"은 (야생형 IL-2, SEQ IN NO:2와 비교하여) 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/C125S를 포함하는 변이체 IL-2 도메인, 및 SEQ ID NO:9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 또는 33을 비롯하여 도 6의 것들로부터 선택되는 "단량체 1 Fc 백본"을 포함한다. 이러한 구현예에서, "단량체 2"는 SEQ ID NO:10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 및 34의 "단량체 2 Fc 백본"으로부터 선택되는 "공 Fc"를 포함한다.
일 구현예에서, "단량체 1"은 (야생형 IL-2, SEQ IN NO:2와 비교하여) 아미노산 치환 T3A/D20N/T37R/C125S를 포함하는 변이체 IL-2 도메인, 및 SEQ ID NO:9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 또는 33을 비롯하여 도 6의 것들로부터 선택되지만 FcRn 변이체 M428L/N434S를 갖는 "Fc 백본"을 포함한다. 이러한 구현예에서, "단량체 2"는 SEQ ID NO:10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 및 34의 "단량체 2 Fc 백본"으로부터 선택되지만 FcRn 변이체 M428L/N434S를 갖는 "공 Fc"를 포함한다.
이들 구현예에서, 바람직한 작제물은 XENP26105, XENP27563, XENP26109 및 XENP27564를 포함한다.
B. 동종이량체성 2가 작제물
일부 구현예에서, 본 발명의 Il-2-Fc 융합 단백질은 동종이량체성 2가 작제물, 예컨대 도 19b 및 도 19d에 도시된 것들이다. 이러한 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 일반적으로 각각, 힌지를 도메인 링커(일반적으로 C220S 변이체를 포함함)로서 사용하거나 힌지에 부착된 부가적인 링커를 사용하여 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인에 융합된다.
일부 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함) 및 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K에 부착된다. 이러한 구현예에서, 바람직한 작제물은 T3A/D20N/T37R, T3A/D20N/T37R/C125S, T3A/D20N/T37R/C125A, T3A/D20N/N71K, T3A/D20N/N71K/C125S 및 T3A/D20N/N71K/C125A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 갖는 변이체 IL-2 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 변이체 IL-2 도메인은 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인(C220S 변이체와 함께 힌지를 포함함), 절제 변이체 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 및 FcRn 변이체 M428L/N434S에 부착된다. 이러한 구현예에서, 바람직한 작제물은 T3A/D20N/T37R, T3A/D20N/T37R/C125S, T3A/D20N/T37R/C125A, T3A/D20N/N71K, T3A/D20N/N71K/C125S 및 T3A/D20N/N71K/C125A로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환을 갖는 변이체 IL-2 도메인을 포함한다.
IX. 본 발명의 핵산
나아가, 본 발명은 동종이량체성 2가 IL-2-Fc 융합 단백질 및 이종이량체성 1가 IL-2 융합 단백질을 인코딩하는 핵산 조성물을 제공한다.
당업자라면 이해할 바와 같이, 핵산 조성물은 이종이량체 단백질의 형식에 의존할 것이다. 따라서, 예를 들어 형식이 2개의 아미노산 서열을 요구할 때, 예를 들어 도 19a의 이종이량체 1가 형식을 위해, 2개의 핵산 서열은 발현을 위해 하나 이상의 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다.
대안적으로, 도 19b에 도시된 바와 같은 동종이량체성 2가 형식의 경우, 단일 핵산 작제물 및 단일 발현 벡터가 사용된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 성분을 인코딩하는 핵산은 당해 기술분야에 공지된 발현 벡터 내에 도입될 수 있고, 숙주 세포에 의존하여 본 발명의 이종이량체 Fc 융합 단백질을 생산하는 데 사용된다. 일반적으로, 핵산은 임의의 수의 조절 요소(프로모터, 복제 원점, 선별가능한 마커, 리보솜 결합 부위, 인듀서 등)에 작동 가능하게 연결된다. 발현 벡터는 염색체외 또는 혼입 벡터일 수 있다.
그 후에, 본 발명의 핵산 및/또는 발현 벡터는 많은 구현예에서 사용되는, 포유류 세포(예를 들어 CHO 세포)와 함께, 포유류, 세균, 효모, 곤충 및/또는 곰팡이 세포를 포함하는, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같은 임의의 수의 다른 유형의 숙주 세포 내에 형질전환된다.
일부 구현예에서, 형식에 따라 적용 가능한 경우, 각각의 단량체를 인코딩하는 핵산은 일반적으로 상이하거나 동일한 프로모터 조절 하에서 단일한 발현 벡터 내에 각각 포함된다. 본 발명에서 특히 사용되는 구현예에서, 이들 2개 또는 3개의 핵산은 각각 상이한 발현 벡터 상에 포함된다.
본 발명의 이종이량체 Fc 융합 단백질은 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 발현 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계에 의해 제조된다. 일단 생산되면, 이온 교환 크로마토그래피 단계를 포함하는 통상적인 융합 단백질 또는 항체 정제 단계가 시행된다. 본원에서 논의된 바와 같이, 2 개 단량체의 pI가 적어도 0.5만큼 차이나게 하는 것은 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전위 포커싱 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 가능하게 할 수 있다. 즉, pI 치환의 포함은 각각의 단량체가 상이한 pI를 갖고 이종이량체가 또한 구별된 pI를 가지도록 각각의 단량체의 등전점을 변경시키며, 따라서 이종이량체의 등전위 정제(예를 들어 음이온 교환 컬럼, 양이온 교환 컬럼)를 용이하게 한다. 이들 치환은 또한 정제 후 임의의 오염된 동종이량체의 측정 및 모니터링을 돕는다(예를 들어 IEF 겔, cIEF 및 분석 IEX 컬럼).
X. 제제
본 발명에 따라 사용되는 조성물의 제제는 보관을 위해 동결건조된 제제 또는 수용액의 형태로, 원하는 정도의 순도를 갖는 융합 단백질과 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 혼합함으로써(일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개략된 바와 같음) 제조된다.
XI. 치료
본 발명의 IL-2-Fc 융합 단백질의 조성물은 예를 들어, 본 발명의 이량체성 단백질을 사용하여 환자의 CD25+ 세포를 활성화시킴으로써 자가면역 질병의 치료에 사용된다.
XII. 실시예
A. 실시예 1: 증가된 반감기를 위한 IL-2 조작
상기 논의된 바와 같이, IL-2는 매우 빠른 클리어런스를 겪고 있다. 이러한 신속한 클리어런스는 부분적으로는, IL-2:IL-2R 복합체의 내재화로 인한 것이다. 엔도솜 내로의 내재화에 후속하여, IL-2, IL-2Rβ, 및 γc는 분해되는 한편, IL-2Rα는 세포-표면으로 구성적으로 재순환된다. L18M/L19S 돌연변이를 갖는 IL-2 변이체 2D1은 야생형 IL-2보다 긴 반감기를 실증하였다. Fallon 등은, 야생형 IL-2가 엔도솜 pH에서 IL-2Rα에 대해 더 낮은 친화도를 가짐을 보고하였으며, 이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 pH 의존적 결합을 시사한다. 상기 그룹은 추가로, 2D1의 연장된 반감기가, 엔도솜 pH에서 WT IL-2보다 IL-2Rα에 대한 더 높은 친화도를 갖는 2D1로 인해 IL-2Rα와 함께 재순환되어서임을 확인하였다. 주목할 만하게는, IL-2 상의 잔기 L18 및 L19는 IL-2Rβ 및 γc와 접촉하는 것으로 기재하였다. 대조적으로, 본 발명자들은, IL-2:IL-2Rα 인터페이스에서 잔기의 변형이 pH 의존적 결합을 감쇠시켜(atteunating), IL-2Rα와 함께 IL-2의 재순환을 증가시켜, 연장에 의해 반감기를 증가시키는 데 더 적합할 것으로 가정하였다.
1. pH 의존적 결합을 감쇠시키기 위한 IL-2/IL-2Rα 인터페이스에서의 IL-2의 조작
IL-2 및 IL-2Rα 인터페이스(PDB 코드 2ERJ)의 결정 구조를 검사함으로써, 본 발명자들은 IL-2의 Arg38, Thr41, 및/또는 Phe42와 IL-2Rα의 His120 사이의 상호작용으로 구성된 IL-2/IL-2Rα 인터페이스에서의 가능한 자연적 "pH 스위치"를 식별하였다(도 8 참조). 본 발명자들은, IL-2:IL-2Rαβγ 복합체의 내재화 후 엔도솜 내의 낮은 pH에서, His20은 양성자화되어, IL-2Rα로부터 IL-2의 방출, 및 잔여 IL-2:IL-2Rβγ 복합체의 후속적인 리소좀 분해를 초래할 것이라고 가정하였다. IL-2Rα는 세포 표면으로 재순환되는 것으로 알려져 있고, 이들 상호작용 잔기 중 하나 이상을 치환함으로써 pH 6.0에서 IL-2와 IL-2Rα의 결합 친화도를 증가시키는 것은 IL-2의 재순환을 향상시키고 반감기를 연장할 수 있을 것이다. 단백질 설계 자동화 기술에 의한 컴퓨터 예측(예를 들어 1998년 10월 22일에 공개된 WO 1998/047089 참조)을 사용하여, 본 발명자들은 이들 3개의 접촉성 잔기를 포화시키기 위해 변이체를 발생시켰다.
IL-2를 코딩하는 플라스미드를 표준 유전자 합성에 의해 작제하였고, 이후에 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝하였다. IL-2는 정제를 위해 C-말단 폴리히스티딘 태그(8xHis), 및 향상된 발현을 위해 C125S 치환을 포함하였다. 상기 예측된 바와 같은 치환을 표준 돌연변이발생 기법에 의해 도입하였다. 단백질을 HEK293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생성하였고 Ni-NTA 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예시적인 변이체에 대한 서열은 도 9에 도시하였고, 이때 폴리히스티딘 태그는 제거하였다.
pH 7.4 및 pH 6.0에서 IL-2Rα에 대한 IL-2의 친화도를 Biacore, 표면 플라즈몬 공명(SPR)-기반 기법을 사용하여 결정하였다. Biacore에 대한 실험 단계는 일반적으로, 시험 물품의 친화도를 결정하기 위해 하기 단계를 포함하였다: 고정(센서 칩 상으로의 리간드의 포획); 결합(센서 칩에 걸쳐 다양한 농도의 피분석물의 유동화); 및 해리(센서 칩에 걸쳐 완충제의 유동화). 완충제 단독을 이용한 참조 유동을 또한, 데이터 가공 동안 백그라운드 교정(correction)을 위해 방법에 포함하였다. 이러한 특정 스크린에서, 인간 CD25(IL-2Rα)가 먼저 센서 칩 상에서 포획된 다음, 다양한 농도의 IL-2 변이체가 센서 칩에 걸쳐 유동되었다. 세포 표면에서의 조건을 시뮬레이션하기 위해 pH 7.4에서 완충제를 이용하고 엔도솜 조건을 시뮬레이션하기 위해 pH 6.0에서 완충제를 이용하여 별개의 실험을 수행하였다. 생성된 해리 상수(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)는 도 10 및 도 11에 도시하였다. 가공된 데이터를 1:1 결합 모델을 사용하여 분석함으로써 결합 친화도 및 동역학적(kinetic) 속도 상수를 수득하였다. 도 12는 pH 6.0에서 해리 속도에서의 배수 향상을 도시한 한편, 도 13은 pH 7.4에서 해리 속도에서의 배수 향상을 도시한다.
R38, T41 및 F42에서 다양한 치환을 갖는 다수의 변이체는 pH 6.0에서 WT IL-2와 비교하여 악화된 또는 유사한 해리 속도를 가졌으나; 본 발명자들은 상당히 향상된 오프-레이트(즉, IL-2Rα와 함께 재순환되는 경향이 더 큰 IL-2 변이체)를 갖는 일부 변이체를 식별하였다. 선호할 만한 변이체는 XENP14142(R38I) 및 XENP14144(R38L)를 포함한다. 도 14는 XENP14135(C125S 돌연변이를 갖는 야생형 IL-2) 및 XENP14142(R38I 및 C125S를 갖는 변이체 IL-2)에 대한 Biacore 센서그램을 도시한다. pH 7.4 및 pH 6.0에서 XENP14142에 대한 유사한 해리 곡선은 pH 의존적 결합의 성공적인 감쇠를 실증한다.
2. 다른 IL-2 변이체의 맥락에서 pH-의존적 결합의 감쇠
다음, R38L을 선행 기술의 IL-2 변이체(2009년 5월 14일에 공개된 WO 2009/061853에서 기재된 바와 같은 Q126T를 갖는 돌연변이체 2-4)와 조합하여, 오프-레이트가 다른 IL-2 변이체의 맥락에서 향상되었는지 조사하였다.
상기와 같이, 표준 돌연변이발생 기법에 의해 치환을 도입하였다. 단백질을 HEK293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생성하였고 Ni-NTA 크로마토그래피에 의해 정제하였다. R38L이 있는 그리고 없는 상기 기재된 선행 기술의 변이체에 대한 서열은 도 15에 도시되어 있으며, 이때 폴리히스티딘 태그는 제거하였다.
pH 7.4 및 pH 6.0에서 IL-2Rα에 대한 IL-2의 친화도를 실시예 1A에 기재된 바와 같이 Biacore를 사용하여 결정하였다. 생성된 해리 상수(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd) 뿐만 아니라 pH 6.0에서의 친화도에 대한 pH 7.4에서의 친화도의 비는 도 16에 도시되어 있다. 데이터는, 친화도의 비가 R38L 치환의 포함에 의해 증가하였음을 보여주며, 이는 pH 의존적 결합의 성공적인 감쇠를 나타낸다.
B. 실시예 2: Treg 선택성을 위한 IL-2 조작
IL-2에 의한 증식적 신호전달은 IL-2 중등-친화도 수용체 복합체(IL-2Rβγ)의 일부로서 또는 IL-2 고-친화도 수용체 복합체(IL-2Rαβγ)의 일부로서 IL-2Rβ 및 γc에 의해 매개된다. CD25는 IL-2에의 IL-2Rαβγ 복합체의 고-친화도 결합을 부여하지만, 그렇지 않다면 그 자체 상에서 신호전달이 결핍되어 있다. IL-2Rαβγ 복합체에의 고-친화도 결합으로 인해, IL-2는 IL-2Rα을 구성적으로 발현하는 Treg를 선호한다. 따라서, IL-2Rα에 대한 IL-2의 친화도를 증가시키는 것은 Treg 상에서 IL-2Rαβγ 복합체를 선호하는 추가의 비대칭 결합을 할 수 있을 것으로 가정되었다. 대안적으로, IL-2Rβ, γc, 또는 IL-2Rβγ에 대한 IL-2의 친화도를 저하시키는 것은 CD25-음성 T 세포 및 NK 세포로부터 멀어지는 비대칭 결합을 가능하게 할 것이다.
IL-2와 이의 수용체 사이의 인터페이스의 결정 구조를 검사함으로써, 뿐만 아니라 MOE 소프트웨어를 사용하여 모델링함으로써, 본 발명자들은 IL-2Rα에 대한 IL-2 친화도를 증가시키거나 IL-2Rβ, γc, 및/또는 IL-2Rβγ에 대한 IL-2 친화도를 저하시키기 위해 치환될 수 있는 잔기를 예측하였다.
IL-2를 코딩하는 플라스미드를 표준 유전자 합성에 의해 작제하였고, 이후에 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝하였다. IL-2는 정제를 위해 C-말단 폴리히스티딘 태그(8xHis) 및, 향상된 발현을 위해 C125S 치환을 포함하였다. 상기 예측된 바와 같은 치환을 표준 돌연변이발생 기법에 의해 도입하였다. 단백질을 HEK293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생성하였고 Ni-NTA 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 예시적인 변이체에 대한 서열은 도 17에 도시되어 있으며, 이때 폴리히스티딘 태그는 제거하였다.
IL-2 수용체 구성요소로의 IL-2의 결합을 옥텟, 생체층 간섭계(BioLayer Interferometry)(BLI)-기반 방법을 사용하여 결정하였다. 옥텟용 실험 단계는 일반적으로 시험 물품의 친화도를 결정하기 위해 하기의 단계를 포함하였다: 고정화(리간드를 바이오센서 상에 포획); 결합(리간드-코팅된 바이오센서를 피분석물의 일련 희석을 포함하는 웰 내에 침지); 및 해리(바이오센서를 완충액을 포함하는 웰로 복귀). 완충액만을 포함하는 기준 웰이 또한 데이터 가공 동안 백그라운드 보정을 위한 방법에 포함되었다. 특히, 항-인간 Fc(AHC) 바이오센서는 2가 CD25(IL-2Rα)-Fc 융합, 2가 CD122(IL-2Rβ)-Fc 융합, 또는 이종이량체성 CD122:CD132(IL-2Rβγ)-Fc 융합을 포획하는 데 사용되었고, 다수의 농도의 IL-2 변이체에 침지되었다. IL-2 변이체에 대한 생성된 BLI-반응을 XENP14135(C125S를 갖는 야생형 IL-2)에 대해 그리고 도 18에 도시된 BLI-반응에 대해 정규화하였다. 주목할 만하게는, IL-2:IL-2Rβ 인터페이스, 예컨대 D20N 및 N88D에서의 몇몇 치환은 IL-2Rβ에의 IL-2 결합을 상당히 감소시키거나 제거하였다.
C. 실시예 3: IL-2-Fc 융합 단백질
IL-2의 짧은 반감기를 추가로 해결하기 위해, 본 발명자들은 복합체의 생성을 용이하게 하고 FcRn-매개 재순환을 촉진하고 반감기를 연장시키는 목표로 IL-2를 Fc 융합(본원에서 IL-2-Fc 융합으로 지칭됨)으로서 발생시켰다.
1. IL-2-Fc 융합의 생성
IL-2를 코딩하는 플라스미드를 표준 유전자 합성에 의해 작제하였고, 이후에 Fc 융합 파트너 (예를 들어 도 6에 도시된 바와 같은 불변 영역)를 포함하는 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝하였다. IL-2는 향상된 발현을 위한 C125S 치환 및 D-글리코실화 부위를 제거하기 위한 T3A 치환을 포함할 수 있다. 예시적인 IL-2-Fc 융합 형식의 만화식 개략도는 도 19에 도시하였다. 선택된 치환을 표준 돌연변이발생 기법에 의해 도입하였다.
1가 IL-2-Fc 또는 "monovIL-2-Fc" 형식(도 19a)는 제1 이종이량체성 Fc-영역(예를 들어 도 6에서 IL-2-Fc 백본 1 - 단량체 2 참조)의 N-말단에 융합된 IL-2를 포함하고, 분자의 다른 측면은 "Fc-단독" 또는 "공-Fc" 이종이량체성 Fc(예를 들어 도 6에서 IL-2-Fc 백본 1 - 단량체 1 참조)이다. 예시적인 monovIL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 20에 도시하였다. 2가 IL-2-Fc 또는 "bivIL-2-Fc" 형식(도 19b)은 동종이량체성 Fc-영역(예를 들어 도 6에서 IL-2-Fc 백본 12 참조)의 N-말단에 융합된 IL-2를 포함한다. 예시적인 bivIL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 23에 도시하였다. monovIL-2-Fc 융합 및 bivIL-2-Fc 융합은 IL-2의 C-말단과 Fc 영역의 N-말단 사이에 가변 길이 링커를 가질 수 있다(IL-2-Fc 융합에 사용될 수 있는 도메인 링커의 비제한적인 예에 대해서는 도 7, 및 형식 그림에 대해서는 도 19c 내지 도 19d를 참조). 가변 길이 링커를 갖는 예시적인 IL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 25에 도시하였다.
단백질을 HEK293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생성하였고, 단백질 A 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 2-단계 정제 과정에 의해 정제하였다.
2. monovIL-2-Fc 융합으로서 조작된 선행 기술의 IL-2 변이체의 조사
monovIL-2-Fc 융합 형식의 강건성(robustness) 및 효능을 조사하기 위해, 많은 선행 기술의 IL-2 변이체를 이 형식에서 발생시켰다. 이들 IL-2-Fc 융합은 XENP24637(2012년 8월 16일에 공개된 WO 2012/107417에 기재된 변이체를 기반으로 함), XENP24638(2005년 1월 27일에 공개된 WO 2005/007121에 기재된 바와 같은 돌연변이체 2-4를 기반으로 함), XENP24639(2005년 1월 27일에 공개된 WO 2005/007121에 기재된 바와 같은 돌연변이체 M1을 기반으로 함), XENP24640(2009년 5월 14일에 공개된 WO 2009/061853에 기재된 바와 같은 Q126T를 갖는 돌연변이체 2-4를 기반으로 함), XENP24642(1999년 11월 25일에 공개된 WO 1999/060128에 기재된 변이체를 기반으로 함), XENP24728(2015년에 Mitra 등에 의해 기재된 바와 같은 H9-RET를 기반으로 함) 및 XENP24729(2015년에 Mitra 등에 의해 기재된 바와 같은 H9-RETR을 기반으로 함)를 포함한다. 부가적인 변이체, 예컨대 XENP24641, XENP24730, XENP24731 및 XENP24732는 선행 기술에 기재된 개별적인 치환 또는 치환들의 조합을 기반으로 하였다. 서열은 도 20에 도시하였다.
a. monovIL-2-Fc 융합의 친화도 스크린
다양한 IL-2 수용체에 대한 상기 기재된 monovIL-2-Fc 융합의 친화도를 실시예 2에서 일반적으로 기재된 바와 같이 옥텟을 사용하여 결정하였다. 특히 IL-2Rα에 대한 친화도를 결정하기 위해, CD25(IL-2Rα)-Fc 융합(R&D Systems, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)을 AR2G 바이오센서 상으로 로딩하고, 다수의 농도의 IL-2-Fc 융합 내로 침지시켰다. IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 친화도를 결정하기 위해, 2가 CD122(IL-2Rβ)-Fc-His 융합 또는 이종이량체성 CD122:CD132(IL-2Rβγ)-Fc-His 융합을 HIS1K 바이오센서 상으로 로딩하고, 다수의 농도의 IL-2-Fc 융합 내로 침지시켰다. 생성된 해리 상수(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)는 도 21에 도시하였다.
b. monovIL-2-Fc 융합에 의한 STAT5 인산화의 유도
사이토카인이 이들의 수용체에 결합한 후, 수용체와 연관된 Janus 키나제(JAKs)는 STAT 단백질을 인산화시킨 다음, 핵 내로 전좌하여 추가의 다운스트림 과정을 조절한다. 따라서, STAT 단백질(특히, STAT5a 및 STAT5b를 비롯한 STAT5)의 인산화는 IL-2가 고-친화도 또는 중등-친화도 IL-2 수용체에 결합함으로써 촉발되는 가장 초기의 신호전달 사건 중 하나이다(문헌[Lin and Leonard (2000); Wuest et al. (2008)]). 그러므로, 다양한 세포 유형, 예컨대 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 Treg에서 상기 기재된 monovIL-2-Fc 융합이 STAT5 인산화를 유도하는 능력을 조사하였다.
신선한 PBMC를 지시된 IL-2-Fc 시험 물품과 함께 지시된 농도에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, PBMC를 항-CD3-BV510(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4) 및 항-CD8-Alexa700(SK1)으로 실온에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 세포를 세척하고 미리 냉각된(-20℃) 90% 메탄올로 20분 내지 60분 동안 배양하였다. 메탄올 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척하고, 항-CD25-BV421(M-A251), 항-CD45RA-PE(HI100), 항-FOXP3-Alexa488(259D) 및 항-pSTAT5-Alexa647(pY687)로 염색하여, 다양한 세포 집단 및 STAT5 인산화를 표시하였다. CD8+ T 세포(CD3+CD8+CD25-), CD4+ T 세포(CD3+CD4+CD25-) 및 Treg(CD3+CD4+CD25+FOXP3+) 상에서 STAT5 인산화의 유도를 도시하는 데이터는 도 22에 도시하였다. 주목할 만하게는, IL-2-Fc 융합 XENP24638 및 XENP24642는 Treg(STAT5 인산화에 의해 나타낸 바와 같이)의 강력한 활성자였으며, CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포를 최소로 활성화시켰고, 이는 IL-2-Fc 융합을 이루는 IL-2 변이체에 대해 보고된 활성과 일관된다.
3. bivIL-2-Fc 융합으로서 조작된 선행 기술의 IL-2 변이체의 조사
bivIL-2-Fc 융합 형식의 강건성 및 효능을 조사하기 위해, 선행 기술의 IL-2 변이체(1999년 11월 25일에 공개된 WO 1999/060128에 기재됨) 뿐만 아니라 대조군 IL-2(C125S 및 T3A 치환을 가짐)를 이 형식에서 발생시켰으며, 이들에 대한 서열은 도 23에 도시되어 있다.
a. bivIL-2-Fc 융합에 의한 STAT5 인산화의 유도
신선한 PBMC를 지시된 IL-2-Fc 시험 물품과 함께 지시된 농도에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, PBMC를 항-CD3-BUV395(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4) 및 항-CD8-Alexa700(SK1)으로 실온에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 세포를 세척하고 미리 냉각된(-20℃) 90% 메탄올로 20분 내지 60분 동안 배양하였다. 메탄올 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척하고, 항-CD25-BV510(M-A251), 항-CD45RA-PE(HI100), 항-FOXP3-Alexa488(259D) 및 항-pSTAT5-Alexa647(pY694)로 염색하여, 다양한 세포 집단 및 STAT5 인산화를 표시하였다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 Treg 상에서 STAT5 인산화의 유도를 도시하는 데이터는 도 24에 도시하였다.
4. 도메인 링커와 함께 IL-2-Fc 융합으로서 조작된 선행 기술의 IL-2 변이체의 조사
IL-2와 Fc 영역 사이에 링커를 포함시키는 효과를 조사하기 위해, 선행 기술의 IL-2 변이체(1999년 11월 25일에 공개된 WO 1999/060128 및 2012년 8월 16일에 공개된 WO 2012/107417에 기재된 바와 같음)를 Gly-Ser 링커와 함께 monovIL-2-Fc 융합 또는 bivIL-2-Fc 융합으로서 발생시켰다. 이들 IL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 25에 도시하였다.
a. 도메인 링커와 함께 IL-2-Fc 융합에 의한 STAT5 인산화의 유도
신선한 PBMC를 지시된 IL-2-Fc 시험 물품과 함께 지시된 농도에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, PBMC를 항-CD3-BUV395(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4) 및 항-CD8-Alexa700(SK1)으로 실온에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 세포를 세척하고 미리 냉각된(-20℃) 90% 메탄올로 20분 내지 60분 동안 배양하였다. 메탄올 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척하고, 항-CD25-BV510(M-A251), 항-CD45RA-PE(HI100), 항-FOXP3-Alexa488(259D) 및 항-pSTAT5-Alexa647(pY694)로 염색하여, 다양한 세포 집단 및 STAT5 인산화를 표시하였다. CD8+ T 세포, CD4+ T 세포 및 Treg 상에서 STAT5 인산화의 유도를 도시하는 데이터는 도 26에 도시하였다.
D. 실시예 4: CD25에 대해 증가된 친화도 및 CD122에 대해 저하된 친화도를 갖는 변이체 IL-2-Fc 융합의 조작
실시예 2에 논의된 바와 같이, IL-2Rα에 대한 IL-2의 친화도를 증가시키는 것은 Treg 상에서 IL-2Rαβγ 복합체를 선호하는 추가의 비대칭 결합을 할 수 있을 것인 한편, IL-2Rβ, γc, 또는 IL-2Rβγ에 대한 IL-2의 친화도를 저하시키는 것은 CD25-음성 T 세포 및 NK 세포로부터 멀어지는 비대칭 결합을 가능하게 할 것이다. 본원에서, Treg 선택성을 증강시킬 목표로, IL-2Rα 결합을 증가시킨 치환을 IL-2-Fc 융합의 맥락에서 IL-2Rβ 결합을 저하시킨 치환과 조합하였다.
IL-2를 코딩하는 플라스미드를 표준 유전자 합성에 의해 작제하였고, 이후에 Fc 융합 파트너 (예를 들어 도 6에 도시된 바와 같은 불변 영역)를 포함하는 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝하였다. IL-2는 향상된 발현을 위해 C125S 치환 및 O-글리코실화 부위를 제거하기 위해 T3A 치환을 포함하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 선택된 치환을 표준 돌연변이발생 기법에 의해 도입하였다. 단백질을 HEK293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생성하였고, 단백질 A 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 2-단계 정제 과정에 의해 정제하였다. 증가된 CD25 친화도 및/또는 저하된 CD122 친화도를 위해 조작된 예시적인 IL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 27에 도시하였다.
1. 증가된 CD25 친화도 및/또는 저하된 CD122 친화도를 위해 조작된 변이체 IL-2-Fc 융합의 친화도 스크린
다양한 IL-2 수용체에 대한 상기 기재된 변이체 IL-2-Fc 융합의 친화도를 실시예 3B(a)에서 일반적으로 기재된 바와 같이 옥텟을 사용하여 결정하였다. 특히 IL-2Rα에 대한 친화도를 결정하기 위해, CD25(IL-2Rα)-Fc 융합(R&D Systems, 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)을 AR2G 바이오센서 상으로 로딩하고, 다수의 농도의 IL-2-Fc 융합 내로 침지시켰다. IL-2Rβ 및 IL-2Rβγ에 대한 친화도를 결정하기 위해, 2가 CD122(IL-2Rβ)-Fc-His 융합 또는 이종이량체성 CD122:CD132(IL-2Rβγ)-Fc-His 융합을 HIS1K 바이오센서 상으로 로딩하고, 다수의 농도의 IL-2-Fc 융합 내로 침지시켰다. 생성된 해리 상수(KD), 결합 속도(ka) 및 해리 속도(kd)는 도 33에 도시하였다.
2. 다양한 세포 집단 상에서, 증가된 CD25 친화도 및 저하된 CD122 친화도를 위해 조작된 변이체 IL-2-Fc 융합에 의한 STAT5 인산화
신선한 PBMC를 지시된 IL-2-Fc 시험 물품과 함께 지시된 농도에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, PBMC를 항-CD3-BV396(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4) 및 항-CD8-Alexa700(SK1)으로 실온에서 30분 내지 45분 동안 염색하였다. 세포를 세척하고 미리 냉각된(-20℃) 90% 메탄올로 20분 내지 60분 동안 배양하였다. 메탄올 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척하고, 항-CD25-BV421(M-A251), 항-CD45RA-PE(HI100), 항-FOXP3-Alexa488(259D) 및 항-pSTAT5-Alexa647(pY687)로 염색하여, 다양한 세포 집단 및 STAT5 인산화를 표시하였다. 다양한 세포 집단 상에서 STAT5 인산화의 유도를 도시하는 데이터는 도 28 내지 도 29에 도시하였다.
데이터는, 대조군 XENP24635(C125S 단독을 갖는 IL-2-Fc) 및 재조합 인간 IL-2(rhIL-2)와 비교하여, 많은 예시적인 변이체는 Treg의 강력한 활성자였으며, CD25-음성 T 세포(CD8+ 및 CD4+) 상에서 STAT5 인산화를 최소로 유도하였음을 나타낸다.
E. 실시예 5: 부가적인 변이체 IL-2-Fc 융합의 조작
부가적인 IL-2-Fc 융합을 원자가, 도메인 링커, pH 스위치, 및 Treg 선택성을 비롯하여 이전의 실시예에 기재된 바와 같은 특징을 조합함으로써 조작하고, 실시예 2에서 일반적으로 기재된 바와 같이 생성하였다. 예시적인 서열은 도 30에 도시되어 있다. 부가적으로, WO 2014/153111에 기재된 바와 같이 비-조절 T 세포에 대한 Treg의 비를 증가시키도록 조작된 Fc-IL-2(V91K/C125A) 융합을 비교자(comparator)(본원에서는 XENP27193으로서 지칭되며; 도 34에 도시된 서열)로서 발생시켰다.
1. 부가적인 1가 IL-2-Fc 융합에 의한 STAT5 인산화의 유도
신선한 PBMC를 지시된 IL-2-Fc 시험 물품과 함께 지시된 농도에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, PBMC를 먼저 항-CD3-BUV395(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4), 항-CD8-AF700(SK1), 및 항-CD56-PE 항체로 염색하였다. 제1 염색 후, 세포를 PerFix EXPOSE(Beckman Coulter, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 투과시켰다. 투과 후, 세포를 항-CD25-BV421(M-A251), 항-CD45RA-BV510(HI100), 항-FoxP3-AF488(259D) 및 항-pSTAT5-AF647(47/Stat5(pY694)) 항체로 염색하였다. 제2 염색 후, 세포를 유세포분석에 의해 분석하여, 다양한 림프구 집단 상에서 STAT5 인산화를 조사하였다. IL-2 수용체를 통한 IL-2-Fc 융합에 의한 신호전달을 나타내는, 다양한 림프구 집단 상에서 pSTAT5 MFI를 도시하는 데이터는 도 35에 도시하였다.
데이터는 각각의 변이체가 Treg 상에서 STAT5 인산화를 유도하였음을 보여준다. 주목할 만하게는, 변이체 IL-2-Fc 융합은 우선적으로, 재조합 IL-2 및 WT 1가 IL-2-Fc 융합(XENP24635) 둘 모두와 비교하여 CD4+ 기억 T 세포(CD45RA-), CD8+ 기억 T 세포(CD45RA-), NK 세포 및 γδ T 세포보다 Treg를 유도하였다. 비교에서, 선행 기술의 변이체 Fc-IL-2 융합 XENP27193은 비교적 덜 Treg 선택적이었다.
2. 2가 IL-2-Fc 융합은 1가 대응물보다 더 강력하다.
다양한 IL-2-Fc 시험 물품에 의한 STAT5 인산화의 유도를 실시예 5A에 기재된 바와 같이 조사하였다. IL-2 수용체를 통한 IL-2-Fc 융합에 의한 신호전달을 나타내는, Treg 및 CD4+ 기억 T 세포(CD45RA-) 상에서 pSTAT5 MFI를 도시하는 데이터는 도 36 내지 도 42에 도시하였다.
데이터는 각각의 IL-2 변이체에 대해, 2가 IL-2-Fc 버전이 Treg 상에서 STAT5 인산화를 유도하는 데 있어서 상응하는 1가 IL-2-Fc 버전보다 더 강력하였음을 보여준다. 주목할 만하게는, IL-2 성분과 Fc 성분(예를 들어 XENP27002, XENP27003, XENP27004, XENP27005, XENP27006 및 XENP27007에서) 사이의 도메인 링커를 조작하는 것은 2가 IL-2-Fc 융합의 약효를 추가로 증강시킨다. 주목할 만하게는, (링커가 있는 그리고 링커가 없는) 각각의 2가 IL-2-Fc 융합 작제물은 다른 림프구 집단, 예컨대 CD4+CD45RA- T 세포보다 Treg에 대해 선택성을 보유하였다.
F. 실시예 6: IL-2-Fc 융합의 노출의 최대화
1. Xtend Fc의 혼입
상기 기재된 바와 같은 IL-2-Fc 융합을, 융합의 FcRn-매개 재순환 및 후속적으로 순환 반감기의 연장을 추가로 촉진하기 위해 FcRn에의 증강된 결합을 갖는 Xtend Fc(M428L/N434S)로 조작하였다. Xtend Fc와의 예시적인 2가 IL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 43에 도시하였고, Xtend Fc와의 예시적인 1가 IL-2-Fc 융합에 대한 서열은 도 44에 도시하였다.
2. Treg 선택성과 약효의 균형을 갖는 IL-2-Fc 융합의 선택
본 발명자들은 또한, 더 낮은 약효를 갖는 IL-2-Fc 융합이 항원 싱크(sink)를 저하시켜서 순환 반감기를 증가시킬 것임을 추론하였다. 2가 IL-2-Fc 융합 및 도메인 링커를 갖는 IL-2-Fc 융합이 증강된 약효를 가졌음을 실증하는 실시예 5B의 데이터의 측면에서, 본 발명자들은 도메인 링커가 결여된 1가 IL-2-Fc 융합에 특히 관심을 두었다. 그러므로, 선택성과 약효 사이에서 최적의 균형을 갖는 IL-2-Fc 융합을 식별하기 위해, 본 발명자들은 STAT5 인산화 검정법에서 XENP24635(C125S 돌연변이를 갖는 1가 IL-2-Fc 융합), 뿐만 아니라 XENP25908 및 XENP27193(자가면역 질병의 치료를 위해 나타낸 비교자 IL-2-Fc 융합임)와 함께 1가 IL-2 융합(D20N/T37R 및 D20N/N71K 변이체를 각각 포함하는 XENP26105 및 XENP26109)의 시험관내 약효(다양한 림프구 집단 상에서 STAT5 인산화의 유도에 의해 나타낸 바와 같음)를 비교하였으며, 이에 대한 데이터는 도 45에 도시되어 있다.
주목할 만하게는, XENP26105와 XENP26109 둘 모두는 XENP24635 및 XENP27193(각각 1 nM 및 5 nM 대 0.02 nM 및 0.01 nM의 EC50에서)보다 덜 강력하였으나, Treg에 대한 선택성을 유지하면서도 더 높은 용량에서 Treg 상에서 유사한 수준의 활성을 달성할 수 있었다. XENP26105가 XENP25908(각각 1 nM 대 0.7 nM의 EC50)과 유사한 약효를 가졌지만, 데이터는 XENP26105, 뿐만 아니라 XENP26109가 XENP25908보다 Treg 상에서 훨씬 더 높은 수준의 활성을 달성할 수 있었음을 보여준다. XENP26105 및 XENP26109에 대해 관찰된 감소된 약효 및 선택성은, 이들이 임상 설정에서 선택적이고 지속된 Treg 확장에 유용할 것임을 시사한다. 그러므로, 본 발명자들은 XENP26105 및 XENP26109의 Xtend Fc 유사체인 XENP27563 및 XENP27564의 잠재력을 추가로 조사하였다.
G. 실시예 7: XENP27563 및 XENP27564의 시험관내 특징화
1. CD25-선택적 IL-2-Fc 융합으로 처리된 Treg 배양물은 더 큰 CD25 발현을 보여준다.
라파마이신은 시험관내에서 CD4+CD25+FOXP3+ T reg의 증식을 촉진하고, 생성된 확장된 Treg는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 증식을 억제시키는 것으로 이전에 보고되었다(예를 들어, 문헌[Battaglia et al. (2006) Rapamycin promotes expansion of functional CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells of both healthy subjects and type 1 diabetic patients. J Immunol. 177(12) 8338-8347; 및 Strauss et al. (2007) Selective survival of naturally occurring human CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells cultured with rapamycin. J Immunol. 178(1) 320-329]).
CD4+ T 세포를, EasySep™ 인간 CD4+ T 세포 농화 키트(STEMCELL Technologies, 캐나다 밴쿠버 소재)를 사용하여 음성 선별에 의해 인간 PBMC로부터 농화시켰다. Treg를 RPMI1640 + 10% 소 태아 혈청 + 0.1 μg/ml 라파마이신 + 500 U/ml IL-2 중 Dynabeads™ 인간 Treg 확장제(Thermo Fisher Scientific, 미국 메사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 1일 내지 4일 동안 확장시켰다. Treg를 0.5 μg/ml 항-CD3(OKT3, Biolegend, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로 코팅된 T75 플라스크로 옮기고, RPMI1640 + 10% 소 태아 혈청 + 0.1 μg/ml 라파마이신 + 100 U/ml IL-2 + 0.5 μg/ml 항-CD28 mAb와 함께 배양하였다. 실험을 PBMC로부터 CD4+ T 세포의 초기 농화 후 적어도 8일 동안 수행하였다. 이와 같이 농화되고 배양된 Treg는 본원에서 라파마이신 Treg로 지칭한다.
라파마이신 Treg를, 10% FBS, 0.5 μg/ml 항-CD28 mAb, 100 ng/ml 라파마이신, 및 10 ng/ml 재조합 IL-2 또는 10 μg/ml의 XENP27564(IL-2(D20N/N71K/C125S) 변이체를 갖는 IL-2-Fc 융합)를 함유하는 RPMI1640 배지에서 0.5 μg/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 추가로 배양하였다. 배양 후 14일째에, Treg를 항-CD25-FITC(M-A251), 항-FoxP3-PE(PCH101), 항-CTLA-4-PE-Dazzle594(L3D10), 항-PD-1-BB700(EH12.1), 항-GITR-PE-Cy7(108-17), 항-Ki67-Alexa647, 항-ICOS-Alexa700(C398.4a), 항-TIGIT-BV421(A15153G), 항-LAG-3(11C3C65), 항-CCR4-BV605(L291H4), 항-CD8-BV650(SK1), 항-CD39-BV711(A1), 항-TIM-3-BV785(F38-2E2), 항-CD40BUV396(SK3), 항-CD3-BUV496(UCHT1), 항-CD45-BUV805(HI30), 항-CD45RA-BUV737(HI100) 및 Zombie NIR(APC-Cy7)로 염색하고, 유세포분석을 사용하여 분석하였으며, 이에 대한 데이터를 도 46 내지 도 47에 도시한다. 데이터는, CD25-선택적 XENP27564로 처리된 Treg가 더 큰 CD25 발현을 나타냄을 보여준다. 도 48에서 추가로 도시된 바와 같이, XENP27564는 효과기 Treg(CD45RA-FoxP3mid-high) 집단의 더 큰 확장을 나타내었다.
2. 7B: CD25-선택적 IL-2-Fc 융합으로 처리된 Treg 배양물은 더 큰 억제 기능을 나타낸다.
실시예 7A에 기재된 바와 같이 IL-2 또는 XENP27564와 함께 추가로 배양된 라파마이신 Treg를 제15일에 이들의 억제 기능에 대해 평가하였다. 1 x 105개 CFSE-표지 PBMC를 지시된 수의 태그-잇 바이올렛 표지된 Treg와 함께 4일 동안 인큐베이션하고, CD8+ 반응자 및 CD4+ 반응자의 확장을 CFSE-희석에 의해 결정하였다. 림프구 집단을 하기와 같이 염색하였다: 항-CD8-PerCp-By5.5(SK1), 항-CD3-PE-Cy7(OKT3), 항-CD127-APC(A019D5), 항-CD25-APC-Fire750(M-A251), 항-CD45RO-Alexa700(UCHL1), 항-CD16-BV605(3G6), 항-CD56-BV605(HCD56), 항-CD45RA-BV785(HI100), 항-CD4-BUV395(SK3) 및 Zombie Aqua(BV510). 주목할 만하게는, 도 49에 도시된 바와 같은 데이터는, Treg-선택적 IL-2-Fc 융합에 의해 확장된 Treg가 증강된 억제 기능을 가질 수 있음을 나타낸다.
부가적으로, 본 발명자들은 억제 검정법에서 Treg 상에서 CD25 및 CD127의 발현을 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 50 내지 도 51에 도시되어 있다. 상기 데이터와 일관되게, XENP27564-확장된 Treg는 더 큰 수준의 CD25 발현을 나타내었다. 주목할 만하게는, XENP27564-확장된 Treg는, Treg의 억제 기능과 반비례하는 것으로 이전에 확인된 마커인 CD127의 더 낮은 발현을 나타내었다(문헌[Liu et al. (2006) CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J Exp Med. 203(7): 1701-1711]). 이는 XENP27564-확장된 Treg에 대해 관찰된 증강된 억제 기능을 설명할 수 있다.
3. CD25-선택적 IL-2-Fc 융합은 항-CD3를 이용한 활성화 후 Treg 선택성 및 다른 림프구 집단 상에서 억제 효과를 나타낸다.
억제 검정법에서, CFSE-표지 PBMC 및 태그-잇 바이올렛 표지 라파마이신 Treg를 100 ng/ml 플레이트-결합 항-CD3(OKT3)와 함께 지시된 농도의 지시된 시험 물품과 4일 동안 인큐베이션하였다. 림프구 집단을 하기와 같이 염색하였다: 항-CD8-PerCp-Cy5.5(SK1), 항-CD3-PE-Cy7(OKT3), 항-CD25-APC-Cy7(M-A251), 항-CD45RO-Alexa700(UCHL1), 항-CD16-BV605(3G6), 항-CD56-BV605(HCD56), 항-CD45RA-BV785(HI100), 항-CD4-BUV395(SK3) 및 Zombie Aqua(BV510). 시험 물품을 이용한 처리 후 다양한 림프구 집단(CFSE 또는 태그-잇 바이올렛 희석; 사멸된 세포를 배제시키기 위해 사용된 Zombie 염료에 의해 결정된 바와 같음)의 증식은 도 52에 도시되어 있다. 데이터는, CD25-선택적 IL-2-Fc 융합 XENP27563 및 XENP27564는 XENP24635(C125S 단독을 갖는 IL-2-Fc), 재조합 IL-2 및 재조합 IL-15와 비교하여 Treg를 선택적으로 확장시켰다. 사실상, 도 53 및 도 54에 도시된 데이터는, CD25-선택적 IL-2-Fc 융합이 XENP24635, 재조합 IL-2 및 재조합 IL-15와 비교하여 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 증식을 유도하는 데 있어서 약효를 실질적으로 감소시켰음을 보여준다.
증식 검정법에서, PBMC를 지시된 농도의 플레이트-결합 항-CD3 mAb(OKT3)와 더불어 지시된 농도의 지시된 시험 물품과 함께 인큐베이션하였다. 림프구 집단을 하기와 같이 염색하였다: 항-FoxP3-PE(PCH101), 항-CD8-PerCP-Cy5.5(SK1), 항-CD3-PE-Cy7(OKT3), 항-Ki67-APC, 항-CD45RO-Alexa700(UCHL1), 항-CD25-BV421(M-A251), 항-CD16-BV605(3G6), 항-CD56-BV605(HCD56), 항-CD45RA-BV785(HI100), 항-CD4-BUV396(SK3) 및 Zombie NIR(APC-Cy7). 다양한 림프구 집단의 증식을 증식 마커인 Ki67을 발현하는 퍼센트를 기반으로 하여 결정하였으며, 이에 대한 데이터는 도 55 내지 도 65에 도시되어 있다. 억제 검정법으로부터 상기 도시된 데이터에 일관하여, 도 55 내지 도 61에 도시된 바와 같은 증식 검정법으로부터의 데이터는, XENP27563 및 XENP27564(CD25-선택성을 위해 조작된 IL-2-Fc 융합)가 CD8+ T 세포, CD8+CD45RA- T 세포, CD8+CD45RA+ T 세포, CD4+ T 세포, CD4+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA+ T 세포, NK 세포의 증식을 유도하는 데 있어서 약화된 기능을 가짐을 보여주고; 도 63 내지 도 65에 도시된 바와 같은 데이터는 XENP27563 및 XENP27564가 다른 림프구 집단보다 Treg를 선택적으로 확장시킴을 보여준다.
H. 실시예 8: IL-2-Fc 융합은 시노몰구스 원숭이에서 선택적이고 지속된 Treg 확장을 촉진한다
XENP27563 및 XENP27564의 임상적 잠재력을 조사하기 위해, 본 발명자들은 시노몰구스 원숭이에서 이들의 활성을 조사하였다. 동물에 투약하기 전에, 본 발명자들은 시노몰구스 림프구 상에서 IL-2-Fc 융합의 활성을 확증하였다. 본 발명자들은 하기와 같이 기재된 2가지 검정법을 수행하였다.
제1 검정법에서, 인간 PBMC를 다양한 농도의 XENP27563 또는 XENP27564로 37℃에서 15분 동안 감작시켰다. 그 후에, PBMC를 항_CD3-BUV395(UCHT1), 항-CD4-BV605(RPA-T4), 항-CD8-BV711(RPA-T8), 항-CD25-BV421(M-A251), 항-CD45RA-BV510(HI100) 및 항-CD56-PE로 염색하였다. 그 후에, 세포를 PerFix EXPOSE(Beckman Coulter, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 투과시켰다. 투과 후, 세포를 항-CD16-AF700(DJ130C), 항-FoxP3-AF488(259D) 및 pSTAT5(pY694)로 염색하고, 유세포분석에 의해 분석하여, 다양한 림프구 집단 상에서 STAT5 인산화를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 78에 도시되어 있다.
제2 검정법에서, 시노몰구스 PBMC를 다양한 농도의 XENP27563 또는 XENP27564로 37℃에서 15분 동안 감작시켰다. 그 후에, PBMC를 항_CD3-BV421(SP34), 항-CD4-BV785(OKT4), 항-CD8-BUV395(RPA-T8), 항-CD25-BV510(M-A251), 항-CD45RA-APC/H7(HI100) 및 항-CD56-PE로 염색하였다. 그 후에, 세포를 PerFix EXPOSE(Beckman Coulter, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 투과시켰다. 투과 후, 세포를 항-CD16-AF700(DJ130C), 항-FoxP3-AF488(259D) 및 pSTAT5(pY694)로 염색하고, 유세포분석에 의해 분석하여, 다양한 림프구 집단 상에서 STAT5 인산화를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 79에 도시되어 있다.
데이터는, XENP27563 및 XENP27564가 인간 Treg와 시노몰구스 Treg 둘 모두에 대해 동일하게 선택적이고 강력함을 보여준다.
1. 8A: XENP27563 및 XENP27564의 PD 및 PK의 비교
시노몰구스 원숭이에서의 제1 연구에서, 제0일 및 제15일에 동물(n=2)에게 3X 용량 XENP27563 또는 3X 용량 XENP27564를 정맥내 투여하였다. 시간이 경과함에 따라 혈액을 수합하여, 다양한 림프구 집단의 확장을 조사하고 시험 물품의 혈청 농도를 조사하였다. 동물의 혈청 알부민 농도 및 혈압을 또한 채취하여, 시험 물품의 관용성을 조사하였다.
도 66은 시간 경과에 따른 다양한 림프구 집단의 확장을 도시한다. 데이터는, 두 시험 물품 모두가 CD8+CD45RA- T 세포, CD4+CD45RA- T 세포 및 CD16+ NK 세포의 기준선 수준에 근접하게 유지시키는 한편, Treg를 확장시킬 수 있었음을 보여준다. 나아가, 데이터는, 2개의 시험 물품이 원숭이에서 유사한 약물학을 촉진함을 보여준다. 도 67은 시험 물품의 혈청 농도를 도시한다. 데이터는, 두 시험 물품이 유사한 약동학 프로파일을 실증하였으며, 이때 반감기는 XENP27564에 대해 1.5일임을 보여준다. 종합하자면, 이는, CD25-선택성 및 감소된 약효에 대해 조작된 IL-2-Fc 융합이 선택적이고 지속된 Treg 확장을 제공함을 지지한다.
혈관 누출 증후군은 사이토카인, 예컨대 IL-2를 이용한 치료와 연관된 특징적인 독성 부작용이다. 혈관 누출의 하나의 적응증은 혈청 알부민 농도의 강하인 저알부민혈증이다. 그러므로, 본 발명자들은 동물에서 혈청 알부민 농도의 변화를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 68에 도시되어 있다. 주목할 만하게는, XENP27563을 투약한 1 마리의 동물에서, 제1 투약과 제2 투약 둘 모두 후에 장기-지속형 알부민 강하가 검출되었다. XENP27564를 투약한 1 마리의 동물에서, 제2 투약 후 알부민 강하가 검출되었으나, 농도는 기준선 수준까지 빠르게 회복되었다. 이 데이터는, XENP27563보다 더 낮은 약효를 갖는 XENP27564가 우수한 관용성 및 치료 지수를 촉진할 수 있음을 시사한다.
혈관 노출의 또 다른 지표는 혈압에서의 가파른 강하이다. 그러므로, 본 발명자들은 제0일, 제1일, 제3일, 제5일, 제9일, 제16일, 제18일, 제20일 및 제24일에 동물에 대해 혈압을 기록하였으며, 이에 대한 데이터는 도 69에 도시되어 있다. 주목할 만하게는, XENP27563을 투약한 제1 원숭이는 제1일(제1 투약 후 1일째)에 혈압 강하를 겪었고, XENP27563을 투약한 제2 원숭이는 제16일(제2 투약 후 1일째)에 혈압 강하를 겪은 한편, XENP27564를 투약한 원숭이에 대해 모든 일수(day) 동안 안정한 혈압이 관찰되었다(원격 측정 데이터는 XENP27564를 투약한 제2 원숭이에 대해 오류가 있었음). 이는, 더 낮은 약효 IL-2-Fc 융합이 우수한 관용성 및 치료 지수를 촉진할 수 있다는 개념을 추가로 지지한다.
마지막으로, 본 발명자들은 또한, 관용성의 부가적인 지표로서 호산성 세포 및 호염기성 세포 카운트를 조사하였고, 이에 대한 데이터는 도 76에 도시되어 있다. 종합하자면, 데이터는 XENP27564를 이용한 반복된 투약을 보여준다.
2. 8B: XENP27564 용량 증량 연구
시노몰구스 원숭이에서의 제1 연구에서, 동물(n=3)에게 1X, 3X 또는 10X 용량 XENP27564를 정맥내 투여하였다. 시간이 경과함에 따라 혈액을 수합하여, 다양한 림프구 집단의 확장, 뿐만 아니라 혈청 알부민 및 C-반응성 단백질(CRP)의 농도를 조사하였다.
다양한 림프구 집단의 확장은 도 70 내지 도 71에 도시되어 있다. 제1 시노몰구스 원숭이로부터의 데이터와 일관되게, XENP27564는 선택적이고 지속된 Treg 확장을 제공한다. 나아가, 데이터는, 1X 및 3X 용량이 원숭이에서 유사한 약물학(Treg 확장에 의해 나타낸 바와 같음)을 촉진함을 보여준다. 주목할 만하게는, 더 높은 용량(10X 용량)의 XENP27564는 약물력학을 증강시키지 않았다. 상기 도시된 데이터와 일관되게, 도 75는 시노몰구스 원숭이에서 모든 시험된 용량의 XENP27564에서 수일 이하 동안 지속된 약동학을 보여준다.
본 발명자들의 제1 연구에서와 같이, 본 발명자들은 혈관 누출 및 관용성의 지표로서 알부민 강하를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 72에 도시되어 있다. 나아가, 본 발명자들은 관용성의 또 다른 지표로서, 염증과 연관된 급성-기(phase) 단백질인 CRP의 혈청 농도를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 73에 도시되어 있다. 본 발명자들은 또한, 관용성의 부가적인 지표로서 나트륨 농도, 클로라이드 농도, 호산성 세포 카운트 및 호염기성 세포 카운트를 조사하였다(이에 대한 데이터는 도 74에 도시되어 있음). 주목할 만하게는, 데이터는, 더 높은 용량의 XENP27564가 알부민 강하와 혈청 CRP 농도(뿐만 아니라 나트륨 농도, 클로라이드 농도, 호산성 세포 카운트 및 호염기성 세포 카운트)의 증가 둘 모두에 의해 나타낸 바와 같이 독성을 증가시켰으나, 더 낮은 용량은 Treg에서 유의한 증가를 여전히 초래하였으며 더 관용적이었음을 보여준다.
I. 실시예 9: IL-2-Fc 융합은 마우스에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이다
B6 마우스로부터의 비장 세포를 IL-2-Fc 융합 및 재조합 인간 IL-2와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 항-CD4-PE(GK1.5), 항-CD25-BV605(PC61) 및 항-CD44-BV510(IM7)으로 염색하였다. 그 후에, 세포를 PerFix EXPOSE(Beckman Coulter, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하여 투과시켰다. 투과 후, 세포를 항_CD3-AF700(2C11), 항-CD8-AF488(53-6.7), 항-FoxP3-eF450(FJK-16S) 및 항-pSTAT5(pY694)로 염색하고, 유세포분석에 의해 분석하여, 다양한 림프구 집단 상에서 STAT5 인산화를 조사하였으며, 이에 대한 데이터는 도 77에 도시되어 있다. 데이터는, 조작된 IL-2-Fc 융합이 마우스에서 Treg에 대해 동일하게 선택적이고 강력하며, 이는 상기 조작된 IL-2-Fc 융합이 전임상 마우스 모델을 사용하여 자가면역 질병을 조사하는 것을 적합하게 함을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> Xencor, Inc.
<120> ENGINEERED IL-2 Fc FUSIONS
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<140> Filed herewith
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Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
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Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
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Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
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Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IL-2R (CD25) sequence
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Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val
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Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro
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His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn
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Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val
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260 265 270
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<212> PRT
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<220>
<223> Human IL-2R (CD25), extracellular domain
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Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
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Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
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Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
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Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
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Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
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Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IL-2R (CD122) sequence
<400> 5
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1 5 10 15
Leu Pro Leu Ala Thr Ser Trp Ala Ser Ala Ala Val Asn Gly Thr Ser
20 25 30
Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp
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Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp
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65 70 75 80
Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln
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130 135 140
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Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His
165 170 175
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Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
245 250 255
Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
260 265 270
Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe
275 280 285
Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu
290 295 300
Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro
305 310 315 320
Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu
325 330 335
Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn
340 345 350
His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly Tyr Phe Phe Phe His
355 360 365
Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr
370 375 380
Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro
385 390 395 400
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Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala
485 490 495
Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro
500 505 510
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515 520 525
Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly
530 535 540
Gln Asp Pro Thr His Leu Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IL-2R (CD122), extracellular domain
<400> 6
Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala
1 5 10 15
Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser
20 25 30
Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys
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Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr
180 185 190
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195 200 205
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<220>
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<220>
<223> XENP014140 hIL2_0.13
<400> 45
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP014141 hIL2_0.14
<400> 46
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Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
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Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
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Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
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Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
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Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023861 hIL2_0.250
<400> 168
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Thr Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 169
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023862 hIL2_0.251
<400> 169
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
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<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 170
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Leu Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
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<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023869 hIL2_0.258
<400> 171
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Leu Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 172
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023871 hIL2_0.260
<400> 172
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Gln Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 173
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023874 hIL2_0.263
<400> 173
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Phe Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 174
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023875 hIL2_0.264
<400> 174
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Arg Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 175
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023876 hIL2_0.265
<400> 175
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asp Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 176
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023878 hIL2_0.267
<400> 176
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Asp Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 177
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023882 hIL2_0.271
<400> 177
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Ser Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 178
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023883 hIL2_0.272
<400> 178
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Glu Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 179
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023885 hIL2_0.274
<400> 179
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Thr Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 180
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023886 hIL2_0.275
<400> 180
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Leu Ser Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 181
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023888 hIL2_0.277
<400> 181
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Thr Thr Leu Thr Gly Ser
130 135
<210> 182
<211> 135
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XENP023889 hIL2_0.278
<400> 182
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Ser Gly Ser
130 135
<210> 183
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 183
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 184
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 184
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 185
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 185
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 186
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 186
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 187
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 187
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 188
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 188
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 189
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 189
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 190
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 190
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Arg Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Val Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 191
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 191
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 192
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 192
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Thr
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 193
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 193
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 194
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 194
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Ala Leu Arg Leu Ala Pro Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Val Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 195
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 195
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 196
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 196
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 197
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 197
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 198
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 198
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 199
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 199
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 200
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 200
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 201
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 201
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 202
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 202
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Phe
65 70 75 80
Asp Pro Arg Asp Val Ile Ser Asn Ile Asn Val Phe Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 203
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 203
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 204
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 204
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Arg Leu Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Phe
65 70 75 80
Asp Pro Arg Asp Val Ile Ser Asn Ile Asn Val Phe Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 205
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 205
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 206
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 206
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Arg Leu Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Phe
65 70 75 80
Asp Pro Arg Asp Val Ile Ser Asn Ile Asn Val Phe Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Arg Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 207
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 207
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 208
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 208
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 209
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 209
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 210
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 210
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 211
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 211
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 212
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 20
<400> 212
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Thr Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 213
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 23
<400> 213
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 214
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 23
<400> 214
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 215
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 215
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 216
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 216
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 217
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 217
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 218
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 218
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Arg Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 219
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 219
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 220
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 220
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 221
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 221
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 222
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 25
<400> 222
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys
145 150 155 160
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
165 170 175
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
180 185 190
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro
195 200 205
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
210 215 220
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
225 230 235 240
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
245 250 255
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
275 280 285
Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys
290 295 300
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
305 310 315 320
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
325 330 335
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
340 345 350
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
355 360 365
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 223
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 223
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 224
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 224
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 225
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 225
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 226
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 226
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 227
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 227
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 228
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 228
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 229
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 229
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 230
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 230
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Lys Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 231
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 231
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 232
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 232
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Arg Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asp Val Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 233
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 233
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 234
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 234
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Arg Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 235
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 235
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 236
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 236
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Arg Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 237
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 237
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 238
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 238
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 239
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 239
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 240
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 240
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Ser Asn His Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Ala Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Glu
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 241
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 241
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 242
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 242
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Arg Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 243
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 243
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 244
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 244
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 245
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 245
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 246
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 246
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 247
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 247
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 248
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 248
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 249
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 249
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 250
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 27
<400> 250
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 251
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 251
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 252
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 252
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 253
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 253
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 254
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 254
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 255
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 255
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 256
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 256
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 257
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 257
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 258
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 258
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 259
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 259
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 260
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 260
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 261
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 261
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 262
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 262
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 263
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 263
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 264
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 264
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 265
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 265
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 266
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 266
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 267
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 267
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 268
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 268
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 269
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 269
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 270
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 270
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 271
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 271
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 272
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 272
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 273
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 273
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 274
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 274
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 275
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 275
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 276
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 276
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 277
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 277
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 278
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 278
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 279
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 279
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 280
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 30
<400> 280
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 281
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 34
<400> 281
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys
225 230 235 240
Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu
245 250 255
Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr
260 265 270
Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln
275 280 285
Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala
290 295 300
Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile
305 310 315 320
Asn Lys Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys
325 330 335
Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp
340 345 350
Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
355 360
<210> 282
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 282
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 283
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 283
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 284
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 284
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 285
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 285
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 286
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 286
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 287
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 287
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 288
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 288
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 289
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 289
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 290
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 290
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 291
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 291
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 292
<211> 374
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 43
<400> 292
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
165 170 175
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
180 185 190
Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
195 200 205
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
210 215 220
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
225 230 235 240
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
245 250 255
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
260 265 270
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
275 280 285
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
290 295 300
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
305 310 315 320
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
325 330 335
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
340 345 350
Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
355 360 365
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370
<210> 293
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 293
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 294
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 294
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 295
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 295
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 296
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 296
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 297
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 297
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 298
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 298
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 299
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 299
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 300
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 300
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 301
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 301
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 302
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 302
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Arg Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 303
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 303
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 304
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 304
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asn Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Ile Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Lys Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 305
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 305
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 306
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 306
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
<210> 307
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 307
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Glu Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Asp Val Ser Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asp Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Glu Gln Gly Asp Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 308
<211> 364
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Figure 44
<400> 308
Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys
130 135 140
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
145 150 155 160
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
165 170 175
Thr Cys Val Val Val Asp Val Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
180 185 190
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
195 200 205
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
210 215 220
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
225 230 235 240
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
245 250 255
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
260 265 270
Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
275 280 285
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
290 295 300
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
305 310 315 320
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
325 330 335
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His
340 345 350
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
355 360
Claims (18)
- 변이체 인간 IL-2 단백질을 포함하는 폴리펩타이드 조성물로서, 상기 변이체 IL-2 단백질은 T3A/D20N/T37R 및 T3A/D20N/N71K의 군으로부터 선택되는 SEQ ID NO:2와 비교하여 아미노산 치환(들)을 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 변이체 IL-2 단백질은 C125S 변이체를 추가로 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 IL-2 변이체는 C125A 변이체를 추가로 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 조성물은 동종이량체성(homodimeric) 단백질 복합체이고, 각각의 단백질 단량체는 Fc 도메인에 공유 부착된 상기 변이체 IL-2 단백질을 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제4항에 있어서, 각각의 상기 Fc 도메인은 변이체 Fc 도메인인, 폴리펩타이드 조성물.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 조성물은 제1 변이체 Fc 도메인에 공유 부착된 상기 변이체 IL-2 단백질을 포함하는 제1 단백질 단량체, 및 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 단백질 단량체를 포함하는 이종이량체성 단백질 복합체인, 폴리펩타이드 조성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 변이체 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L/N434S를 포함하는 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인인, 폴리펩타이드 조성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 변이체 Fc 도메인은 아미노산 치환 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인인, 폴리펩타이드 조성물.
- 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 제1 및 제2 변이체 Fc 도메인은 도 2에 도시된 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종이량체화 변이체 집합을 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 이종이량체화 변이체 집합은 L368D/K370S : S364K/E357Q; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411E/K360E/Q362E : D401K; 및 T366S/L368A/Y407V : T366W로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제6항, 제7항, 제8항, 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 변이체 Fc 도메인 중 하나는 도 3에 도시된 것들로 이루어진 군으로부터 선택되는 pI 변이체 집합을 포함하는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 pI 변이체 집합은 A295E/N384D/Q418/N421D인, 폴리펩타이드 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리펩타이드 조성물은 XENP27564(SEQ ID NO:297 및 298), XENP27563(SEQ ID NO:295 및 296), XENP26105(SEQ ID NO:245 및 246), 및 XENP26109(SEQ ID NO:249 및 250)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리펩타이드 조성물.
- 제1항에 따른 변이체 인간 IL-2 단백질을 인코딩하는 핵산을 포함하는 핵산 조성물.
- 핵산 조성물로서,
a) 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항의 상기 제1 단백질 단량체를 인코딩하는 제1 핵산; 및
b) 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항의 상기 제2 단백질 단량체를 인코딩하는 제2 핵산을 각각 포함하는, 핵산 조성물. - 발현 벡터 조성물로서,
a) 제15항의 상기 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
b) 제15항의 상기 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물. - 제16항에 따른 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
- 제1항의 숙주 세포를 폴리펩타이드 조성물이 생성되는 조건 하에 배양하는 단계, 및 상기 조성물을 회수하는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드 조성물을 제조하는 방법.
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| US62/607,850 | 2017-12-19 | ||
| US201862675070P | 2018-05-22 | 2018-05-22 | |
| US62/675,070 | 2018-05-22 | ||
| PCT/US2018/063443 WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2018-11-30 | Engineered il-2 fc fusion proteins |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024043643A1 (ko) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | 머스트바이오 주식회사 | Il2 변이체 및 이를 포함하는 단백질 복합체 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024043643A1 (ko) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | 머스트바이오 주식회사 | Il2 변이체 및 이를 포함하는 단백질 복합체 |
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