KR20230009450A - 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법 - Google Patents
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Abstract
BCMAxCD3 이중특이적 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법이 기재되어 있다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 11일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/023,092, 2020년 5월 13일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/024,209, 및 2021년 3월 10일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/159,303의 이익을 주장한다. 상술한 출원의 전문은 본원에서 그 전체가 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 서식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 본원에서 그 전체가 참고로 포함된다. 2020년 5월 12일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 "Sequence Listing 004852-150US1.txt"이며, 크기가 25.4 킬로바이트이다.
기술분야
BCMAxCD3 이중특이적 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법이 개시된다.
CD269 및 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17로도 알려져 있는 B세포 성숙화 항원(BCMA)은 B 림프구(B 세포) 성숙화 및 형질 세포로의 후속적인 분화에 중요한 역할을 하는 수용체이다. BCMA는 2개의 리간드, 즉 증식-유도 리간드(APRIL; CD256) 및 BAFF 와 결합한다. APRIL 및 BAFF는 다수의 세포(B 세포[자가분비], 단핵구, 수지상 세포, T 세포, 파골세포 등)에 의해 푸린(Furin)에 의해 용이하게 개열되고 가용성 삼량체로서 분비되는 II형 막관통 단백질이며, BCMA 수용체에 결합할 수 있다. 기타 표면 마커와 상이한 BCMA는 B-계통 세포에서 배타적으로 발현되고, 형질 세포 분화 동안 선택적으로 유도된다.
인간 BCMA 수용체는 N-말단 54개 아미노산 세포 외 도메인 내에 분비 신호 서열 또는 어떠한 특정 프로테아제 개열 부위를 갖지 않는 184개 아미노산의 단백질이다. 그러나, N-말단 단편은 막관통 도메인에서 BCMA 단백질을 개열하는 감마 세크레타아제 활성(gamma secretase activity)의 결과로서 혈청 내 가용성 단백질로서 관찰된다(문헌 [Laurent et al., Nat Commun. 2015; 6:7333]). 감마 세크레타아제 치료의 억제는 인간 1차 B 세포에서 BCMA 표면 단백질의 유의한 증가를 초래한다(문헌 [Laurent et al., 2015, id.]). 높은 수준의 가용성 BCMA(sBCMA)를 다발성 골수종 환자의 혈청 샘플(데이터 미표시)에서 측정하였으며, 이는 형질 세포 개수와 상관관계가 있었다(문헌[Sanchez et al Br J Haematol. 2012; 158(6): 727―738]).
BCMA mRNA 및 단백질을 MM 세포주에서, 그리고 본 출원인(데이터 미표시) 및 기타(문헌[Carpenter et al Clin Cancer Res. 19(8): 2048―2060]; 문헌[Novak et al., Blood. 2004; 103(2): 689-694])에 의해 다발성 골수종 환자에서 유래한 모든 악성 형질 세포에서 보편적으로 검출하였다. 유사하게, 다발성 골수종 세포주 및 환자 샘플에서, BCMA는 정상 섬유아세포 및 상피 세포 상에서 또한 발현되는 핵심 형질 세포 마커(CD138) 와 비교하여 더 안정하게 발현된다(문헌 [Palaiologou et al., Histol Histopathol. 2014;29(2):177-189]). BCMA 발현은 B 세포 계통에 대해 선택적이고, 면역 조직 화학(IHC) 방법에 의해 결정된 바와 같이 침윤성 형질 세포를 제외한 임의의 주요 조직에서는 검출되지 않았다(문헌[Carpenter et al., 2014, id.]). 종합하면, B 세포 계통 상에서의 BCMA의 선택적 발현에 의해 이는 다발성 골수종과 같은 형질 세포 장애를 치료하기 위한 T 세포 매개 요법에 대한 매력적인 표적이 된다(문헌[Frigyesi et al., Blood. 2014; 123(9): 1336-1340]; 문헌[Tai et al, Immunotherapy. 2015; 7(11): 1187-1199])
다발성 골수종(MM)은 두 번째로 가장 흔한 혈액성 악성 종양이며, 모든 암 사망의 2%를 차지한다. MM은 이종성 질환이며, 그 중에서도 t(11;14),t(4; 14),t(8;14),del(13),del(17) 염색체 전좌에 의해 주로 야기된다(문헌[Drach et al., Blood. 1998; 92(3): 802-809], 문헌[Gertz et al., Blood. 2005; 106(8): 2837-2840]; 문헌[Facon et al., Blood. 2001;97(6): 1566-1571]). MM에 걸린 환자는 골수 침윤, 골 파괴, 신부전, 면역결핍, 및 암 진단의 심리 사회적 부담으로 인해 다양한 질환 관련 증상을 경험할 수 있다. 2006년 현재, MM의 경우 5년의 상대 생존율은 약 34%이며, 이는 MM이 현재 치료 옵션이 없는 치료가 어려운 질환임을 강조한 것이다.
재발성 및 불응성 다발성 골수종은 특정 충족되지 않은 의학적 요구인 것으로 여겨진다. 재발성 및 불응성 질환을 갖는 환자는, 요법이 진행 중인 동안에 사소한 반응 또는 진전 그 이상을 달성한 환자, 또는 이들의 마지막 요법 60일 이내에 진전을 경험한 환자로서 정의된다. 면역 조절 약물 및 프로테아솜 억제제 둘 모두를 투여받은 이후에 진전이 이루어진 환자는 제한된 옵션을 갖는다. 종종, 심하게 사전 치료된 환자는 면역 시스템 손상을 나타내며, 이는 기회 감염 및 독성(예를 들어, 골수억제, 말초 신경병증, 심정맥 혈전증)과 같은 기타 질환 병태를 초래할 수 있으며, 이는 이전 치료로부터 지속된다. 또한, 진행성 다발성 골수종을 갖는 환자는 종종 나이가 많은 분이고, 이들 요법에 대한 지속적인 노출로 중증 치료 유발 유해 사례(TEAE)에 민감하다. 이용 가능한 표준 요법(예를 들어, 프로테아솜 억제제, 면역 조절 약물 및 단일클론성 항체)이 소진된 후에는 어떠한 표준 요법도 존재하지 않는다. 셀리넥서(selinexor)는 미국에서 이러한 고도의 불응성 질환 환경에 대해 허가를 받는 것이이다. 이들 환자에 대한 나머지 옵션은 임상 시험에 진입하거나, 이들 옵션에는 (만약 재치료를 위한 독성 프로파일이 허용되면) 이전 치료 용법을 이용한 재치료가 제공될 수 있다. 그러나, 종종 기타 치료 옵션이 남아있지 않는 경우, 이들 옵션에는 질환 관련 증상만을 개선시키기 위해 완화적 치유가 제공된다.
T 세포-재유도 사멸은 많은 치료 분야에서 바람직한 작용 방식이다. 일반적으로, T 세포-재유도용 분자는 적어도 2개의 항원 결합 부위를 갖도록 조작되며, 이때 하나의 부위는 표적 세포 상의 표면 항원과 결합하고 다른 하나의 부위는 T 세포 표면 항원과 결합한다. T 세포 표면 항원들 중, TCR 단백질 복합체로부터의 인간 CD3 엡실론 하위단위는 T 세포 사멸을 재유도하도록 가장 많이 표적화되었다. 다양한 이중특이적 항체 포맷이 전임상 연구 및 임상 연구 둘 모두에서 T 세포 재유도를 매개하는 것으로 밝혀져 있다(문헌[May C et al., Biochem Pharmacol, 84: 1105-12, 2012]; 문헌[Frankel S R & Baeuerle P A, Curr Opin Chem Biol, 17(3): 385-92, 2013]).
림프종 및 다발성 골수종의 치료를 위한 항-BCMA 항체의 사용은 WO2002066516 및 WO2010104949에 언급되어 있다. BCMA에 대한 항체는, 예를 들어 문헌 [Gras M-P. et al. Int Immunol. 1997; 7: 1093-1106], WO200124811 및 WO200124812에 기재되어 있다. BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체는, 예를 들어 WO 2017/031104에 기재되어 있다. 그럼에도 불구하고, TNF 수용체 수퍼패밀리에 속하는 BCMA 및 기타 B 세포 수용체, 및 이들의 리간드 BAFF 및 APRIL에 암에 맞서 싸울때 요법이 적용된다는 사실에도 불구하고, 이 같은 의학적 병태의 치료를 위한 이용 가능한 추가 옵션을 가질 필요성이 여전히 존재한다.
본 개시내용은 또한 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 개체는 이전 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본 개시내용은 또한 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 상기 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 상기 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 개체는 이전 다발성 골수종 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
본 개시내용은 또한 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 엄격한 완전 반응, 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여된다.
본 개시내용은 또한 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 다발성 골수종을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태와 연관된 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여된다.
특정 실시형태에서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 10의 VH 및 서열 번호 11의 VL을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 20의 VH 및 서열 번호 21의 VL을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 테클리스타맙(teclistamab)이다.
도 1은 다발성 골수종 세포주의 T 세포-매개 테클리스타맙-의존성 세포독성을 나타내고;
도 2는 테클리스타맙과 함께 48시간 배양 후 전혈에서의 H929 세포 세포독성의 용량 반응 곡선을 보여주고;
도 3은 테클리스타맙과 함께 48시간 배양 후 전혈에서의 H929 세포를 이용한 T 세포 활성화의 용량 반응 곡선을 나타내고;
도 4는 인간 원발성 다발성 골수종 형질 세포에 대한 테클리스타맙의 세포독성 효능을 나타내고;
도 5는 테클리스타맙과 함께 배양 후 자가 골수 CD138 다발성 골수종 용균을 보여주고;
도 6은 테클리스타맙의 시험관 내 자가 유래 CD138+ 재발성/불응성 다발성 골수종 효능에 대한 생체 내 다라투무맙 전처리 효과를 보여주고;
도 7은 쥐과 모델에서 BCMA+ 다발성 골수종 종양의 테클리스타맙-매개 세포독성을 보여주고;
도 8은 쥐과 모델에서 BCMA+ 다발성 골수종 종양의 테클리스타맙-매개 세포독성을 보여주고;
도 9는 실시예 3에 기재된 연구 설계의 요약을 보여주고;
도 10은 제1 데이터 컷오프에서 정맥 내 투여 코호트 내의 반응자에서의 치료에 대한 반응 및 시간을 보여주고;
도 11a는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 1 내지 코호트 7에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 11b는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 8 및 코호트 9에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 11c는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 10 내지 코호트 17에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 12a는 제1 데이터 컷오프에서의 테클리스타맙 치료에 대한 반응 하의 CD3+ T 세포의 수준을 보여준고;
도 12b는 제1 데이터 컷오프에서의 테클리스타맙 치료에 대한 반응 하의 T 세포 활성화 가용성 인자 IL-2의 수준을 보여준고;
도 13a는 제2 데이터 컷오프에서 테클리스타맙의 RP2D로 치료받은 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 13b는 제2 데이터 컷오프에서 정맥 내 투약 코호트 내의 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 13c는 제2 데이터 컷오프에서 피하 투약 코호트 내의 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 14a는 선택된 정맥 내 투약 코호트에서 테클리스타맙의 제1 전체 투약 이후 첫 번째 주의 평균 테클리스타맙 농도를 보여주며, 여기서 EC90 값은 다발성 골수종을 갖는 환자에서 유래한 골수 단핵 세포를 사용하는 생체 외 세포독성 검정으로부터 얻어지고;
도 14b는 선택된 피하 투약 코호트에서 테클리스타맙의 제1 전체 투약 이후 첫 번째 주의 평균 테클리스타맙 농도를 보여주며, 여기서 EC90 값은 다발성 골수종을 갖는 환자에서 유래한 골수 단핵 세포를 사용하는 생체 외 세포독성 검정으로부터 얻어지고;
도 14c는 제2 데이터 컷오프에서 피하 투약 코호트에서의 예정 세포사 단백질-1-양성 T 세포의 유도를 보여주고;
도 15a는 총 개체군에 대한 CONSORT(임상시험에 대한 통합 보고 지침(Consolidated Standards of Reporting Trials)) 다이어그램을 보여주고;
도 15b는 RP2D 코호트에 대한 CONSORT 다이어그램을 보여준다.
도 2는 테클리스타맙과 함께 48시간 배양 후 전혈에서의 H929 세포 세포독성의 용량 반응 곡선을 보여주고;
도 3은 테클리스타맙과 함께 48시간 배양 후 전혈에서의 H929 세포를 이용한 T 세포 활성화의 용량 반응 곡선을 나타내고;
도 4는 인간 원발성 다발성 골수종 형질 세포에 대한 테클리스타맙의 세포독성 효능을 나타내고;
도 5는 테클리스타맙과 함께 배양 후 자가 골수 CD138 다발성 골수종 용균을 보여주고;
도 6은 테클리스타맙의 시험관 내 자가 유래 CD138+ 재발성/불응성 다발성 골수종 효능에 대한 생체 내 다라투무맙 전처리 효과를 보여주고;
도 7은 쥐과 모델에서 BCMA+ 다발성 골수종 종양의 테클리스타맙-매개 세포독성을 보여주고;
도 8은 쥐과 모델에서 BCMA+ 다발성 골수종 종양의 테클리스타맙-매개 세포독성을 보여주고;
도 9는 실시예 3에 기재된 연구 설계의 요약을 보여주고;
도 10은 제1 데이터 컷오프에서 정맥 내 투여 코호트 내의 반응자에서의 치료에 대한 반응 및 시간을 보여주고;
도 11a는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 1 내지 코호트 7에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 11b는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 8 및 코호트 9에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 11c는 제1 데이터 컷오프에서 코호트 10 내지 코호트 17에 대해 다발성 골수종을 갖는 개체에서 2주마다 또는 매주 투약에 의한 IV 주입 후 테클리스타맙의 혈청 농도-시간 프로파일을 보여주고;
도 12a는 제1 데이터 컷오프에서의 테클리스타맙 치료에 대한 반응 하의 CD3+ T 세포의 수준을 보여준고;
도 12b는 제1 데이터 컷오프에서의 테클리스타맙 치료에 대한 반응 하의 T 세포 활성화 가용성 인자 IL-2의 수준을 보여준고;
도 13a는 제2 데이터 컷오프에서 테클리스타맙의 RP2D로 치료받은 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 13b는 제2 데이터 컷오프에서 정맥 내 투약 코호트 내의 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 13c는 제2 데이터 컷오프에서 피하 투약 코호트 내의 환자에서의 반응 기간을 보여주고;
도 14a는 선택된 정맥 내 투약 코호트에서 테클리스타맙의 제1 전체 투약 이후 첫 번째 주의 평균 테클리스타맙 농도를 보여주며, 여기서 EC90 값은 다발성 골수종을 갖는 환자에서 유래한 골수 단핵 세포를 사용하는 생체 외 세포독성 검정으로부터 얻어지고;
도 14b는 선택된 피하 투약 코호트에서 테클리스타맙의 제1 전체 투약 이후 첫 번째 주의 평균 테클리스타맙 농도를 보여주며, 여기서 EC90 값은 다발성 골수종을 갖는 환자에서 유래한 골수 단핵 세포를 사용하는 생체 외 세포독성 검정으로부터 얻어지고;
도 14c는 제2 데이터 컷오프에서 피하 투약 코호트에서의 예정 세포사 단백질-1-양성 T 세포의 유도를 보여주고;
도 15a는 총 개체군에 대한 CONSORT(임상시험에 대한 통합 보고 지침(Consolidated Standards of Reporting Trials)) 다이어그램을 보여주고;
도 15b는 RP2D 코호트에 대한 CONSORT 다이어그램을 보여준다.
본 개시된 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부된 도면과 관련하여 이루어진 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시된 방법은 본원에 기재되고/되거나 나타나 있는 구체적인 방법으로 제한되지 않으며, 본원에서 사용된 용어는 특정 실시형태를 단지 일례로서 기재하기 위한 것이며, 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본원에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태("일", "하나" 및 "그")는 복수 형태를 포함한다.
상세한 설명의 양태와 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 이 같은 용어는 달리 지시되지 않는 한 당해 기술분야에서의 이의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 기타 구체적으로 정의된 용어는 본원에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석되어야 한다.
수치 범위, 컷오프, 또는 특정 값에 대한 언급에서 사용될 때 "약"은 당업자에 의해 결정된 바와 같이 특정 값이 허용 가능한 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 그 값이 측정 또는 결정되는 방식(즉, 측정 시스템의 제한사항)에 따라 부분적으로 달라질 것이다. 검정, 결과 또는 실시형태의 맥락에서 실시예 또는 명세서의 다른 부분에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, "약"은 당해 기술분의 관행에 따른 하나의 표준 편차 내, 또는 최대 5%의 범위 중 어느 쪽이든 더 큰 값의 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
"항체"는 넓은 의미를 의미하며, 쥐과, 인간, 인간화 및 키메라 단일클론성 항체를 포함하는 단일클론성 항체, 항원 결합 단편, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이 적 등), 이량체성, 사량체성 또는 다량체성 항체, 단일쇄 항체, 도메인 항체를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 요구되는 특이성을 갖는 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 기타 변형된 구성을 포함한다. "전장 항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC) 뿐만 아니라, 이의 다중체(예를 들어, IgM)로 이루어져 있다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(도메인 CH1, 힌지(hinge), CH2 및 CH3으로 이루어져 있음)으로 이루어져 있다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어져 있다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)이 산재된(interspersed) 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기 순서, 즉 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4에서 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR 분절로 이루어져 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라 5개의 주요 부류, 즉 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 지정될 수 있다. IgA 및 IgG는 동종형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 추가로 하위 분류된다. 임의의 척추동물 종의 항체 경쇄는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 명확하게 구별되는 2개의 유형, 즉 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나로 지정될 수 있다.
"항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 도메인"은 항원에 결합하는 면역 글로불린 분자의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 합성 폴리펩타이드, 효소적으로 수득 가능한 폴리펩타이드, 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드일 수 있으며, VH, VL, VH 및 VL, Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편, 1개의 VH 도메인 또는 1개의 VL 도메인으로 이루어져 있는 도메인 항체(dAb), 상어 가변 IgNAR 도메인, 낙타화(camelized) VH 도메인, 항체의 CDR을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어져 있는 최소 인식 단위(예를 들어, FR3-CDR3-FR4 부분), HCDR1, HCDR2 및/또는 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2 및/또는 LCDR3을 포함한다. VH 및 VL 도메인은 합성 링커를 통해 함께 결합되어 다양한 유형의 단일쇄 항체 설계를 형성할 수 있으며, 여기서 VH/VL 도메인은 1가 항원 결합 부위, 예를 들어 단일쇄 Fv(scFv) 또는 디아바디(diabody)를 형성하기 위해 분자 내에서, 또는 VH 및 VL 도메인이 별도의 단일쇄 항체 작제물에 의해 발현되는 경우에는 분자 간에 쌍을 이룰 수 있으며; 이는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개공보 제WO1998/44001호, 제WO1988/01649호, 제WO1994/13804호 및 제WO1992/01047호에 기재되어 있다.
"BCMA"는 CD269 또는 TNFRSF17(UniProt Q02223)로도 알려져 있는 인간 B 세포 성숙 항원을 지칭한다. BCMA의 세포 외 도메인은 Q02223의 1번 내지 54번 잔기를 포함한다. 인간 BCMA는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 1
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
"이중특이적"은 2개의 별개의 항원, 또는 동일한 항원 내의 2개의 별개의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 기타 관련 항원, 예를 들어 기타 종(상동체), 예를 들어 인간 또는 원숭이, 예를 들어 마카카 사이노몰거스(Macaca cynomolgus)(사이노몰거스, 사이노), 또는 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)에서 유래한 동일한 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있거나, 2개 이상의 별개의 항원들 사이에서 공유되는 에피토프에 결합할 수 있다.
"BCMAxCD3 이중특이적 항체"는 BCMA 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체를 지칭한다.
"암"은 체내 비정상적인 세포의 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 광범위한 그룹의 다양한 질환을 지칭한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 이웃하는 조직을 침범하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양의 형성을 야기한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다.
"CD3"은, 다분자성 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 일부로서 T 세포 상에서 발현되고, 하기의 2개 또는 4개의 수용체 사슬, 즉 CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 제타 및 CD3 감마의 회합으로부터 형성되는 동종이량체 또는 이종이량체로 이루어져 있는 인간 항원을 지칭한다: 인간 CD3 엡실론은 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호 3은 CD3 엡실론의 세포 외 도메인을 보여준다.
서열 번호 2
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI
서열 번호 3
DGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMD
"CH3 영역" 또는 "CH3 도메인"은 면역글로불린의 CH3 영역을 지칭한다. 인간 IgG1 항체의 CH3 영역은 341번 내지 446번 아미노산 잔기에 상응한다. 그러나, CH3 영역은 또한 본원에 기재된 바와 같이 기타 항체 동종형 중 임의의 것일 수 있다.
"병용"은 2개 이상의 치료제가 개체에게 혼합물로 함께 투여되거나, 단일 약제로서 동시에 투여되거나, 단일 약제로서 임의의 순서로 순차적으로 투여된다는 것을 의미한다.
"상보성 결정 영역"(CDR)은 항원에 결합하는 항체 영역이다. CDR은 카바트(Kabat)(문헌[(Wu et al. J Exp Med 132: 211-50, 1970])(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991]), 초티아(Chothia)(문헌[Chothia et al. J Mol Biol 196: 901-17, 1987]), IMGT(문헌[Lefranc et al. Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]) 및 AbM(문헌[Martin and Thornton J Bmol Biol 263: 800-15, 1996])과 같은 다양한 도해를 사용하여 정의될 수 있다. 다양한 도해 및 가변 영역 넘버링 사이의 상응성이 기재되어 있다(예를 들어, 문헌[Lefranc et al., Dev Comp Immunol 27: 55-77, 2003]; 문헌[Honegger and Pluckthun, J Mol Biol 309:657-70, 2001]; 문헌[International ImMunoGeneTics(IMGT) 데이터베이스; Web resources, http://www_imgt_org] 참조). UCL Business PLC의 abYsis와 같은 이용 가능한 프로그램을 사용하여 CDR을 상세하게 설명할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "CDR", "HCDR1", "HCDR2", "HCDR3", "LCDR1", "LCDR2" 및 "LCDR3"이란 용어는 본 명세서에서 달리 명시적으로 기재되어 있지 않는 한, 상기에 기재된 방법, 즉 카바트, 초티아, IMGT 또는 AbM 중 임의의 것에 의해 정의된 CDR을 포함한다.
"포함하는"이란 용어는 "~으로 본질적으로 이루어진" 및 "~으로 이루어진"이란 용어에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도되며; 유사하게, "~으로 본질적으로 이루어진"이란 용어는 "~으로 이루어진"이란 용어에 의해 망라되는 예를 포함하는 것으로 의도된다. 문맥상 명확하게 달리 요구하 않는 한, 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐 "포함하다", "포함하는" 등의 단어는 배타적 또는 총망라한 의미와는 대조적으로 포괄적인 의미로 의해되며; 즉, "~을 포함하지만 이로 제한되지 않는"의 의미로 해석되어야 한다.
"향상시키다" 또는 "향상된"은 대조군 분자와 비교할 때 시험 분자, 또는 하나 이상의 대조군 분자와 비교할 때 시험 분자들의 조합의 하나 이상의 기능에서의 향상을 지칭한다. 측정 가능한 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 효과기 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "향상된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 향상, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
"Fc 감마 수용체"(FcγR)는 잘 알려져 있는 FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb 또는 FcγRIII을 지칭한다. 활성화 FcγR은 FcγRI, FcγRIIa 및 FcγRIII을 포함한다.
"인간 항체"는 인간 개체에게 투여될 때 최소 면역 반응을 갖도록 최적화되는 항체를 지칭한다. 인간 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린 서열에서 유래한다. 인간 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 함유한다면, 불변 영역은 또한 인간 면역글로불린 서열에서 유래한다. 인간 항체는, 인간 항체의 가변 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된다면 인간 기원의 서열"에서 유래하는" 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이 같은 예시적인 시스템은 파지(phage) 상에 표시되는 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리, 및 인간 면역글로불린 좌위를 보유하는 마우스 또는 래트와 같은 유전자 이식 비인간 동물이다. "인간 항체"는 전형적으로 인간 항체를 수득하는 데 사용되는 시스템과 인간 면역글로불린 좌위 사이의 차이, 체세포 돌연변이의 도입 또는 골격 또는 CDR, 또는 둘 모두 내로의 치환의 의도적인 도입으로 인해 인간에서 발현되는 면역글로불린과 비교할 때 아미노산 차이를 함유한다. 전형적으로, "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 또는 재배열된 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 일부 경우, "인간 항체"는 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2,000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 바와 같이 인간 골격 서열 분석으로부터 유래하는 컨센서스(consensus) 골격 서열, 또는 예를 들어 문헌[Shi et al., (2010) J Mol Biol 397:385-96] 및 국제공개 제WO2009/085462호에 기재된 바와 같이 파지 상에 표시된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리 내로 혼입된 합성 HCDR3을 함유할 수 있다. 적어도 하나의 CDR이 비인간 종에서 유래하는 항체는 "인간 항체"의 정의에 포함되지 않는다.
"인간화 항체"는 적어도 하나의 CDR이 비인간 종에서 유래하고 적어도 하나의 골격이 인간 면역글로불린 서열에서 유래하는 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 골격이 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 복사체가 아닐 수 있도록 골격에서의 치환을 포함할 수 있다.
"단리된"은 분자가 생성되는 시스템, 예를 들어 재조합 세포의 기타 성분으로부터 실질적으로 분리되고/되거나 정제된 분자(예를 들어 합성 폴리뉴클레오타이드 또는 단백질, 예를 들어 항체)의 상동성 개체군뿐만 아니라, 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 단백질을 지칭한다. "단리된 항체"는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없는 항체를 지칭하며, 보다 높은 순도, 예를 들어 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순도까지 단리된 항체를 포함한다.
"단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 분자 개체군으로부터 얻어진 항체를 지칭하는데, 즉 개체군을 구성하는 개별 항체는 항체 중쇄로부터 C 말단 리신의 제거와 같은 잘 알려져 있는 가능한 변경, 또는 아미노산 이성질화 또는 탈아미드화, 메티오닌 산화 또는 아스파라긴 또는 글루타민 탈아미드화와 같은 번역 후 변형을 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 전형적으로 1개의 항원성 에피토프와 결합한다. 이중특이적 단일클론 항체는 2개의 별개의 항원성 에피토프와 결합한다. 단일클론 항체는 항체 개체군 내에 불균질한 글리코실화를 가질 수 있다. 단일클론 항체는 단일특이적 또는 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
"돌연변이"는 참조 서열과 비교할 때 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열에서의 조작된 변경 또는 천연 발생 변경을 지칭한다. 변경은 하나 이상의 아미노산 또는 폴리뉴클레오타이드의 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다.
"다중특이성"은 적어도 2개의 별개의 항원, 또는 동일한 항원 내의 적어도 2개의 별개의 에피토프와 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 다중특이적 항체는, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개의 별개의 항원 또는 동일한 항원 내의 별개의 에피토프와 결합할 수 있다.
" 음성 최소 잔존 질환 상태" 또는 "음성 MRD 상태" 또는 "MRD 음성"은 이들의 참조 골수 샘플(즉, 테클리스테맙 치료-부재 골수 샘플) 대비 환자에서 연구 중인 골수 샘플에서의 PerMillionCount(즉, 백만개의 핵형성 세포 당 악성 골수종 세포의 점 추정치)를 지칭한다. 이러한 PerMillionCount에 기초하여, 각각의 샘플은 양성 또는 음성인 것으로 결정된다. PermillonCount가 감도 한계치 이상이면 샘플은 양성이고, 그렇지 않으면 이들은 음성이다. 음성 최소 잔존 질환 상태는 0.01%(10-4), 0.001%(10-5) 또는 0.0001%(10-6)의 감도에서 결정될 수 있다. 음성 최소 잔존 질환 상태는 차세대 서열분석(NGS) 을 사용하여 결정되었다.
"약학 조성물"은 활성 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "부형제"는 활성 성분 이외에 개체에게 비독성인 약학 조성물 내의 성분을 지칭한다.
"재조합체"는 상이한 공급원에서 유래한 분절이 결합되어 재조합 DNA, 항체 또는 단백질을 생성할 때 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 DNA, 항체 및 기타 단백질을 지칭한다.
"감소시키다" 또는 "감소된"은 대조군 분자와 비교할 때 시험 분자, 또는 하나 이상의 대조군 분자와 비교할 때 시험 분자의 조합의 하나 이상의 기능에서의 감소를 지칭한다. 측정 가능한 예시적인 기능은 종양 세포 사멸, T 세포 활성화, 상대 또는 절대 T 세포 수, Fc-매개 효과기 기능(예를 들어, ADCC, CDC 및/또는 ADCP) 또는 Fcγ 수용체(FcγR) 또는 FcRn에 대한 결합이다. "감소된"은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 그 이상의 감소, 또는 통계학적으로 유의한 향상일 수 있다.
"불응성"은 외과적 개입에 적합하지 않고, 초기에 요법에 비반응성인 암을 지칭한다.
"재발성"은 치료에 반응하였지만 이후에 재발하는 암을 지칭한다.
"개체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비-포유류, 예를 들어 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, "환자" 또는 "개체"란 용어는 상호 교환 가능하게 사용된다.
"T 세포 재유도용 치료제"는 2개 이상의 결합 영역을 함유하는 분자를 지칭하며, 여기서 결합 영역 중 하나는 표적 세포 또는 조직 상의 세포 표면 항원과 특이적으로 결합하고, 상기 분자의 제2 결합 영역은 T 세포 항원과 특이적으로 결합한다. 세포 표면 항원의 예로는 종양 연관 항원, 예를 들어 BCMA를 들 수 있다. T 세포 항원의 예로는, 예를 들어 CD3을 들 수 있다. 이러한 이중/다중-표적 결합 능력은 T 세포를 표적 세포 또는 조직에 동원하여 표적 세포 또는 조직의 제거를 초래한다.
"치료적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 투여 시, 그리고 기간 동안에 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 이끌어내기 위한 치료제 또는 치료제들 조합의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제들 조합의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙을 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료"는 치료적 치료 및 예방학적 또는 예방적 조치 둘 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 원치 않는 생리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 둔화(약화)시키는 것이다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는, 검출 가능하든 검출 불가능하든 간에, 증상의 경감, 질환 정도의 저하, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질환 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감 및 관해(부분이든 또는 전체이든 간에)를 포함한다. "치료"는 또한 개체가 치료를 받지 않고 있을 경우에 예상되는 생존과 비교할 때 생존 연장을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자들은 이미 병태 또는 장애를 가진 자들뿐만 아니라, 병태 또는 장애를 갖기 쉬운 자들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 자들을 포함한다.
"종양 세포" 또는 "암 세포"는 생체 내, 생체 외 또는 조직 배양에서의 암성, 전암성, 또는 형질전환 세포를 지칭하며, 이는 자발적 또는 유도성 표현형 변화를 갖는다. 이러한 변화는 반드시 새로운 유전 물질의 흡수를 수반하지는 않는다. 형질전환이 형질전환 바이러스에 의한 감염 및 새로운 게놈성 핵산의 혼입, 또는 외생성 핵산의 흡수로부터 일어날 수 있지만, 이는 또한 자발적으로 일어나거나, 발암물질에 대한 노출 이후에 일어날 수 있어서, 내인성 유전자를 돌연변이시킬 수 있다. 형질전환/암은 시험관 내, 생체 내 및 생체 외에서 누드 마우스 등과 같은 적합한 동물 숙주에서의 형태학적 변화, 세포의 불멸화, 비정상 성장 제어, 병소 형성, 증식, 악성 종양, 종양 특이적 마커 수준의 조절, 침습성, 종양 성장에 의해 예시된다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 항체 불변 영역 내의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)]에 기재된 바와 같이 EU 인덱스에 따른다. 항체 불변 사슬의 넘버링은, 예를 들어 ImMunoGeneTics 웹사이트에서, IMGT 웹 자원에서, IMGT Scientific 차트에서 확인될 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 통상적인 1-문자 및 3-문자 아미노산 코드가 본원에서 사용된다.
[표 1]
BCMAxCD3 이중특이적 항체 및 이의 용도
본 발명은, 적어도 부분적으로는 치료제인 테클리스타맙이 이전 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 개체에서 다발성 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다는 발견에 기초한 것이다.
따라서, 하나의 일반적인 양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 상기 개체에게 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 개체는 이전 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
B 세포 성숙 항원(BCMA)은 B 세포의 형질 세포로의 분화에 관여하는 세포막 결합 종양 괴사 인자 수용체 패밀리의 구성원이다. BCMA의 발현은 B 세포 계통으로 제한되며, 여기서 이는 배중심을 갖는 여포 간 영역에서, 그리고 분화된 형질 세포 및 형질아세포 상에서 주로 발현된다. BCMA는 사실상 미감작 및 기억 B 세포 상에는 없다(문헌[Tai and Anderson, Immunotherapy 7: 1187-99, 2015]).
항체
본 개시내용의 관점에서 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 BCMAxCD3 이중특이적 항체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
다양한 이중특이적 항체 포맷은 본원에 기재된 포맷을 포함하며, 이들은 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자(여기서, 상기 분자의 2개의 측 각각은 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유함); IgG 융합 분자(여기서, 전장 IgG 항체가 추가의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 부분에 융합됨); Fc 융합 분자(여기서, 단일쇄 Fv 분자 또는 안정화된 디아바디가 중쇄 불변 도메인, Fc 영역 또는 이들의 부분에 융합됨); Fab 융합 분자(여기서, 상이한 Fab 단편이 함께 융합됨); ScFv-기반 및 디아바디-기반 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)(여기서, 상이한 단일쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체(예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)가 서로 융합되거나 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합됨); 또는 아암 교환(arm exchange)에 의해 생성된 이중특이적 항체를 포함한다. 예시적인 이중특이적 포맷은 이중 표적화 분자를 포함하며, 이는 이중 표적화(Dual Targeting, DT)-Ig(GSK/Domantis), 투-인-원 항체(Two-in-one antibody)(Genentech) 및 mAb2(F-Star), 이중 가변 도메인(DVD)-Ig(Abbott), DuoBody(Genmab), Ts2Ab(MedImmune/AZ) 및 BsAb(Zymogenetics), HERCULES(Biogen Idec) 및 TvAb(Roche), ScFv/Fc 융합체(Academic Institution), SCORPION(Emergent BioSolutions/Trubion, Zymogenetics/BMS) 및 이중 친화성 재표적화 기술(Dual Affinity Retargeting Technology)(Fc-DART)(MacroGenics), F(ab)2(Medarex/AMGEN), 이중-작용 또는 Bis-Fab(Genentech), 독-앤드-록(Dock-and-Lock, DNL)(ImmunoMedics), 2가 이중특이적(Biotecnol) 및 Fab-Fv(UCB-Celltech), 이중특이적 T 세포 인게이저(Bispecific T Cell Engager, BITE)(Micromet), 탠덤 디아바디(Tandab)(Affimed), 이중 친화성 재표적화 기술(DART)(MacroGenics), 단일쇄 디아바디(Academic), TCR-유사 항체(AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체(Merrimack) 및 COMBODY(Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디(Ablynx), 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함한다. 다양한 포맷의 이중특이적 항체는, 예를 들어 문헌[Chames and Baty (2009) Curr Opin Drug Disc Dev 12: 276] 및 문헌[Nunez-Prado et al., (2015) Drug Discovery Today 20(5):588-594]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는제WO 2017/031104 호에 기재된 BCMA 결합 도메인 중 임의의 하나를 포함하며, 이의 전문은 본원에서 참고로 포함된다. 일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 제 WO 2017/031104호에 기재된 CD3 결합 도메인 중 임의의 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 제 WO 2017/031104에 기재된 BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 임의의 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 14의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), 서열 번호 18의 LCDR2 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인; 또는 서열 번호 20의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 21의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 4의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 LCDR1, 서열 번호 8의 LCDR2, 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인; 또는 서열 번호 10의 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 11의 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 13의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 23의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체 는 항원 결합 단편이다. 예시적인 항원 결합 단편은 Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편이다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형이다. 바람직한 실시형태에서, 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이다. 예시적인 야생형 IgG4는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
서열 번호 24:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
이중특이적 항체는 임의의 알로타입(allotype)을 가질 수 있다. 알로타입은 이중특이적 항체의 특성, 예를 들어 결합 또는 Fc-매개 효과기 기능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 치료용 항체의 면역원성은 주입 반응의 위험성 증가 및 치료 반응의 지속 기간의 감소와 연관이 있다(문헌[Baert et al., (2003) N Engl J Med 348:602-08]). 치료용 항체가 숙주에서 면역 반응을 유도하는 정도는 부분적으로는 항체의 알로타입에 의해 결정될 수 있다(문헌[Stickler et al., (2011) Genes and Immunity 12:213-21]). 항체의 알로타입은 항체의 불변 영역 서열의 특정 위치에서의 아미노산 서열 변이와 관련이 있다. 표 2에는 선택된 IgG1, IgG2 및 IgG4 알로타입이 나타나 있다.
[표 2]
일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 활성화 Fcγ 수용체(FcγR)에 대한 이중특이적 항체의 결합을 감소시키고/시키거나, Fc 효과기 기능, 예를 들어 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), 항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 또는 식작용(ADCP)을 감소시키는 하나 이상의 Fc 치환을 포함한다. 특이적 치환은 서열 번호 24의 야생형 IgG4와 비교하여 이루어질 수 있다.
활성화 FcγR에 대한 Fc 의 결합을 감소시키고 후속적으로 효과기 기능을 감소시키기 위해 치환될 수 있는 Fc 위치는 IgG1 상의 치환 L234A/L235A, IgG2 상의 치환 V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, IgG4 상의 치환 F234A/L235A, IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A, 모든 Ig 동종형 상의 치환 N297A, IgG2 상의 치환 V234A/G237A, IgG1 상의 치환 K214T/E233P/L234V/L235A/G236-결실/A327G/P331A/D365E/L358M, IgG2 상의 치환 H268Q/V309L/A330S/P331S, IgG1 상의 치환 S267E/L328F, IgG1 상의 치환 L234F/L235E/D265A, IgG1 상의 치환 L234A/L235A/G237A/P238S/H268A/A330S/P331S, IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A/G237A/P238S 및 IgG4 상의 치환 S228P/F234A/L235A/G236-결실/G237A/P238S이며, 여기서 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
CDC를 감소시키는 데 사용될 수 있는 Fc 치환은 K322A 치환이다.
잘 알려져 있는 S228P 치환은 IgG4 안정성을 향상시키기 위해 IgG4 항체에서 추가로 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 항체는 제1 CH3 도메인 내 또는 제2 CH3 도메인 내, 또는 제1 CH3 도메인 및 제2 CH3 도메인 둘 모두에서 하나 이상의 비대칭 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 비대칭 치환은 F405L/K409R, 야생형/F405L_R409K, T366Y/F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T394S/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V, L351Y_F405A_Y407V/T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351Y_Y407A/T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F 및 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이고, 제1 중쇄(HC1) 내의 405번 위치의 페닐알라닌 및 409번 위치의 아르기닌 및 제2 중쇄(HC2) 내의 405번 위치의 류신 및 409번 위치의 리신을 포함하며, 이때 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따른다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는HC1 및 HC2 둘 모두에서 228번 위치의 프롤린, 234번 위치의 알라닌 및 235번 위치의 알라닌을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 31의 HC1, 서열 번호 32의 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 41의 HC2, 및 서열 번호 42의 제2 경쇄(LC2)를 포함한다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항테는 CC-93269, BI 836909, JNJ-64007957(테클리스타맙) 또는 PF-06863135이다. 바람직한 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 테클리스타맙이다.
암
일부 실시형태에서, 암은 혈액성 악성 종양 또는 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미불명 단일클론성 감마병증(MGUS), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 버킷 림프종(BL), 여포성 림프종(FL), 외투-세포 림프종(MCL), 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 형질 세포 백혈병, 경쇄 아밀로이드증(AL), 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 전구 B 세포 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 악성 종양, 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병(HCL), 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막-연관 림프 조직 림프종(MALT), 형질 세포 백혈병, 역형성 대형 세포 림프종(ALCL), 백혈병 또는 림프종이다.
바람직한 실시형태에서, 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종이다. 일부 실시형태에서, 개체는 새로 진단된 다발성 골수종을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개체는 이전 항암 치료제, 예를 들어 다발성 골수종 또는 다른 혈액성 악성 종양을 치료하는 데 사용되는 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시형태에서, 개체는 THALOMID®(탈리도미드(thalidomide)), REVLIMID®(레날리도미드(lenalidomide)), POMALYST®(포말리도미드(pomalidomide)), VELCADE®(보르테조밉(bortezomib)), NINLARO(익사조밉(ixazomib)), KYPROLIS®(카르필조밉(carfilzomib)), FARADYK®(파노비노스타트(panobinostat)), AREDIA®(파미드로네이트(pamidronate)), ZOMETA®(졸레드론산(zoledronic acid)), DARZALEX®(다라투무맙(daratumumab)), 엘로토주맙(elotozumab) 또는 멜팔란(melphalan), Xpovio®(셀리넥서), Venclexta®(베네토클락스(Venetoclax)), GSK 916, CAR-T 요법, 기타 BCMA-유도 요법과 같은 하나 이상의 치료 또는 요법을 이용한 치료에 대해 불응성 또는 재발성이다.
이 질병의 재발 또는 불응성 성질을 결정하기 위하여 다양한 정성적 및/또는 정량적 방법이 사용될 수 있다. 연관될 수 있는 증상은, 예를 들어 환자의 웰빙의 감소 또는 정체, 또는 고형 종양과 연관된 다양한 증상의 재확립 또는 악화, 및/또는 체내에서 한 위치로부터 다른 기관, 조직 또는 세포로의 암성 세포의 확산이다.
일부 실시형태에서, 다발성 골수종은 항-CD38 항체, 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드, 또는 이들의 임의의 조합을 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성이다.
일부 실시형태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 고위험 다발성 골수종을 갖는 개체는 조기에 재발하고 예후 및 결과가 나쁜 것으로 알려져 있다. 개체는 그들이 하기 세포유전학적 비정상(cytogenetic abnormality); 즉 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p 중 하나 이상을 갖는 경우에 고위험 다발성 골수종을 갖는 것으로 분류될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고위험 다발성 골수종을 갖는 개체는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), del17p, 1qAmp, t(4;14)(p16;q32) 및 t(14;16)(q32;q23), t(4;14)(p16;q32) 및 del17p, t(14;16)(q32;q23) 및 del17p; 또는 t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23) 및 del17p, 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 염색체 비정상(chromosomal abnormality)을 갖는다.
세포유전학적 비정상은, 예를 들어 형광 동소 혼성화(fluorescent in situ hybridization, FISH)에 의해 검출될 수 있다. 염색체 전좌에서, 발암유전자는 염색체 14q32 상의 IgH 영역에 전좌되어, 이들 유전자의 조절 이상을 유발한다. t(4;14)(p16;q32)는 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3) 및 다발성 골수종 SET 도메인 함유 단백질(MMSET)(WHSC1/NSD2로도 지치됨)을 수반하고, t(14;16)(q32;q23)은 MAF 전사 인자 C-MAF의 전좌를 수반한다. 17p의 결실(del17p)은 p53 유전자좌의 손실을 수반한다.
염색체 재배열은 잘 알려져 있는 방법, 예를 들어 형광 동소 혼성화, 핵형 분석(karyotyping), 펄스 필드 겔 전기영동 또는 서열분석을 사용하여 확인될 수 있다.
조성물
BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 200 ㎎/㎖ 항체를 포함하는 약학 조성물로서 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 완충제, 당, 계면활성제, 킬레이트제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은,
약 20 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖의 BCMAxCD3 이중특이적 항체, 예를 들어 약 20 ㎎/㎖, 약 25 ㎎/㎖, 약 45 ㎎/㎖, 약 50 ㎎/㎖, 약 60 ㎎/㎖, 약 70 ㎎/㎖, 약 110 ㎎/㎖, 약 120 ㎎/㎖ 또는 임의의 값, 약 110 ㎎/㎖, 약 120 ㎎/㎖ 또는 이들 사이의 임의의 값의 BCMAxCD3 이중특이적 항체;
약 5 mM 내지 약 20 mM의 완충제, 예를 들어 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM 또는 이들 사이의 임의의 값의 인산나트륨, KH2PO4, 아세트산나트륨 또는 시트르산나트륨
약 1%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 당, 예를 들어 약 1%(w/v), 약 2%(w/v), 약 3%(w/v), 약 4%(w/v), 약 5%(w/v), 약 6%(w/v), 약 7%(w/v), 약 8%(w/v), 약 9%(w/v), 약 10%(w/v), 약 15%(w/v), 약 20%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 글루코오스, 수크로오스 또는 셀로비오스;
약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v)의 계면활성제, 예를 들어 약 0.01%(w/v) 내지 약 2%(w/v), 약 0.03%(w/v), 약 0.04%(w/v), 약 0.05%(w/v), 약 0.06%(w/v), 약 0.08%(w/v), 약 0.09%(w/v), 약 0.1%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 2%(w/v) 또는 이들 사이의 임의의 값의 폴리소르베이트 80(PS-80) 또는 PS-20; 및
약 5 mM 내지 약 40 mM, 예를 들어 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM 또는 이들 사이의 임의의 값의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 에데테이트 염(약 5 내지 6의 pH, 예를 들어 약 pH 5, 약 pH 5.1, 약 pH 5.2, 약 pH 5.3, 약 pH 5.4, 약 pH 5.5, 약 pH 5.6, 약 pH 5.7, 약 pH 5.8, 약 pH 5.9, 약 pH 6 또는 이들 사이의 임의의 pH 값)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 5 ㎎/㎖의 아미노산, 예를 들어 약 0.1 ㎎/㎖, 약 0.2 ㎎/㎖, 약 0.3 ㎎/㎖, 약 0.4 ㎎/㎖, 약 0.5 ㎎/㎖, 약 0.6 ㎎/㎖, 약 0.7 ㎎/㎖, 약 0.8 ㎎/㎖, 약 0.9 ㎎/㎖, 약 1 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖, 약 4 ㎎/㎖, 약 5 ㎎/㎖ 또는 이들 사이의 임의의 값의 메티오닌 또는 아르기닌을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 유용한 약학 조성물은 BCMAxCD3 이중특이적 항체, 예를 들어 테클리스타맙, 20 mM 소듐 포스페이트, 10%(중량/부피; w/v) 수크로스, 0.06%(w/v) PS80 및 25 ㎍/㎖의 EDTA를 포함한다(pH 5.4).
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 유용한 약학 조성물은 BCMAxCD3 이중특이적 항체, 예를 들어 테클리스타맙, 10 mM 내지 15 mM 소듐 아세테이트, 8%(w/v) 수크로스, 0.04%(w/v) PS20 및 20 ㎍/㎖의 EDTA를 포함한다(pH 5.2).
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 유용한 약학 조성물은 BCMAxCD3 이중특이적 항체, 예를 들어 테클리스타맙, 15 mMKH2PO4, 10%(w/v) 셀로비오스, 0.05%(w/v) PS20 및 25 ㎍/㎖의 EDTA를 포함한다(pH 5.1).
투여
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 정맥 내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체 는 피하 주사에 의해 투여된다.
암, 예를 들어 다발성 골수종을 갖는 개체에게 투약된 BCMAxCD3 이중특이적 항체의 용량은 치료될 질환을 완화시키거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분하고("치료학적 유효량"), 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 6,000 ㎍/㎏, 예를 들어 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 5,000 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 3,000 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 1,800 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎍/㎏의 항체를 포함한다. 적합한 용량은, 예를 들어 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏, 약 3,500 ㎍/㎏, 약 4,000 ㎍/㎏, 약 4,500 ㎍/㎏, 약 5,000 ㎍/㎏, 약 5,500 ㎍/㎏, 약 6,000 ㎍/㎏ 또는 이들 사이의 임의의 용량을 포함한다.
BCMAxCD3 이중특이적 항체의 고정 단위 용량, 예를 들어 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 500 ㎎, 1,000 ㎎ 또는 이들 사이의 임의의 용량이 또한 제공될 수 있거나, 상기 용량은 환자의 표면적에 기초하며, 예를 들어 500㎎/ ㎡, 400㎎/ ㎡, 300㎎/ ㎡, 250㎎/ ㎡, 200㎎/ ㎡ 또는 100 ㎎/ ㎡ 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 암, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하기 위해 통상 1 내지 8회(예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회 또는 8회)의 용량이 투여될 수 있지만, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 15회, 16회, 17회, 18회, 19회, 20회 또는 그 횟수 이상의 용량이 제공될 수 있다.
BCMAxCD3 이중특이적 항체의 투여는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 5주, 6주, 7주, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 기간 이후에 반복될 수 있다. 만성 투여와 같이, 반복된 치료 과정이 또한 가능하다. 반복 투여는 동일한 용량 또는 상이한 용량으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 소정의 수주 동안 주간 간격으로 제1 용량으로 투여되고, 이어서 소정의 추가의 수주 동안 2주마다 제2 용량으로 투여된 후, 소정의 추가의 수주 동안 매주 제3 용량으로 투여될 수 있다.
BCMAxCD3 이중특이적 항체는 유지 요법에 의해, 예를 들어 6 개월 이상의 기간 동안 매주 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 1일 투여량으로서, 치료 개시 후 1일째, 2일째, 3일째, 4일째, 5일째, 6일째, 7일째, 8일째, 9일째, 10일째, 11일째, 12일째, 13일째, 14일째, 15일째, 16일째, 17일째, 18일째, 19일째, 20일째, 21일째, 22일째, 23일째, 24일째, 25일째, 26일째, 27일째, 28일째, 29일째, 30일째, 31일째, 32일째, 33일째, 34일째, 35일째, 36일째, 37일째, 38일째, 39일째 또는 40일째 중 적어도 하루에, 또는 대안적으로 1주째, 2주째, 3주째, 4주째, 5주째, 6주째, 7주째, 8주째, 9주째, 10주째, 11주째, 12주째, 13주째, 14주째, 15주째, 16주째, 17주째, 18주째, 19주째 또는 20주째 중 적어도 한주에 매 24시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간 또는 2시간마다의 1회 용량 또는 분할 용량 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 1일 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 6,000 ㎍/㎏의 양, 예를 들어 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 3000 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 2,000 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏ 내지 약 1,500 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏ 내지 약 270 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 850 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏의 항체 용량, 또는 이들의 임의의 조합으로 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 단일 용량으로 주 1회 정맥 내 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏의 양 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 주 1회 정맥 내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 단일 용량으로 주 2회 정맥 내 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏ 또는 임의의 양으로 주 2회 정맥 내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 스텝업(step-up)(또는 "프라이밍(priming)") 용량으로 정맥 내 투여된 후, 보다 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여된 후, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏ 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 정맥 내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 스텝업 용량으로 정맥 내 투여되고, 이어서 보다 높은 스텝업 용량으로 투여된 후, 제3의 보다 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여되고, 이어서 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여된 후, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏ 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 정맥 내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 스텝업 용량으로 정맥 내 투여되고, 이어서 보다 높은 스텝업 용량으로 투여된 후, 제3의 보다 높은 스텝업 용량으로 투여된 후, 제4의 보다 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 10 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여되고, 이어서 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여된 후, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏의 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 정맥 내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 단일 용량으로 매주 1회 피하 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 0.1 ㎍/㎏, 약 0.2 ㎍/㎏, 약 0.3 ㎍/㎏, 약 0.6 ㎍/㎏, 약 1.2 ㎍/㎏, 약 2.4 ㎍/㎏, 약 4.8 ㎍/㎏, 약 9.6 ㎍/㎏, 약 19.2 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 38.4 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 57.6 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 120 ㎍/㎏, 약 180 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 270 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 850 ㎍/㎏, 약 1,000 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏, 약 3,500 ㎍/㎏, 약 4,000 ㎍/㎏, 약 4,500 ㎍/㎏, 약 5,000 ㎍/㎏의 양 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 1회 피하 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 스텝업 용량으로 피하 투여된 후, 보다 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 10 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 피하 투여된 후, 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏의 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 피하 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 스텝업 용량으로 피하 투여되고, 이어서 보다 높은 스텝업 용량으로 투여된 후, 제3의 보다 높은 용량으로 매주 투여된다. 예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 약 10 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏, 약 40 ㎍/㎏, 약 50 ㎍/㎏, 약 60 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 피하 투여되고, 이어서 약 80 ㎍/㎏, 약 100 ㎍/㎏, 약 240 ㎍/㎏, 약 300 ㎍/㎏의 스텝업 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 피하 투여된 후, 약 240 ㎍/㎏, 약 720 ㎍/㎏, 약 1,100 ㎍/㎏, 약 1,200 ㎍/㎏, 약 1,300 ㎍/㎏, 약 1,400 ㎍/㎏, 약 1,500 ㎍/㎏, 약 1,600 ㎍/㎏, 약 1,700 ㎍/㎏, 약 1,800 ㎍/㎏, 약 2,000 ㎍/㎏, 약 2,500 ㎍/㎏, 약 3,000 ㎍/㎏의 용량 또는 이들 사이의 임의의 용량으로 매주 피하 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되며, 질환 진행 또는 환자의 이점 결여까지 계속될 수 있다. 질환 상태는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 혈청 및 소변 단클론성 단백질 농도, M-단백질 수준, BCMA 수준의 분석을 포함하는 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, BCMAxCD3 이중특이적 항체는 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태를 특징으로 하는 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여된다. 음성 MRD 상태는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 차세대 서열분석(NGS)을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, 음성 MRD 상태는 10-4개의 세포, 10-5개의 세포 또는 10-6개의 세포에서 결정된다.
BCMAxCD3 이중특이적 항체는 또한 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 발생 위험을 감소시키고/시키거나, 암 진행에서의 사례의 발생 개시를 지연시키고/시키거나, 암이 관해기에 있을 때 재발 위험을 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 항암 요법을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 자가 유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학 요법제, 면역 조절제 및 표적화 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 항암 요법은 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 덱사메타손, 빈크리스틴(vincristine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 하이드록시다우노루비신(hydroxydaunorubicin), 프레드니손, 리둑시맙(rituximab), 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 닐로티닙(nilotinib), 보수티닙(bosutinib), 포나티닙(ponatinib), 바페티닙(bafetinib), 사라카티닙(saracatinib), 셀리넥서, 베네토클락스, 토자세르팁(tozasertib) 또는 다누세르팁(danusertib), 사이타라빈(cytarabine), 다우노루비신, 이다루비신(idarubicin), 미톡산트론(mitoxantrone), 하이드록시우레아, 데시타빈(decitabine), 클라드리빈(cladribine), 플루다라빈(fludarabine), 토포테칸(topotecan), 에토포시드 6-티오구아닌(etoposide 6-thioguanine), 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트(methotrexate), 6-메르캅토퓨린, 아자시티딘(azacitidine), 삼산화비소 및 올-트랜스 레틴산, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명을 일반적인 개념으로 설명하면서 본 발명의 실시형태를 하기 실시예에서 추가로 개시할 것이며, 이때 상기 실시예는 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시형태
[실시형태 1]
암 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 개체에게 투여하여 암을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 개체는 이전 항암 치료제를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인 것인, 방법.
[실시형태 2]
실시형태 1에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4의 HCDR1, 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 LCDR1, 서열 번호 8의 LCDR2 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 14의 HCDR1, 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 LCDR1, 서열 번호 18의 LCDR2 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 3]
실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 상기 BCMA 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 4]
실시형태 1 내지 실시형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 405번 위치의 페닐알라닌 및 409번 위치의 아르기닌 및 HC2 내의 405번 위치의 류신 및 409번 위치의 리신을 포함하며, 이때 잔기 넘버링은 EU 인덱스에 따르는 것인, 방법.
[실시형태 5]
실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 HC1 및 HC2 둘 모두에서 228번 위치의 프롤린, 234번 위치의 알라닌 및 235번 위치의 알라닌을 추가로 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 6]
실시형태 1 내지 실시형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄(LC2) 를 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 7]
실시형태 1 내지 실시형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 테클리스타맙인 것인, 방법.
[실시형태 8]
실시형태 1 내지 실시형태 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 정맥 내 또는 피하 투여되는 것인, 방법.
[실시형태 9]
실시형태 8에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 매주 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 매주 약 1,500 ㎍/㎏, 예를 들어 매주 약 35 ㎍/㎏ 내지 매주 약 850 ㎍/㎏, 매주 270 ㎍/㎏ 내지 약 720 ㎍/㎏ 또는 매주 19.2㎍/㎏ 내지 720 ㎍/㎏의 용량; 또는 2주마다 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 예를 들어 2주마다 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏ 또는 2주마다 0.3㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏의 용량으로 정맥 내 투여되는 것인, 방법.
[실시형태 10]
실시형태 8에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 매주 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 매주 약 3,000 ㎍/㎏, 예를 들어 매주 약 80 ㎍/㎏ 내지 3,000 ㎍/㎏, 매주 약 100 ㎍/㎏ 내지 매주 약 1,800 ㎍/㎏, 매주 약 720 ㎍/㎏ 내지 1,500 ㎍/㎏의 용량, 예를 들어 매주 약 1,000 ㎍/㎏, 1,100 ㎍/㎏, 1,200 ㎍/㎏, 1,300 ㎍/㎏, 1,400 ㎍/㎏, 1,500 ㎍/㎏, 1,600 ㎍/㎏, 1,700 ㎍/㎏ 또는 1,800 ㎍/㎏의 용량으로 피하 투여되는 것인, 방법.
[실시형태 11]
실시형태 1 내지 실시형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응 또는 안정한 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되고, 질환 진행 또는 환자의 이점 결여까지 계속될 수 있는 것인, 방법.
[실시형태 12]
실시형태 11에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 차세대 서열분석(NGS)에 의해 결정할 때 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태, 바람직하게는 10-6개의 세포에서의 음성 MRD 상태를 특징으로 하는 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되는 것인, 방법.
[실시형태 13]
실시형태 1 내지 실시형태 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 혈액성 악성 종양인 것인, 방법.
[실시형태 14]
실시형태 13에 있어서, 상기 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종인 것인, 방법.
[실시형태 15]
실시형태 1 내지 실시형태 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 항-CD38 항체, 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 보르테조밉, 포말리도미드, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란 또는 탈리도미드 또는 이들의 임의의 조합을 이용한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인 것인, 방법.
[실시형태 16]
실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 인간 개체이고, 바람직하게는 이전 항암 치료는 프로테아솜 억제제 및 면역 조절 약물, 예를 들어 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드 또는 포말리도미드 중 적어도 하나를 인간 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 17]
실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가적인 항암 요법을 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.
[실시형태 18]
실시형태 17에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 자가 유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학 요법제, CAR-T 요법, 면역 조절제 및 표적화 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
[실시형태 19]
실시형태 18에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손 또는 덱사메타손 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
[실시형태 20]
실시형태 1 내지 실시형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 치료된 개체에서 적어도 60%, 예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 전체 반응률을 달성하는 것인, 방법.
[실시형태 21]
실시형태 1 내지 실시형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료는 치료된 개체에서 15% 이상, 예를 들어 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25% 또는 그 이상의 완전 반응을 달성하는 것인, 방법.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 실시형태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 본원에 개시된 실시형태를 제한하기 위한 것이 아니라, 이를 예시하기 위한 것이다.
항체 및 시약
항-BCMA/항-CD3 항체인 테클리스타맙(JNJ-64007957, JNJ-957 또는 JNJ-7957로도 지칭됨)(제WO2017031104A1호에 기재되어 있음)를 Janssen Pharmaceuticals에 의해 제조하였다. 테클리스타맙은 BCMA 결합 아암 BCMB69 및 CD3 결합 아암 CD3B219를 포함하며, 이들의 아미노산 서열은 각각 표 3 및 표 4에 나타나 있다.
[표 3]
[표 4]
실시예 1: 테클리스타맙의 비임상적 약리학 연구
테클리스타맙은 다발성 골수종(MM)의 치료를 위해 개발 중이다. 이는, 다발성 골수종 세포에서 높은 수준으로 발현되는 BCMA 수용체, 및 T 림프구(T 세포) 상에서 발현되는 분화 클러스터 3(CD3) 수용체 복합체를 특이적으로 인식하는 인간화 항체이다(문헌[Laabi et al., Nucleic Acids Res. 1994; 22(7): 1147-54]).
A.
BCMA 신호전달 및 리간드 결합에 미치는 효과
BCMA는 이의 리간드인 Aprol 및 BAFF를 통해 NF-κB 및 p38과 같은 하류 신호전달을 매개한다. 테클리스타맙을 이용한 치료는 p38 상에서의 인산화 증가 징후 없이 BCMA-매개 신호전달의 작용성 활성화를 유발하지 않았다(데이터 미표시). 유사하게, 재조합 APRIL 또는 BAFF 단백질 의 존재 하의 테클리스타맙을 이용한 치료는 1 ㎍/㎖의 테클리스타맙 및 리간드에서 p38 인산화의 최대 50% 억제를 나타냈다(데이터 미표시).
B.
다발성 골수종 세포주의 테클리스타맙-매개 T 세포 의존성 세포독성
테클리스타맙을 이용한 치료는 BCMA+ 다발성 골수종 세포주(H929, MM.1R, 및 RPMI8226) 및 6명의 상이한 건강한 공여자(H929, MM.1R, RPMI8226에 대한 평균 EC50[EC20] 값이 각각 0.58[0.34] nM, 0.07[0.04] nM 및 0.70 [0.25] nM임)에서 유래한 T 세포와 함께 48시간 배양 후 T 세포-매개 세포독성을 초래하였으며; 중요하게는 BCMA-음성 세포주 MV 4-11의 용균도, 대조군 이중특이적 항체(관련없는 아암×CD3 또는 BCMA×관련 없는 아암; 도 1 참조)를 이용한 용균도 없었다. 도 1의 경우, 테클리스타맙 및 음성 대조군 분자를 단편 결정화 차단제의 존재 하에 5:1 의 E:T 비율로 다발성 골수종 세포주 및 건강한 공여자 팬 T 세포와 함께 증가하는 농도에서 배양하였다. 48 시간의 배양 후, 세포독성의 비율(%)을 유세포 분석에 의해 평가하고, EC50을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 도 1에 도시된 데이터는 6명의 상이한 T 세포 공여자의 평균을 나타낸다.
BCMA는 또한 51.27 nM의 sBCMA 농도에서 다발성 골수종 환자의 혈액 중의 분해된 가용성 단백질로서 발견되었다(데이터 미표시). 다발성 골수종 세포에서 세포사를 유도하는 테클리스타맙의 능력에 대한 sBCMA의 영향을 평가하기 위해, 재조합 sBCMA 단백질을 세포독성 검정에서 스파이킹(spiking)하였고, 56 nM의 sBCMA의 세포 사멸에 어떠한 영향도 관찰되지 않는 반면, 3×보다 높은 농도의 sBCMA(167 nM)는 효능에서의 중간 정도의 감소(2×)를 가졌으며, 이는 혈액 중의 분해된 BCMA가 테클리스타맙의 효과에 영향을 미칠 가능성이 없다는 것을 시사한다(데이터 미표시).
C.
시험관 내에서 BCMA
+
세포주의 존재 하의 테클리스타맙-매개 T 세포 활성화
상술한 세포독성 검정에서 상이한 건강한 공여자에서 유래한 T 세포 상의 T 세포 활성화 마커인 CD25의 테클리스타맙-유도 발현. 테클리스타맙(그러나 음성 대조군 null 분자는 아님)은 T 세포 활성화를 위한 EC50에서 BCMA+ 다발성 골수종 세포 및 건강한 공여자 팬 T 세포와 함께 배양하는 경우에 강력한 T 세포 활성화를 유도하지만(H929, MM.1R 및 RPMI8226 에 대한 평균 EC50 [EC20] 값은 각각 0.50[0.30] nM, 0.15[0.06] nM 및 0.36[0.15] nM임), 이는 CD25 발현의 미미한 상향 조절과 함께 532 nM의 최고 농도를 제외하고 음성 대조군 세포(MV4 11)에서의 경우가 아니었다(데이터 미표시). 또한, 테클리스타맙은 표적 BCMA+ 세포의 부재 하에 T 세포의 활성화를 유발하지 않았으며, 이는 100 nM 초과의 농도를 제외하고 T 세포 활성화의 특이성을 입증한 것이다(데이터 미표시). 인터페론(IFN)-γ, tNF-α, 인터류킨(IL)-2, IL-6, IL-8 및 IL-10에 대한 사이토카인 농도를 RPMI8226 및 H929 검정으로부터 결정하였고, 각각의 값을 각각의 공여자에 대해 계산하였다(RPMI8226 세포에 대한 평균 EC 50및 EC20 값은 IFN γ: 1.61[0.97], TNF-α: 18.17[0.80], IL-2: 2.00[1.07], IL-6: 1.33[0.71], IL-8: 0.50[0.26] 및 IL-10: 0.78[0.50]이고; H929 세포에 대한 평균 EC50및 EC20 값은 IFN-γ: 2.82[1.94], TNF-α: 3.75[2.04], IL-2: 4.09[3.29], IL-6: 1.44[0.82], IL-8: 2.19[1.52] 및 IL-10: 1.91[1.56])이었다(데이터 미표시).
D
건강한 전혈 검정에서 다발성 골수종 세포주의 테클리스타맙-매개 T 세포 의존성 세포독성
보다 임상적으로 관련된 모델의 경우, 테클리스타맙의 효능을 평가하기 위해 시험관 내 전혈 모델 시스템을 개발하였다. BCMA 양성 MM H929 세포를 48시간 동안 테클리스타맙 농도를 증가시키면서 5:1의 효과기:표적(E:T) 비율에서 6명의 건강한 공여자의 혈액에 스파이킹하여 표적 세포 세포독성, T 세포 활성화 및 사이토카인 방출을 시험하였다. 테클리스타맙(0.009 nM 내지 532 nM)을 이용한 치료는 도 2에 도시된 바와 같이 88.5%만큼 높은 용량 의존성 H929 세포독성을 초래하였다. 세포독성 테클리스타맙은 CD138+ 형질 을 유세포 분석에 의해 평가하였다. 도 2에 도시된 그래프는 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 생성된 6명의 개별 공여자의 평균 ±SEM을 도시한 것이다.
6명의 공여자로부터의 개별 세포독성 EC50(EC20) 값은 0.305 nM 내지 3.422 nM(0.052 nM 내지1.917 nM)의 범위였으며, 1.262 nM(0.630 nM) 의 평균이 얻어졌다.
E.
전혈 검정에서 BCMA
+
세포주의 존재 하의 테클리스타맙-매개 T 세포 활성화
상기 섹션 D에 기재된 임상적으로 관련된 시험관 내 H929 전혈 모델 시스템을 사용하여 T 세포 활성화를 조사하였다. 활성화를 활성화 마커 CD25에 대해 또한 양성인 T 세포(CD3+)의 비율(%)로서 측정하였다. 테클리스타맙(0.009 nM 내지 532 nM)을 이용한 치료는 63.1%만큼 높은 용량 의존성 T 세포 활성화를 초래하였다(도 3). T 세포 활성화를 유세포 분석법에 의해 측정하였다. 도 3에 도시된 그래프는 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 생성된 6명의 개별 공여자의 평균 ±SEM을 도시한 것이다.
6명의 공여자로부터의 개별 T 세포 활성화 EC50(EC20)은 0.486 nM 내지 2.200 nM(0.191 nM 내지 0.940 nM)의 범위이며, 1.406 nM(0.542 nM)의 평균이 얻어졌다.
F.
환자 유래 CD138+ 다발성 골수종 골수 세포를 사용하는 테클리스타맙 결합, 세포독성 및 T 세포 활성화 검정
건강한 공여자에서 유래한 T 세포를 사용한 공배양에서 원발성 다발성 골수종 샘플(n = 5)을 사용하여 사멸을 유도하기 위한 테클리스타맙의 능력을 평가하였다. 항체 결합 및 T 세포 활성화 전위를 또한 측정하였다. 테클리스타맙은 CD138+ 형질 세포의 손실에 의해 측정된 바와 같이 48시간 후에 용량 의존 방식으로 모든 환자 샘플에 결합하여 이의 사멸을 유도하였다(평균 EC50 [EC20] 값은 2.53[1.03] nM이었음: 도 4).
5명의 상이한 환자에서 유래한 냉동된 골수 유래 단핵 세포(Y 축 상의 다발성 골수종의 개수)를 IgG4 동종형 대조군(좌측 패널), 형질 세포 세포독성(중간 패널) 및 T 세포 활성화(우측 패널)와 비교하여 테클라스타맙 결합을 평가하는 데 사용하였다. 테클리스타맙은 모든 공여자 샘플에서 용량 의존 방식으로 형질 세포에 결합하고, 평균 형광 강도를 Y축 상에 기록하였다. 세포독성 검정을 위해, 정상적인 건강한 공여자(#M7077)에서 유래한 T 세포를 환자의 BMMNC 샘플에 외생성으로 첨가하고, 테클리스타맙, BCMA × null 또는 CD3 × null과 함께 48시간 동안 배양하였다. 총 100,000개의 T 세포를 각각의 BM 샘플에 첨가하여, 하기 E:T 비율, 즉 A = 14:1, B = 1.7:1, C = 13:1, D = 2.9:1, E = 5:1을 얻었다. 테클리스타맙 치료에 반응한 T 세포 상의 CD25의 동시 상향조절 및 살아 있는 형질 세포(CD138+)의 소실에 주목한다. 세포독성에 대한 공여자-특이적 IC50 값 및 T 세포 활성화에 대한 EC50 값은 도 4의 그래프에 나타나 있다.
T 세포 활성화 데이터(평균 EC50[EC20] 값은 1.33(0.70) nM임)는, 예상된 바와 같이 세포 사멸 검정으로부터 얻어진 결과와 상관관계가 있었다. 대조군 null 항체는 67 nM 초과의 농도에서 최소 사멸을 갖는 5명의 환자 중 1명을 제외하고 유의한 사멸 또는 T 세포 활성화를 초래하지 않았다. 이들 데이터에 따르면 테클리스타맙이 생체 외에서 원발성 다발성 골수종 골수 세포에서 세포 사멸화를 유도할 수 있는 것으로 나타나 있다.
G.
자가 유래 CD138
+
다발성 골수종 골수 세포를 사용하는 테클리스테맙 세포독성 검정
테클리스타맙에 의한 다발성 골수종 세포 용균을 다발성 골수종 환자에서 유래한 골수 단핵 세포 샘플을 이용하여 자가 유래 환경에서 분석하였다(2020년 1월 22일자로 인쇄 전에 온라인으로 공개된 문헌 [Frerichs et al., Clin Cancer Res.]). 테클리스타맙(0.0064㎍/㎖ 내지 4 ㎍/㎖)의 연속 희석물을 샘플과 함께 48시간 동안 배양하였다. CD138high/CD38+ 다발성 골수종 세포의 용균을 유세포분석에 의해 평가하였다.
다발성 골수종 세포의 평균 용균을 새로 진단된 다발성 골수종(n = 11), 다라투무맙-미감작 재발성/불응성 다발성 골수종(n = 21) 및 다라투무맙-불응성 다발성 골수종(n = 17; 도 5)을 갖는 환자에서 유래하는 샘플에서 평가하였다. 유의하게 더 높은 용균(p = 0.031)은 다라투무맙-불응성 환자에서 관찰되었다. 테클리스타맙-매개 다발성 골수종 세포 용균은 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 활성화(CD25) 및 탈과립화(CD107a)와 연관이 있었다(문헌[Frerichs 등, 2020, id.]).
종양 감소에서의 개선은 다투라무맙의 면역 자극 효과의 도움을 받을 수 있으며; 따라서, 연구는 다라투무맙 치료 이전 및 이후에 다발성 골수종 환자로부터 순차적 골수 흡인물을 분석하였다(n = 8). 다라투무맙 개시 전에 수집된 샘플과 비교하여 다라투무맙 치료 동안의 질환 진행 이후에 수득된 샘플에서 테클리스타맙에 의해 유의하게 개선된(p = 0.0004) 다발성 골수종 세포 용균이 관찰되었다(도 6; 문헌 [Frerichs et al., 2020], id.).
H.
쥐과 T 세포 재유도 종양 모델에서의 테클리스타맙의 효과
테클리스타맙의 효능을 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)-인간화 NOD/scidγc-/-(NSG) 마우스에서 2개의 BCMA+ 인간 다발성 골수종 모델에서, 즉 종양 세포 이식 시점에서 치료가 개시되는 예방적 모델에서, 또는 촉진성 종양이 형성된 이후에 치료가 개시되는 확립 모델로서 평가하였다. 예방적 H929 모델에서, 테클리스타맙은 인산염 완충 식염수(PBS)-처리 대조군 마우스와 비교하여 0.5 또는 1 ㎍/동물(0.025 또는 0.05 ㎎/㎏)의 용량 수준에서 종양 형성 및 성장이 유의하게 감소한 항종양 효능을 갖는 반면, CD3×null 또는 BCMA×null 이중특이적 항체는 상기 모델에서 종양 생성을 억제하지 못하였다(도 7).
도 7은 H929 예방적 모델을 보여준다. -7일째에 NSG 마우스에 인간 PBMC를 정맥 내 이식하였다. 일주일 후1일째, 마우스에 H929 다발성 골수종 세포를 피하 접종한 후, 0.1, 0.5 또는 1 ㎍/마우스(20 g의 마우스 경우에 0.005, 0.025 또는 0.05 ㎎/㎏과 동일함)로 BCMA × CD3 이중특이적 테클리스타맙을 정맥 내 투약하거나, 상응하는 대조군 이중특이적 항체(BCMA×null 또는 CD3×null)를 정맥 내 투약하였다. 후속적인 투약은 4일째, 6일째, 8일째 및 11일째에 발생하였다. 피하 종양을 주 2회 측정하였으며, 결과를 각각의 그룹의 ㎣ ± SEM으로 표현된 평균 종양 부피로서 나타냈다. 22일째까지의 데이터만 그래프로 표시하는 데, 이는 이날이 PBS-처리 대조군 종양 부피가 최대 종양 크기 한계 미만으로 유지되는 경우 마지막 날이기 때문이다.
확립된 RPMI8226 모델에서, 테클리스타맙은 28일째에 0.1 ㎍의 용량 수준/동물에서 PBS-처리 대조군과 비교할 때 53% 정도 종양 성장을 억제하였다(p < 0.05)(도 8). 테클리스타맙은 1 ㎍의 보다 높은 용량 수준/동물에서 제한된 효과를 나타냈으며, 이중특이적 항체가 과포화된 표적 결합을 갖는 용량 수준을 나타낼 수 있어서, 이중-표적 동시 결합을 차단하는 입체 장애를 생성할 수 있다. 이러한 효과는 이전에 기타 CD3-재유도 분자와 함께 높은 용량 수준에서 관찰되었다(데이터 미표시).
도 8에서, NSG 마우스에 RPMI8226 세포를 피하 접종한 후, 종양이 확립되는 경우(평균 종양 부피: 약 75 ㎣)에 인간 PBMC를 정맥 내 생착시켰다. 이어서, PBMC 이식 후 1일, 4일, 6일, 8일, 11일, 15일 및 25일째에 마우스에 대조군 이중특이적 항체(BCMA x null 또는 CD3 × null)를 정맥 내 투약하고, PBMC 이식 후 8일, 11일, 13일, 15일, 18일 및 25일째에 테클리스타맙을 0.1 또는 1 ㎍/마우스(20 g의 마우스에 대해 0.005 ㎎/㎏ 또는 0.05 ㎎/㎏과 동일함)로 정맥 내 투약하였다. 28일째까지의 데이터만 그래프로 표시하는 데, 이는 이날이 적어도 n = 7마리의 마우스가 각각의 그룹에 남아 있는 경우 마지막 날이기 때문이다.
실시예 2: 테클리스타맙의 비임상적 독성 연구
시노몰구스 원숭이에서 반복 용량 독성 연구를 수행하였다. 시노몰구스 원숭이는 테클리스타맙의 잠재적인 독성을 평가하기 위해 약리학적으로 관련된 동물 모델인 것으로 간주되었다. 항-CD3 Fab는 인간 CD3에 대해 유사한 친화성으로 시노몰구스 CD3에 결합하였다. 시노몰구스 BCMA는 인간 BCMA와 90% 초과의 서열 유사성을 가지며, 테클리스타맙은 시노몰구스 원숭이 BCMA를 과발현하는 형질감염된 세포주에서 시험관 내 결합 및 기능적 활성(세포독성 또는 T 세포 활성화 검정에 의해 측정됨)의 긍정적인 증거를 입증하였다(표 5). 시노몰구스 원숭이가 테클리스타맙에 대한 약리학적으로 관련된 동물 모델인 것으로 간주되었지만, 시노몰구스 원숭이 BCMA에 대한 결합 친화도, 및 시노몰구스 원숭이에서의 세포독성 및 T 세포 활성화에 대한 시험관 내 EC50는 인간 값과 비교하여 2배 내지 36배 더 낮았다.
[표 5]
테클라스타맙의 독성학적 프로파일은 회복 기간이 8주인 중요한 우수 실험실 운영기준(GLP), 5 주간 정맥 내 반복 용량 독성 연구에서 시노몰구스 원숭이에서 평가되었다. 본 연구에서, 테클리스타맙은 5주 동안 1, 10 및 30 ㎎/㎏/주의 투여량으로 시노몰구스 원숭이(5마리/성별/그룹)에 정맥 내 볼루스 주사에 의해 투여되었다. 테클리스타맙 노출(최대 농도 [Cmax] 및 곡선 아래 면적[AUC])은 대략적으로 용량 비례 방식으로 증가하였다(표 6). 30마리의 테클리스타맙-치료 동물 중 21마리(70%)는 1 ㎎/㎏(10마리 중 8마리), 10 ㎎/㎏(10마리 중 8마리) 및 30 ㎎/㎏(10마리 중 5마리) 투약 그룹에서 항-약물 항체(ADA) 양성이었다. 이들 21마리의 ADA 양성 동물 중 7마리의 동물(1 ㎎/㎏/주 그룹에서 2 마리 동물, 10 ㎎/㎏/주 그룹에서 3마리 동물 및 30 ㎎/㎏/주 그룹에서 2마리 동물)은 22일 및/또는 29일째에 동일한 투약 그룹 내의 ADA 음성 동물과 비교하여 보다 낮은 약물 노출을 나타냈다(표 6). 기타 14마리의 ADA 양성 동물은 동일한 투약 그룹 내의 ADA 음성 동물의 약물 노출과 비교할 때 유사한 약물 노출을 나타냈다. 인간 단백질에 대한 원숭이에서의 면역원성은 전형적으로 인간 면역원성을 예측하기 위한 것으로 예상되지 않는다. 시험관 내에서 시험하는 경우, 테클리스타맙의 결합 및 세포독성은 인간에서보다 원숭이에서 보다 낮았다. 시노몰구스 원숭이 및 다발성 골수종 환자에서의 BCMA 발현의 차이로 인해 결과의 번역이 추가로 제한되었다. 시노몰구스 원숭이에 대한 투여 후 CD3 이중특이적 항체와 연관된 활성의 전형적인 특징은 관찰되지 않았다. 따라서, 원숭이 연구로부터의 결과는 신중하게 해석되어야 한다.
[표 6]
본 연구에서, 테클리스타맙은 생존, 임상적 관찰(공급 거동을 포함함), 체중, 안과 검사, 생리학적 매개변수(혈압, 심박수, 호흡률 및 체온), 임상 병리학(혈액학, 화학 및 응고), 면역학 매개변수(전혈 면역표현형 및 사이토카인), 총 부검 소견, 기관 중량 또는 현미경 소견(주사 부위를 포함함)에 미치는 영향 없이 내약성이 좋았다. 이들 발견에 기초하여, 테클리스타맙의 5회의 매주 정맥 내 용량에 대한 무관찰 효과 수준(NOEL)은 수컷 및 암컷 원숭이에서 30 ㎎/㎏이었다.
테클리스타맙에 대한 약력학적 반응(예를 들어, 사이토카인 방출 또는 일시적 림프구 감소) 또는 독성학적 반응의 결여는 건강한 시노몰구스 원숭이에서 보다 적은 개수의 혈장 세포(및 결과적으로 BCMA의 낮은 발현)과 인간 대비 시노몰구스 원숭이에 대한 테클리스타맙의 제한된 교차 반응성의 조합에 기인한 것이었다.
상술한 테클리스타맙을 이용한 5주간의 GLP 독성 연구 이외에, 시노몰구스 원숭이에서의 5주간 비-GLP 독성 연구, 조직 교차-반응성 연구, 사이토카인 방출 검정, 혈청 상용성 및 용혈성 잠재적 검정을 수행하였다(데이터 미표시).
실시예 3: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에 대한 단일요법으로 투여된 테클리스타맙의 1/2상 연구
A.
연구 설계
확립된 요법에 대해 재발성 또는 불응성(RR)이거나 내약성이 있는 다발성 골수종(MM)을 갖는 성인 개체에 대한 단일요법으로서 투여되는, 테클리스타맙의 인간 최초1/2 상, 개방 표지, 다중심 연구를 수행하였다. 이 연구는 3개의 파트: 파트 1(용량 상승), 파트 2(제안된 권장 2상 용량(들)(RP2D[들]에서의 용량 확장) 및 파트 3(의학적 요구가 충족되지 않은 발재성 또는 불응성 다발성 골수종을 갖는 개체의 코호트 내에서 RP2D에서의 2상 용량 확장)을 포함한다.
테클리스타맙은, 재조합 중국 햄스터 난소 세포의 배양 후, 단리, 크로마토그래피 정제 및 제형화에 의해 생성된 BCMA 및 CD3 수용체에 대해 유도된 인간화 IgG4 프롤린, 알라닌, 알라닌(PAA)-기반 이중특이적 항체이다.
테클리스타맙은 G0F/G0F 당형(glycoform)에 대해 146.261 kD의 분자량, 및 pI 6.5 내지 pI 7.3 범위의 등전점을 갖는다. 280 nm에서의 이의 흡수율은 1.58(㎎/㎖)-1 cm-1인 것으로 결정되었다.
약품은 희석제를 필요로 할 수 있는 제조에 적절한 지침에 따라 정맥 내(IV) 또는 피하(SC) 투여를 위한 바이알에 공급된다.
테클리스타맙은 상이한 코호트에서 정맥 내 투여되거나(범위: 0.3 ㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏[2주마다]; 19.2 ㎍/㎏ 내지 720 ㎍/㎏[매주]), 피하 투여되었으며(매주 80.0㎍/㎏ 내지 3,000 ㎍/㎏); 스텝업 투약은38.4 ㎍/㎏ 이상의 용량에 사용되었다.
스텝업 투약 스케줄(1일째 사이클 1 이전에 그 주간 동안 각각의 용량 수준에 대해 별개의 코호트에서 투여되는 1회 내지 3회 용량)이 구현되었다(도 9). 후속적인 정맥 내 및 피하 용량 수준은 변형된 연속 재평가 방법을 사용하여 선택되었다.
환자는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 주입-관련 반응을 완화시키기 위해 테클리스타맙의 스텝업 투약 및 제1 전체 투약 이전에 글루코코르티코이드, 항히스타민 및 해열제 약제를 투여 받을 것을 요구받았다. H2-길항제 및 구토 방지제의 예비 치료 투여는 선택적이었다.
환자는 질환 진행, 허용 불가능한 독성, 동의 철회, 사망 또는 연구의 종료(마지막 환자의 제1 투약 이후 2년으로 정의됨)까지 치료를 계속 받았다.
파트 1(용량 상승)
파트 1에 대한 1차 목적은 투여 제한 독성(DLT)의 빈도 및 유형의 1차 종점과 함께 다수의 정맥 내 ± 스텝업 용량을 탐색함으로써 권장된 2상 용량(들)을 식별하는 것이었다.
파트 2(용량 확장)
파트 2에 대한 1차 목적은 잠재적 RP2D에서 테클라스타맙의 안전성 및 내약성을 특징짓는 것이었다. 파트 2의 1차 종점은 AE, 중증 AE 및 실험실 값의 발생 및 중증도이었다. 기타 종점에는 전체 반응률(ORR), 반응 지속 기간, 반응까지의 시간, 최소 잔존 질환(MRD) 음성률, 약동학적 파라미터, 약력학적 마커 및 항-테클리스타맙 항체가 포함되었다.
하기 핵심 코호트가 연구에 포함되었다:
포함 기준은 하기와 같았다:
각각의 잠재적 개체는 본 연구에 등록되도록 하기 기준 모두를 만족시켜야 했다:
1.
나이: 18세 이상
2.
IMWG 진단 기준에 따른 문서화된 다발성 골수종 진단.
3.
파트 1 및 파트 2: 재발성/불응성 다발성 골수종에서의 알려진 임상적 이점을 갖는 확립된 요법에 대해 재발성 또는 불응성이거나, 치료 의사의 의견 하에 이들 확립된 다발성 골수종 요법 및 테클리스타맙 치료에 대한 후보에 대해 불내성인 측정가능한 다발성 골수종. 이전 요법 차수(line of therapy)에는 치료 과정 동안 임의의 순서로 프로테아솜 억제제(PI) 및 면역 조절 약물(IMiD)이 포함되어야야 했다. 프로테아솜 억제제 또는 면역 조절 약물을 내약성을 나타내지 않을 수 있는 개체가 허용되었다.
파트 2(용량 확장) 에서, 상기 기준 외에도 다발성 골수종은 중앙 실험실 평가에 의한 현재 IMWG-공개된 가이드라인에 따라 측정 가능해야 했다. 중앙 실험실 평가가 이용 불가능한 경우, 관련 지역 실험실 측정은 요구되는 최소 수준을 적어도 25% 초과해야 했다. 30% 이상의 국소 골수 형질 세포 비율(%)은 혈청 또는 소변 평가에 의해 측정 가능한 질환이 관찰되지 않은 경우에 측정 가능한 질환으로 사용될 수 있었다.
파트 3: 코호트 A, 코호트 B 및 코호트 C: 중앙 실험실 평가에 의한 현재 IMWG-공개된 가이드라인에 따라 다발성 골수종이 측정 가능 해야 했다:
-
1.0 g/㎗ 이상의 혈청 단일클론성 파라단백질(M-단백질) 수준 또는 200 ㎎/24시간 이상의 소변 M-단백질 수준; 또는
-
혈청 또는 소변에서 측정 가능한 질병이 없는 경쇄 다발성 골수종: 10 ㎎/㎗ 이상의 혈청 면역글로불린 유리 경쇄(FLC) 및 비정상 혈청 면역글로불린 카파 람다 FLC 비율.
-
중앙 실험실 평가가 이용 불가능하면, 관련 지역 실험실 측정은 요구되는 최소 수준을 적어도 25% 초과해야 했다.
이전 치료(파트 3):
-
코호트 A: 개체는 1) 적어도 3회의 이전 치료 라인을 투여받았거나, PI 및 IMiD에 대해 이중 불응성이어야 했고, 2) 이전에 PI, IMiD 및 항-CD38 항체를 투여받아야 했다(IMWG 공통 기준에 의해 정의된 바와 같은 불응성 다발성 골수종). 주: 조혈 줄기 세포 이식의 존재 또는 부재 및 유지 요법의 존재 또는 부재 시의 유도는 단일 요법 차수로 간주되었다.
-
진행성 질환이 요법 차수에 대한 최상의 반응이지 않는 한, 각각의 요법 차수에 대한 적어도 1회 완전한 치료 사이클을 경험했다.
-
개체는 이들의 마지막 치료 라인 도중 또는 12개월 이내에 IMWG 기준에 의한 연구자의 반응 결정에 기초하여 진행성 질환의 문서화된 증거를 갖고 있어야 했다.
-
코호트 B: 적어도 4회의 이전 다발성 골수종 치료의 치료 차수를 받았으며, 이의 질환은 적어도 2회의 PI, 적어도 2회의 IMiD 및 항-CD38 단일클론성 항체에 펜타-불응성이었다(IMWG 공통 기준에 의해 정의된 바와 같은 불응성 다발성 골수종). 주: 조혈 줄기 세포 이식의 존재 또는 부재 및 유지 요법의 존재 또는 부재시의 유도는 단일 요법 차수로 간주되었다.
-
진행성 질환이 요법 차수에 대한 최상의 반응이지 않는 한, 각각의 요법 차수에 대한 적어도 1회의 완전한 치료 사이클을 경험했다.
-
개체는 이들의 마지막 치료 차수 도중 또는 12개월 이내에 IMWG 기준에 의한 연구자의 반응 결정에 기초하여 진행성 질환의 문서화된 증거를 갖고 있어야 한다.
-
코호트 C: BCMA에 대해 유도된 CAR-T 요법 또는 BCMA에 대해 유도된 ADC를 이용한 치료 이후 불응성이거나 진행된다.
-
개체는 BCMA 유도 요법 12개월 이내에 IMWG 기준에 의한 연구자의 반응 결정에 기초하여 진행성 질환의 문서화된 증거를 갖고 있어야 했다.
4.
0 또는 1의 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) 수행 상태 점수.
5.
스크리닝 단계 동안 하기 기준을 충족시키는 예비 치료 임상 실험실 값:
6.
가임 가능성이 있는 여성은 스크리닝 시, 그리고 고도로 민감한 임신 검사 혈청(β 인간 융모성 생식자극 호르몬[β-hCG]) 또는 소변을 사용하여 연구 약물의 첫 번째 투여 이전에 음성 임신 검사를 가져야 했다.
7.
성적으로 활발한 가임 가능성이 있는 여성 및 가임 남성은 ICF에 서명한 시간, 연구 동안, 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 동안 매우 효과적인 피임 방법(1%/년 미만의 실패율)을 사용하는 데 동의해야 했다. 피임은 임상 시험에 참여하는 개체에 대한 산아 제한 방법의 사용에 관한 지역 규제와 일치해야 했다.
여성이 가임 가능성이 있는 경우, 개체는 일관되고 정확하게 사용할 때 매우 효과적인 피임 방법(매년 1% 미만의 실패율)을 실행하는 데 동의해야 했다.
매우 효과적인 피임 방법 이외에, 가임 가능성이 있는 여성과 성적으로 활발한 남성은 차단 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 하며, 콘돔을 사용해야 했다.
여성 및 남성은 연구 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 동안 난자(난세포(ovum), 난모세포) 또는 정자를 기증하지 않는 것에 동의해야 했다.
주: 연구 시작 후 가임 가능성이 변하거나 임신 위험이 변하면 여성은 포함 기준 전반에 대해 기재된 바와 같이 매우 효과적인 피임 방법을 시작해야 했다. 생식 상태가 의심스러운 경우, 추가적인 평가가 고려되었다. 호르몬 피임과 테클리스타맙 사이의 상호작용은 연구되지 않은 것으로 주지되어야 한다. 따라서, 테클리스타맙이 피임 방법의 효능을 감소시킬 수 있는지의 여부는 알려져 있지 않다.
8.
그 또는 그녀가 연구의 목적 및 이에 요구되는 절차를 이해하고 이 연구에 참여할 용의가 있다는 것을 보여주는 고지에 의한 동의서(ICF)에 서명해야 했다. 동의는 개체의 질환에 대한 표준 치료의 일부가 아닌 임의의 연구 관련 시험 또는 절차의 개시 전에 받아야 했다.
9.
이러한 프로토콜에 명시된 금지 및 제한사항을 자발적으로 준수하거나 할 수 있다.
배제 기준은 하기와 같았다:
하기 기준 중 임의의 것을 충족하는 임의의 잠재적 개체는 연구 참여로부터 제외되었다.
1.
코호트 C를 제외하고 임의의 BCMA-표적화 요법을 이용한 이전 치료
2.
연구 약물의 첫 번째 투여 이전의 하기와 같은 이전의 항종양 요법
-
표적화 요법, 후생적 요법 또는 조사용 약물을 이용한 치료 또는 21일 이내 또는 적어도 5회 반감기 중 어느 쪽이든 적은 기간에 침습성 조사용 의료 장치를 사용하였다.
-
21일 이내에 다발성 골수종에 대한 단일클론 항체 치료.
-
21일 이내의 세포독성 요법.
-
14일 이내에 프로테아솜 억제제 요법.
-
7일 이내에 면역 조절제 요법.
-
21일 이내에 방사선요법. 그러나, 방사선 포털(radiation portal)이 골수 예비물의 5% 이하를 커버하는 경우, 방사선요법의 종료일과 무관하게 개체는 적격이었다.
3.
탈모증 또는 말초 신경병증을 제외하고 기준선 수준 또는 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 독성.
4.
연구 약물의 첫 번째 투여 이전 14일간의 기간 내에 140 ㎎ 이상의 프레드니손과 동등한 코르티코스테로이드의 누적 용량을 투여받았다(예비 치료 약물을 포함하지 않음).
5.
줄기 세포 이식
-
6개월 이내에 동종이계 줄기 세포 이식. 동종이계 이식을 받은 개체는 이식편-대-숙주 질환의 징후 없이 6주 동안 모든 면역억제 약제를 벗어나야 했다.
-
연구 약물의 첫 번째 투여 전 12주 이하에 자가 유래 줄기 세포 이식을 받았다.
6.
알려진 활성 CNS 침범 또는 다발성 골수종의 수막 침범의 임상 징후를 나타냈다.
7.
형질 세포 백혈병(표준 차압에 의한 2.0 x 109개/ℓ 초과의 형질 세포), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, POEMS 증후군(다중신경병증(polyneuropathy), 장기 종대(organomegaly), 내분비병증(endocrinopathy), 단일클론성 단백질 및 피부 변화) 또는 원발성 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증.
8.
인간 면역결핍 바이러스 또는 후천성 면역 결핍 증후군에 대해 혈청 양성인 것으로 알려져 있다.
9.
미국 임상 종양 학회(American Society of Clinical Oncology) 가이드라인에 따라 정의된 바와 같이 B형 간염 감염 또는 B형 간염 바이러스 재활성화 위험. 적격성은 연구자에 의해 결정되었다. 감염 상태가 명확하지 않은 경우, 감염 상태를 확인하기 위해 정량적 수준이 필요하였다. 양성 C형 간염 바이러스(HCV)-RNA 검사에 의해 측정된 바와 같은 활성 C형 간염의 감염. HCV 항체 양성 이력이 있는 개체는 HCV-RNA 검사를 받아야 했다.
10.
적절한 산소화를 유지하기 위해 보충 산소의 사용이 요구되는 폐 손상(pulmonary compromise).
11.
테클리스타맙 또는 그의 부형제에 대한 알려진 알레르기, 과민증 또는 불내성.
12.
다음과 같은 임의의 중증 기저 의학적 병태
-
중증 활성 바이러스, 박테리아 또는 제어되지 않은 전신성 진균 감염의 증거
-
활성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환의 문서화된 이력
-
정신과적 병태(예를 들어, 알코올 또는 약물 남용), 치매 또는 정신 상태 변화
-
조사 부위에서 계획된 치료를 받거나 견딜 수 있는 개체의 능력, 또는 연구자의 의견 하에 참여가 개체의 최상의 관심사에 있지 않거나(예를 들어, 웰빙을 손상시킴), 프로토콜-특정 평가를 예방, 제한 또는 방해할 수 있는 임의의 병태 또는 고지에 의한 동의서를 이해할 수 있는 개체의 능력을 손상시킬 수 있는 임의의 기타 문제
13.
임신, 수유 중이거나, 본 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량을 투여받은 후 90 일 이내에 임신할 계획이 있음.
14.
본 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 연구 약물의 마지막 용량을 투여받은 후 90 일 이내에 아이의 아버지가 될 계획이 있음.
15.
제1 용량의 2주 이내에 주요 수술, 또는 수술로부터 완전히 회복되지 않을 수 있었거나, 개체가 연구에 참여할 것으로 예상되는 시간 동안 또는 연구 약물의 마지막 투여 용량 이후 2주 이내에 계획된 수술을 받았음(주석: 국소 마취 하에 수행될 계획된 외과 수술을 받은 개체가 참여 가능함).
16.
고지에 의한 동의서에 서명한지 6개월 이내에 뇌졸중 또는 발작.
17.
하기 심장 병태:
-
뉴욕 심장 협회(NYHA) III 또는 IV 단계 울혈성 심부전
-
등록 전 6개월 이내에 심근 경색 또는 관상동맥 우회 이식(CABG)
-
자연적으로 또는 탈수로 인해 혈관 미주 신경성인 것으로 여겨지지 않는, 임상적으로 유의미한 심실 부정맥 또는 원인 불명의 기절 이력
-
중증 비허혈성 심근병증의 이력
-
심장 초음파 또는 다중 게이팅된 획득(MUGA) 스캔(등록 전 8주 이내에 수행됨)에 의해 평가된 바와 같은 심장 기능 손상(45% 미만의 LVEF)
18.
하기를 제외하고, 다발성 골수종이 아닌 침습성 악성 종양에 대해 진단 또는 치료된다:
-
등록 전 2년 초과 동안 존재하는 어떠한 알려진 활성 질환이 없는 치료 의도로 치료된 악성 종양; 또는
-
질환의 증거가 없는 적절하게 치료된 비흑색종 피부암
B. 방법
유해 사례(AE)은 유해 사례에 대한 국립 암 연구소의 공통 용어 기준 v4.03m에 따라 등급화되었고, 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 문헌[Lee et al., Blood 2014; 124:188]에 의해 등급화되었다. 혈액 샘플을 테클리스타맙의 각각의 투여 전에, 그리고 제1 치료 사이클 동안 추가적인 시점에서 임상 실험실 시험에 대해 수집하였다. 반응은 질환 진행, 사망, 새로운 항암 치료의 시작, 연구 참여를 위한 동의의 철회, 또는 연구의 종료때까지 어떤 것이 먼저 일어나든지 간에 각각의 사이클의 1일째에 국제 골수종 연구 그룹 기준을 사용하여 연구자에 의해 평가되었으며, 골수에서의 최소 잔존 질환(MRD)은 차세대 서열분석(NGS)에 의해 평가되었다.
혈액 샘플 및 골수 흡인물을 소정의 간격으로 약동학적, 약력학적 및 면역원성 분석을 위해 수집하였다. 혈청 샘플을 검증된 검정을 사용하여 테클리스타맙 농도, 사이토카인 프로파일, 테클리스타맙에 대한 항체에 대해 분석하였다. 면역 세포 개체군을 유세포 분석법에 의해 분석하였다.
연구에서 테클리스타맙을 이용한 치료는 28일 사이클의 1일 및 15일째에 2주마다(Q2W) 0.3 ㎍/㎏의 예상된 생물학적 효과 수준-기반 최소 용량으로 정맥 내(IV) 투약으로 시작하였지만; 투약 빈도를 초기 약동학(PK) 데이터의 검토 후 21일 사이클의 1일, 8일 및 15일째의 매주 투약으로 전환하였다(하기 참고). 안전성 및 효능 데이터를 검토한 후, 그리고 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 피하(SC) 투여로 완화될 수 있다는 예상과 함께, SC 투약도 또한 평가하였다.
통계 분석
테클리스타맙 용량 상승 및 RP2D 식별은 변형된 연속 재평가 방법을 사용하여 유도되었으며, 이는 2-파라미터 베이지안 로지스틱 회귀 모델(two-parameter Bayesian logistic regression model)(문헌[Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase I cancer trials. Stat Med 2008; 27: 2420-39])에 의한 DLT의 확률, 및 과량 제어 원리(overdose control principle)에 의한 증가(문헌[Babb J, Rogatko A, Zacks S. Cancer phase I clinical trials: efficient dose escalation with overdose control. Stat Med 1998; 17: 1103-20])에 기초한 것이다.
안전성은 1회 이상 용량의 테클리스타맙으로 치료받은 모든 환자에서 평가되었다. 효능은 반응 평가 가능한 환자에서 분석되었으며, 이들 환자에는 1회 이상 용량의 테클리스타맙을 투여받았고 1회 이상 기준선 후 반응 평가를 했던 모든 환자가 포함되었다. 약동학, 약력학 및 면역원성은 1회 이상 용량의 테클리스타맙을 투여았고 1회 이상의 테클리스타맙 혈장 농도의 평가 가능한 측정, 1회 이상의 바이오마커 측정, 및 1회 이상의 투약 후 면역원성 샘플을 각각 가졌던 환자에서 분석되었다.
최소 예상되는 생물학적 효과 수준(MABEL)-기반 출발 용량
테클리스타맙에 대한 MABEL-기반 출발 용량의 결정은 효능(BCMA 양성 다발성 골수종 세포의 T 세포 활성화 및 T 세포 재유도 사멸) 및 안전성(사이토카인 방출) 종점 둘 모두를 평가하는 시험관 내 연구에서 유래한 비임상적 데이터에 의해 유도되었다. 2개의 시험관 내 검정 시스템(전혈 및 정제된 T 세포)을 독립적인 검증에 사용하였으며, 이는 2주마다 1회 대략 4시간 주입으로서 투여된 0.3 ㎍/㎏의 테클리스타맙의 0.04 nM 기반 출발 용량의 MABEL 추정을 초래하였다. 이는, T 세포 활성화, 세포독성 및 사이토카인 방출 중 가장 민감한 검정으로부터 최저 평균 EC20을 사용하는 보존적 접근법에 기초한 것이었다.
테클리스타맙 투여 및 용량 상승에 대한 변형된 연속 재평가 방법
테클리스타맙은 현장 직원의 감독 하에 투여되었다. 제1 정맥 내 용량을 2시간 이상에 걸쳐 투여하였고, 주입 동안, 주입 종료 시, 및 주입 후 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간에 환자를 15분 내지 20분마다 임상적으로 모니터링하였다. 모든 후속적인 주입을 위해, 환자를 주입 직전, 주입 동안 30분마다,
주입 종료 시, 및 임상적으로 지시된 바와 같이 모니터링하였다. 사이클 1 동안 임의의 2등급 이상의 CRS 또는 주입-관련 반응이 없는 경우, 후속적인 용량을 후원자의 승인 하에 대략 1시간의 기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 일단 용량 수준이 안전성 평가팀(SET)에 의해 안전한 것으로 간주되면, 이 용량에서의 정맥 내 투여를 1시간에 걸쳐 투여할 수 있었다.
정맥 내 투여를 위해, 2개의 적정 단계(가속화 및 표준)에서 변형된 연속 재평가 방법을 구현하였으며; 피하 투여를 위해 표준 적정 단계만을 사용하였다. 가속화 적정 단계에서, 용량 상승은 1명 내지 3명의 환자가 연속 환자의 제1 용량(환자가 1명 이상인 경우) 사이 72시간 이상을 허용하기 위해 시차를 두는 방식으로 치료를 받으면서 시작되었고; 이 용량이 안전한 것으로 간주될 수 있고 환자를 다음 용량 수준 코호트에 등록하기 전에 1명 이상의 환자를 DLT에 대해 평가할 필요가 있었다. 다음 용량 수준 코호트에 대한 용량은 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 의한 권장 용량 및 검토 시의 과량 제어 원리에 따른 상승을 비롯한 모든 이용 가능한 데이터에 기초하여 결정되었고; 다음 용량은 이전 용량의 2배보다 높은 것이 허용되지 않았다. 가속화 적정을 종료되어야 했으며, DLT 또는 2등급 이상의 독성이 발생하면 표준 적정을 시작하였다.
표준 적정 단계에서, 가속화 적정 단계에서와 유사한 시차를 둔 접근법(staggered approach)을 사용하여 3명 이상의 환자를 각각의 용량 수준 코호트에 등록하였으며; 이 용량이 안전한 것으로 간주될 수 있고 환자를 다음 용량 수준 코호트에 등록하기 전에 3명 이상의 환자는 1회 치료 사이클을 완료할 것을 요구받았다. 2명의 환자만이 평가를 위해 이용 가능하였고(즉, 기타 환자가 치료를 중단한 경우), 어떠한 환자도 2등급 이상의 독성을 경험하지 않은 경우, 2명의 환자는 의사 결정에 충분한 것으로 간주되었다. DLT 이외의 이유로 DLT 평가를 완료하지 못한 환자는 대체될 수 있다. 1명의 환자가 사이클 1 동안 DLT를 경험하면, SET는 6명 이하의 추가적인 환자의 등록을 허용하거나, 모든 이용 가능한 데이터 및 DLT의 업데이트된 확률을 재평가하여 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 따른 다음 용량 수준 코호트 및 과량 제어 원리에 의한 증가를 결정할 수 있다. 2명의 환자가 DLT를 경험하면, 이러한 용량 수준 코호트에서의 추가적인 등록을 중단해야 하고, SET는 모든 이용 가능한 데이터를 재평가하여 추가적인 환자가 현재 용량 수준으로 등록되어야 하는지 또는 과량 제어 원리에 의한 상승을 충족시킬 수 있는 보다 낮은 용량 수준으로 등록되어야 하는지를 결정해야 했다. 최대 12명의 환자는 SET에 의해 안전할 것으로 확인된 용량 수준 또는 그 이하에서 코호트에 등록될 수 있었다. DLT가 관찰되지 않은 경우, 소정의 스텝업 용량(들)을 이용하여 다음 용량 수준까지 용량 상승이 계속되었다. 스텝업 용량으로 간주되기 위해, 이 용량에서 DLT 평가를 완료한 3명 이상의 환자에서 이를 시험해야 하였다. 사이토카인 수준을 감소시키기 위해 목적하는 T 세포 적응 효과를 얻도록 스텝업 용량(들) 또는 스케줄을 SET에 의해 제거 또는 조정할 수 있으며, 따라서 대부분의 치료된 환자에서 징후성 CRS가 감소할 수 있었다. 스텝업 용량은 또한 CRS 이외의 약물 관련 독성을 완화시키도록 조정될 수 있었다.
용량 제한 독성 기준
용량 제한 비혈액학적 독성은 3등급 이상의 일반적인 비혈액학적 독성(탈모; 72시간 이내에 기준선 또는 1등급 이하까지 해소되지 못한 3등급 신경독성; 3등급 무력증, 발열 또는 변비; 3등급 메스꺼움, 구토 또는 설사[이것이 튜브 급식, 총 비경구용 영양분 또는 입원을 필요로 하지 않는 한]; 활성 질환으로 인한 감염, 출혈 또는 혈구 감소의 기타 예상되는 직접적인 합병증; 및 제한된 3등급 CRS의 최초 발생[즉, 72시간 이내에 기준선 또는 1등급 이하까지 회복함]을 제외함), 3등급 일반 화학 이상(최상의 지원 치료에도 불구하고 7일 이상 동안 지속하거나 임상적 복합증과 연관이 있는 경우[기관 표준에 따라 임상적으로 적용 가능한 경우에 전해질 및 호르몬 보충을 포함함]), 4등급 일반 화학 이상(5일 이내에 1등급 이하 또는 기준선까지 회복하고 CRS 또는 주입-관련 사례와 관련이 있지 않는 한), 5등급 일반 화학 이상, 7일 이내에 1등급 이하 또는 기준선까지 복원하지 못하거나 하이 법 기준(Hy's law criteria)을 충족하는 3등급의 상승된 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스페라아제(ALT)(즉, 3 × 정상치 상한[ULN] 이하의 AST 또는 ALT, 2 × ULN 이상의 총 빌리루빈 및 2 × ULN 이하의 알칼리 포스파타아제; 어떠한 대안적인 병인도 없음), 또는 췌장염의 임상적 또는 방사선 증거와 연관된 3등급의 상승된 리파아제 및/또는 아밀라아제이었다.
용량 제한 혈액학적 독성은 7일 초과 동안 4등급 호중구 감소증, 7일 이내에 1등급 이하까지 회복하지 못하는 3등급 열성 중성구 감소증, 4등급 열성 중성구 감소증, 임상적으로 유의한 출혈이 있는 3등급 혈소판 감소증, 4등급 혈소판 감소증, 또는 5등급 호중구 감소증, 열성 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이었다. 혈액학적 독성에 대해, 완전 및 감별 혈액 개수를 포함하는 실험실 모니터링을 자주 수행하여 이들의 시작 및 해복을 문서화하였다.
용량 변경
DLT의 경우, 치료는 철회될 필요가 있으며, 지지 요법이 투여되었다. 기타 3등급 이상의 임상적으로 유의한 독성의 경우, 치료는 임상적으로 표시된 바와 같이 철회될 수 있고, 지지 요법이 투여될 수 있으며; 3등급 이상의 독성이 1등급 이하 또는 기준선까지 회복되면 치료를 재개할 수 있다. 치료가 재개되는 경우, 보다 낮은 용량이 임상적으로 적절한 것으로 간주되는 경우 후원자의 승인 하에 투여될 수 있다. 제1 용량 감소는 현재 용량보다 낮은 1회 용량 수준 또는 그 이하이고, 제2 용량 감소는 현재 용량보다 낮은 2회의 용량 수준 또는 그 이하였으며, 여기서 보다 낮은 용량 수준은 용량 상승 부분(파트 1) 동안에 평가되고 안전한 것으로 발표된 용량으로서 정의되었다. 임의 등급의 CRS의 경우, 치료는 해복될 때까지 철회할 필요가 있었다.
테클리스타맙은, 4등급 주입-관련 반응; 3등급 이상의 주사 부위 반응; 제한된 3등급 CRS의 최초 발생(즉, 48시간 이내에 1등급 이하 또는 기준선까지의 회복)을 제외하고 3등급 또는 4등급 CRS); 재발성 3등급 또는 임의의 4등급 신경독성; 종양 용균 증후군과 관련된 일시적 4등급 실험실 이상을 제외하고 DLT 기준을 충족하는 4등급 비혈액학적 독성, 췌장염의 임상적 증상 또는 방사선학적 소견이 없는 4등급 리파아제 또는 아밀라제 상승, 1등급/2등급 CRS의 증상 또는 제한된 3등급 CRS의 최초 발생(즉, 5일 미만 이내에 1등급 이하 또는 기준선까지 회복), 또는 3등급 CRS의 관련된 최초 발생; DLT 기준을 충족하는 4등급의 혈액학적 독성; 임신 병행(비-프로토콜) 전신 항암 치료; 치료제의 추가 투여를 방지하는 병발성 질병; 추가 치료의 거부; 테클라스타맙 또는 절차 요건에 대한 불순응성; 환자가 치료를 계속하는데 최상의 관심이 있는 것으로 연구자가 판단하지 않는 한, 그리고 후원자의 승인 후, IMWG 기준에 따른 확정 질환 진행; 또는 연구자의 재량 하의 임의의 안전성 또는 내약성 이유로 인해 중단되어야 했다.
전체 개체군 및 권장된 2상 투약 코호트 각각에서, 유해 사례는 51명(32.5%) 및 16명(40.0%)의 환자에서 사이클 지연을 초래했고, 20명(12.7%) 및 4명(10.0%)의 환자에서 투약 지연을 초래했으며, 5명(3.2%) 및 0명의 환자에서 용량 감소를 초래하였다.
최소 잔존 질환(MRD)
이러한 도전적인 환자 개체군에서 심층 정량적 반응을 구동하도록 단일요법 테클리스타맙의 능력을 결정하기 위해 MRD를 평가하였다.
의심 완전 반응(CR)을 갖는 모든 개체에서 유래한 골수 흡인물(BMA) 을 사용하여 ClonoSEQ™ 검정(Adaptive Biotechnologies; 미국 워싱턴주 시애틀 소재)에 의해 MRD 평가를 수행하였다. 실현 가능한 경우, 연구 상에 남아 있는 개체에 대해 의심 CR 이후에 추가적인 MRD 평가를 수행하였다. ClonoSEQ™ MRD 검정은, 면역글로불린 중쇄(IgH, IgK, IgL)에 대한 한 세트의 다중화된 유전자좌-특이적 프라이머 세트를 사용하여 기준선에서 식별된 골수종 클론형의 빈도를 결정하기 위해 차세대 서열분석(NGS)을 이용한다.
MRD 상태는 10-4(0.01%; 10,000개의 백혈구[WBC] 당 1개의 암세포), 10-5(0.001%; 100,000개의 WBC 당 1개의 암세포) 및 10-6(0.0001%; 1,000,000개의 WBC 당 1개의 암세포)의 감도에서 결정되었다. 환자가 추적할 우세 골수종 클론형 및 상기 클론을 추적하기 위한 의심 CR 샘플을 확인한 골수 스크리닝(치료-미감작) 샘플을 갖는 경우 이들은 평가 가능한 것으로 간주되었다. MRD 음성을 정의하기 위한 감도에 대한 임계값은 사용되는 검정 및 평가된 세포 또는 세포 등가물의 개수에 따라 달라질 수 있다. 10-6의 감도 한계에 도달할 수 있는 ClonoSEQ™ 검정을 사용하였다. 그러나, 국제 골수종 연구 그룹(IMWG)을 비롯한 골수종 공동체는 최근에 MRD 평가에 대한 가이드라인을 공개하였으며, 사용되는 검정과는 무관하게 MRD 평가를 위한 임계값으로서 10-5를 권장하였다. 따라서, MRD 음성은 IMWG가 제시한 10-5의 임계값 및 ClonoSEQ™ 검정의 10-6의 감도 임계값에서 평가되었다. 의심 CR에서, 7명의 평가 가능한 환자 중 6명은 10-6의 최고 감도 임계값에서 뿐만 아니라 IMWG가 제시한 10-5의 임계값 둘 모두에서 음성으로 간주되었다. 이들 환자 중, 5명의 환자가 정맥 내 투약을 받았고, 5명의 환자 중 4명이 MRD 음성인 반면, 나머지 2명의 환자는 피하 투약을 받았으며, 둘 모두는 MRD 음성으로 확인되었다.
C.
연구 개체군 및 치료 기간, 제1 데이터 컷오프
제1 데이터 컷오프는 2020년 3월에 이루어졌다.
총 74명의 개체를 2주마다(Q2W) 최대 19.2 ㎍/㎏의 용량(코호트 1 내지 코호트 7) 및 매주 최대 720 ㎍/㎏의 용량(코호트 8 내지 코호트 17)으로 정맥 내 테클리스타맙으로 치료하였다. 총 24명의 개체를 매주 최대 720 ㎍/㎏의 용량으로 피하 테클리스타맙으로 치료하였다(코호트 1 내지 코호트 4). 다양한 스텝업 투약 전략을 각각의 투여 경로에 대해 사용하였다. 주요 적격성 요건은 하기를 포함하였다:
-
측정가능한 MM
-
RR 또는 확립된 MM 요법에 대해 불내성
-
8 g/㎗ 이상의 Hb, 75×109/ℓ 이상의 혈소판a, 1.0×109/ℓ 이상의 ANC(골수 형질 세포가 50% 이상인 환자의 경우(a≥50×109/ℓ)
정맥 내 투여
정맥 내로 치료받은 개체 중에서, 중위 연령은 63.0세(24세 내지 82세)이었다. 이전 치료 용법의 중간 횟수는 6회(2회 내지 14회 범위)이었다. 프로토콜에 대하여, 파트 1 또는 파트 2에서의 개체는 프로테아솜 억제제(PI) 및 면역 조절제(IMiD)를 이용한 이전 요법(또는 공지된 불내성)을 받아야 했다. 이들 개체의 87.8%는 PI+IMiD에 불응성이고, 개체의 82.4%는 삼중 불응성(PI/IMiD/항-CD38)이고, 개체의 40.5%는 펜타-불응성(2개의 PI, 2개의 IMiD 및 항-CD38)이었다.
모든 개체에 대한 정맥 내 테클리스타맙 치료의 중간 기간은 2.1개월(0.03개월 내지 17.2개월 범위)이었다. 확정 반응자(n = 19)에 대한 치료의 중간 기간은 6.4개월(2.1개월 내지 17.2개월 범위)이었다.
정맥 내 코호트 16(매주 270 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 11)에서, 치료의 중간 기간은 데이터 컷오프 시점에 2.8개월(0.03개월 내지 6.3개월 범위)이었으며, 이러한 코호트에서 확정 반응자(n = 6)에 대한 중간 기간은 4.5개월이었다.
정맥 내 코호트 17(매주 720 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 6)에서, 모든 개체에 대한 치료의 중간 기간은 데이터 컷오프 시점에 0.4개월(0.3개월 내지 1개월 범위)이었다.
피하 투여
피하로 치료받은 개체 중에서, 중위 연령은 67.0세(41세 내지 76세)이었다. 이전 치료 용법의 중간 횟수는 6.0회(3회 내지 14회 범위)이었다. 개체의 83.3%는 PI+IMiD에 불응성이고, 개체의 70.8%는 삼중 불응성(PI/IMiD/항-CD38)이고, 개체의 37.5%는 펜타-불응성(2개의 PI, 2개의 IMiD 및 항-CD38)이었다.
모든 개체에 대한 피하 테클리스타맙 치료의 중간 기간은 2.1개월(0.7개월 내지 6.7개월 범위)이었다. 확정 반응자(n = 10)에 대한 치료의 중간 기간은 4.4개월(2.1개월 내지 6.2개월 범위)이었다.
피하 코호트 3 및 피하 코호트 4(매주 720 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 11)에서, 치료의 중간 기간은 데이터 컷오프 시점에 1.9개월(0.7개월 내지 3.7개월 범위)이었으며, 이러한 코호트에서 반응자(n = 5)에 대한 중간 기간은 2.8개월이었다.
D.
안전성, 제1 데이터 컷오프
본원에 나타나 있는 분석 및 본문에서, 연구의 1일째는 연구 약물 (스텝업 용량 또는 전체 치료 용량[코호트 1 내지 코호트 9])이 투여되는 첫 번째 날을 지칭한다.
1.
용량 제한 독성
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 개체에서 2개의 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되었다. 피하 테클리스타맙으로 치료받은 개체에서 어떠한 DLT도 보고된 바 없었다.
2.
치료 유발 유해 사례(TEAE)
AE가 100일(파트 1 및 파트 2) 또는 30일(파트 3)뿐만 아니라 마지막 투약일 또는 후속적인 항암 요법의 시작 하루 전날 중 어느 쪽이 빠르든 연구 약물의 초기 투여 시 또는 그 이후에 발생하면 이는 치료 유발성인 것으로 고려되었다. 연구자에 의한 연구 약물과 관련 당연성, 개연성 또는 가능성이 높은 것으로 간주되는 임의의 AE는 또한 사례의 시작일과는 무관하게 치료 유발성인 것으로 간주되었다.
정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 개체 중에서, 72(97.3%)명은 하나 이상의 TEAE를 가졌다. 26명의 개체(35.1%)는 최대 중증도가 3등급인 임의의 TEAE를 가졌고; 33명의 개체(44.6%)는 최대 중증도가 4등급인 임의의 TEAE를 가졌다. 1명의 개체는 5등급 TEAE를 경험하였고, 1명의 추가적인 개체는 치료 응급성으로 간주되지 않은 5등급 AE를 경험하였다. 36명의 개체(48.6%)는 총 87개의 중증 TEAE를 경험하였다.
43명의개 개체(58.1%)는 1개 이상의 감염-관련 TEAE를 경험하였다. TEAE는 전자 증례 보고서 형태(eCRF)에서 연구자에 의해 감염 관련성이 있는 것으로 확인되었다. 5명의 개체(6.8%)는 1개 이상의 주입-관련 TEAE를 경험하였다. 테클리스타맙과 관련된 신경독성 사례가 하기에 제시되어 있다. CRS는 40명의 개체(54.1%) 에서 보고되었다. 이들 개체 중, 27명(36.5%)은 최대 1등급 CRS를 가졌고, 13명(17.6%)은 최대 2등급 CRS를 가졌다. 3등급 이상의 CRS는 보고되지 않았다.
가장 빈번하게 보고된 TEAE(20% 이상의 개체)는, 빈혈(44명의 개체[59.5%]), CRS(39명의 개체(52.7%; 하기 주석 참고), 호중구 감소증(37명의 개체[50.0%]), 혈소판 감소증(31명의 개체[41.9%]), 백혈구 감소증(22명의 개체[29.7%]), 발열(22명의 개체[29.7%]), 설사(18명의 개체[24.3%]), 기침(18명의 개체[24.3%]), 상기도 감염(16명의 개체[20.3%]), 요통(15명의 개체[20.3%]) 및 두통(15명의 개체[20.3%])이었다.
피하 투여
피하 테클리스타맙으로 치료받은 개체 중에서, 24명(100.0%)은1개 이상의 TEAE를 가졌다. 10명의 개체(41.7%)는 최대 중증도가 3등급인 임의의 TEAE를 가졌고; 6명의 개체(25.0%)는 최대 중증도가 4등급인 임의의 TEAE를 가졌다. 어떠한 개체도 5등급 TEAE 또는 AE를 갖지 않았다. 6명의 개체(25.0%)는 총 9개의 중증 TEAE를 경험하였다.
11명의 개체(45.8%)는 1개 이상의 감염-관련 TEAE를 경험하였다. 4명의 개체(16.7%)는 1 이상의 주사-관련 TEAE를 경험하였다. 피하 테클리스타맙과 관련된 신경독성 사례는 보고된 바 없었다. CRS는 11명의 개체(45.8%)에서 보고되었다. 이들 개체 중에서, 10명(41.7%)은 최대 1등급 CRS를 가졌고, 1명(4.2%)은 최대 2등급 CRS를 가졌다.
가장 빈번하게 보고된 TEAE(20% 이상의 개체)는 빈혈(12명의 개체[50.0%]), CRS(11명의 개체[45.8%]), 호중구 감소증(11명의 개체[45.8%]), 혈소판 감소증(7명의 개체[29.2％]), 발열(6명의 개체[25.0%]), 기침(6명의 개체[25.0%]), 상기도 감염(5명의 개체[20.8%]) 및 메스꺼움(5명의 개체[20.8%])이었다.
3.
3등급 및 4등급 TEAE
정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 60명의 개체(81.1%)가 3등급 또는 4등급 TEAE를 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 사례(5% 이상의 개체)는 호중구 감소증(31명의 개체[41.9%]), 빈혈(27명의 개체[36.5%]), 혈소판 감소증(18명의 개체[24.3%]), 백혈구 감소증(11명의 개체[14.9%]), 림프구 감소증(11명의 개체[14.9%]), 고인산혈증(6명의 개체[8.1%]), 폐렴(5명의 개체[6.8%]), 고칼슘혈증(4명의 개체[5.4%]), 고혈압 (4명의 개체[5.4%]) 및 급성 신장 손상(4명의 개체[5.4%])을 포함하였다.
피하 투여
피하 테클리스타맙으로 치료받은 16명의 개체(66.7%)가 3등급 또는 4등급 TEAE를 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 사례(5% 이상의 개체)는 호중구 감소증(8명의 개체[33.3%]), 빈혈(6명의 개체[25.0%]), 혈소판 감소증(5명의 개체[20.8%]), 림프구 감소증(3명의 개체[12.5%]) 및 고인산혈증(2명의 개체[8.3%])을 포함하였다.
4.
중증 TEAE
정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 36명의 개체(48.6%)에 대해 중증 TEAE가 보고되었다. 하기 중증 TEAE는 3명 이상의 개체에서 보고되었다: CRS(7명의 개체); 폐렴(6명의 개체); 패혈증(5명의 개체); 발열(4명의 개체); 및 고칼슘혈증, 사지통증 및 급성 신장 손상(3명의 개체 각각).
피하 투여
중증 TEAE는 피하 테클리스타맙으로 치료받은 6명의 개체(25.0%)에 대해 보고되었다. 어떠한 바람직한 용어도 1명 초과의 개체에서 중증인 것으로 보고된 바 없었다.
5.
사망
정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 22명의 개체가 사망하였다. 17명의 사망은 진행성 질환으로 인한 것이고, 2명의 사망은 AE로 인한 것이고, 3명의 사망은 임상 데이터베이스에서의 "기타"로 인한 것으로 나열되었다(교모세포종으로 인한 1명의 개체 및 패혈증으로 인한 2명의 개체; 이들 중 1명은 또한 사망 시점에 확인되지 않은 질환 진행을 가짐). 3명의 사망이 연구 약물의 마지막 투약 30일 이내에 발생하였으며, 이들은 진행성 질환을 갖는 2명의 개체 및 패혈증 및 확인되지 않은 질환 진행으로 인해 사망한 상술한 개체를 포함한다.
피하 투여
피하 테클리스타맙으로 치료받은 3명의 개체가 사망하였다. 2명의 개체에서에서 사망은 진행성 질환으로 인한 것이고, 임상 데이터베이스에서의 "기타"(건강 상태의 악화)로 인한 것으로 나열되었다. 악화 상태로 인한 사망을 비롯한 2명의 사망은 연구 약물의 마지막 투약 30일 이내에 발생하였다.
6.
특별한 관심이 있는 유해 사례
CRS - 정맥 내 투여
CRS의 치료 유발 증상은 정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 40명의 개체(54.1%)에 대해 보고되었다. CRS의 하기 치료 유발 증상은 3명 이상의 개체에서 보고되었다: 발열(38명의 개체); 오한, 저혈압 및 부비동 빈맥(9명의 개체 각각), 두통(5명의 개체), 저산소증(4명의 개체) 및 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제 증가(3명의 개체).
CRS의 중간 개시 시간은 연구 약물의 가장 최근 투약으로부터 1일(1일 내지 3일 범위)이었으며, 이때 중간 기간은 3일(1일 내지 6일 범위)이었다. 모든 개체의 경우에 CRS의 사례가 해소되었다. 37명의 개체(50.0%)는 CRS(18명의 개체[24.3%]가 토실리주맙을 투여받았고, 13명의 개체[17.6%]가 코르티코스테로이드를 투여받았고, 1명의 개체[1.4%]가 혈관 수축제를 투여받았으며, 5명의 개체[6.8%]가 산소를 투여받았음)에 대한 치료로서 지지 수단(supportive measure)을 투여받았다.
정맥 내 코호트 16(매주 270 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 11)에서, 2명의 개체(18.2%)는 최대 중증도가 1등급인 CRS를 가졌고, 4명의 개체(36.4%)는 최대 중증도가 2등급인 CRS를 가졌다. 중간 기간은 1일(1일 내지 6일 범위)이었다. 3명의 개체는 다수의 CRS 사례를 가졌다. 이러한 코호트에 보고된 기타 3개의 CRS 사례 중 1개는 제1 스텝업 투약 이후에 발생하였고, 1개는 제2 스텝업 투약 이후에 발생하였고, 1개는 제1 치료 투약 이후에 발생하였다. 이들 개체(동일한 부위가 모두 동일함) 각각은 토실리주맙으로 치료되었다.
정맥 내 코호트 17(매주 720 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 6)에서, 2명의 개체(33.3%)는 최대 중증도가 1등급인 CRS를 가졌고, 1명의 개체(16.7%)는 최대 중증도가 2등급인 CRS를 가졌다. 중간 기간은 2일(1일 내지 2일 범위)이었다. 1명의 개채는 4개의 CRS사례(제2 및 제3 스텝업 투약 및 제1 및 제2 치료 투약)를 가졌다. 1명의 개체는 제1 스텝업 투약 후 CRS를 경험하였다. 이들 2명의 개체는 토실리주맙으로 치료되었다. 제3 개체는 제2 치료 투약 후 CRS를 경험하였고 토실리주맙을 받지 않는 것으로 보고되었다.
CRS - 피하 투여
CRS의 치료 유발 증상은 피하 테클리스타맙으로 치료받은 11명의 개체(45.8%)에 대해 보고되었다. 발열은 10명의 개체에서 보고되었고, 3명 이상의 개체에서는 어떠한 CRS의 기타 치료 유발 증상이 보고된 바 없었다.
CRS의 중간 개시 시간은 연구 약물의 가장 최근 투약으로부터 2.0일(2일 내지 3일 범위) 이었으며, 이때 중간 기간은 1일(1일 내지 4일의 범위)이었다. 모든 개체의 경우에 CRS의 사례가 해소되었다. 10명의 개체(41.7%)는 CRS에 대한 치료로서 지지 수단을 투여받았다(2명의 개체[8.3%]가 토실리주맙을 투여받았고, 2명의 개체[8.3%]가 코르티코스테로이드를 투여받았고, 어떠한 개체도 혈관 수축제를 투여받지 않았으며, 1명의 개체가 산소를 투여받았음).
피하 코호트 3 및 피하 코호트 4(매주 720 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 11)에서, 7명의 개체(63.6%)는 최대 중증도가 1등급인 CRS를 가졌다. 보다 중증의 CRS는 이들 코호트에서 현재까지 보고된 바 없었다. 중간 기간은 1일(1일 내지 4일 범위)이었다. 4명의 개체는 다수의 CRS사례를 가졌으며; 이들 중 1명만이 토실리주맙으로 치료되었다. 이들 코호트에 보고된 3개의 기타 CRS 사례 중에서, 1개는 제1 스텝업 투약 이후에 발생하였고, 1개는 제2 스텝업 투약 이후에 발생하였으며, 1개는 제1 치료 투약 이후 발생하였다(이들 중 1개는 토실리주맙으로 치료됨).
테클리스타맙-관련 신경독성 - 정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 6명의 개체(8.1%)는 적어도 테클리스타맙과의 관련 가능성이 있는 신경독성 사례를 경험하였다. 6명의 개체 중 3명에서, 신경독성은 2일 이내에 해소되었다. 치료를 계속한 4명의 개체에서, 추가적인 테클리스타맙-관련 신경독성도 없었다.
사망한, 정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 개체(상기 참조)에서 보고된 의식 수준 저하의 5등급 AE는 연구자에 의해 연구 약물과 관련되지 않은 것으로 고려되었고, CRS의 맥락에서는 발생하지 않았고, 질환 진행이 발생한 후에 시작되었으며, 후속적인 항암 요법을 시작한 후에 등급이 악화되었다.
테클리스타맙-관련 신경독성 - 피하 투여
피하 테클리스타맙으로 치료받은 개체는 적어도 테클리스타맙과 관련 가능성이 있는 신경독성 사례를 경험하지 않았다.
E.
효능, 제1 데이터 컷오프
정맥 내 투여
정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 67명의 개체는 데이터 컷오프로부터 1개 이상의 투약 후 질환 평가를 하였다(즉, 효능에 대해 평가 가능하였음). 정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 모든 개체에 대한 전체 반응률(ORR; 엄격한 완전 반응[sCR] + 완전 반응[CR] + 매우 양호한 부분 반응[VGPR] + 부분 반응[PR])은 28.4%이었으며, 이때 15명의 개체가 VGPR 또는 보다 양호한 반응을 하고, 7명의 개체가 CR 또는 보다 양호한 반응을 하였다(표 7; 도 10). 반응자에 대한 치료 기간은 반응하지 않은 환자보다 더 길었다. 28명의 개체(41.8%)는 안정한 질환을 가지며, 19명의 개체(28.4%)는 진행성 질환을 가졌다. 도 10의 데이터 컷오프 일자는 본문의 데이터 컷오프 일자보다 빠르다는 것을 유의한다.
반응은 신속하게 일어났으며, 이때 확정 제1 반응(PR 또는 보다 양호한 반응)까지의 중간 시간은 1개월(1개월 내지 3개월 범위)이었다. 확정 CR 또는 보다 양호한 반응 또는 확정 VGPR 또는 보다 양호한 반응까지의 중간 시간은 각각 2.1개월(1.6개월 내지 7.2개월 범위) 및 1개월(1.0개월 내지 5.8개월 범위)이었다.
데이터 컷오프로부터 정맥 내 치료된 모든 개체에 대한 추적조사의 중간 기간은 7.4개월(0.3개월 내지 27.0개월 범위)이었다.
용량 상승 연구에서의 제1 반응은 정맥 내 코호트 10(매주 38.4 ㎍/㎏의 치료 용량) 내의 개체에서 관찰되었다. 정맥 내 코호트 10 및 그 이상(n = 54)에서 치료된 개체의 경우, ORR은 35.2%이었으며, 이때 특정 반응은 상기에 기재되어 있다. 반응을 나타낸 21명의 환자 중 16명에서 반응이 진행중인 일부 개체에서 시간이 지남에 따라 반응이 심화하는 것으로 관찰되었다.
정맥 내 코호트 16(매주 270 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 9 평가 가능한 개체)에서, ORR은 66.7%이었으며, 이때 2명의 개체(22.2%) 각각이 CR, VGPR 및 PR을 하였다(표 7; 도 10). 이러한 코호트에서 제1 확정 반응(PR 또는 보다 양호한 반응)까지의 중간 시간은 0.95개월(1.0개월 내지 1.7개월 범위)이었다. 데이터 컷오프로부터 정맥 내 코호트 16 내의 모든 개체에 대한 추적조사의 중간 기간은 3.9개월(0.3개월 내지 6.3개월 범위)이었다. 이들 예비 데이터는 이러한 심하게 사전 치료된 개체의 개체군에서 강력한 효능을 시사한다.
[표 7]
피하 투여
피하 테클리스타맙으로 치료받은 24명의 개체는 데이터 컷오프로부터 1회 이상의 투약 후 질환 평가을 받았다(즉, 효능에 대해 평가 가능 하였음). ORR은 37.5%이었으며, 이때 6명의 개체가 VGPR 또는 보다 양호한 반응을 하고, 2명의 개체가 CR 또는 보다 양호한 반응을 하였다(표 7). 반응은 신속하게 일어났으며, 이때 제1 반응(PR 또는 보다 양호한 반응)까지의 중간 시간은 1.6개월(0.9개월 내지 1.9개월 범위)이었다. 반응자에 대한 치료 기간은 반응하지 않은 환자보다 더 길었다. 10명의 개체(41.7%)는 안정한 질환을 가졌고, 4명의 개체(16.7%)는 진행성 질환을 가졌다.
제1 확정 반응(PR 또는 보다 양호한 반응)까지의 중간 시간은 1.6개월(1개월 내지 2개월 범위)이었다. 확정 CR 또는 보다 양호한 반응 또는 확정 VGPR 또는 보다 양호한 반응까지의 중간 시간은 각각 2.7개월(2.3개월 내지 3.0 개월 범위) 및 1.76개월(0.9개월 내지 3.1개월)이었다.
데이터 컷오프로부터 피하로 치료받은 모든 개체에 대한 추적조사의 중간 기간은 3개월(0.9개월 내지 6.8개월 범위)이었다.
피하 코호트 3 및 피하 코호트 4(매주 720 ㎍/㎏의 치료 용량; n = 11 평가 가능한 개체)에서, ORR은 36.4%이엇으며, 이때 2명의 개체(18.2%) 각각이 VGPR 및 PR을 가졌다(표 7). 이러한 코호트 내의 반응자의 중간 기간은 상기 토의되어 있다. 이들 코호트에서의 제1 확정 반응(PR 또는 보다 양호한 반응)까지의 중간 시간은 1.3개월(0.9개월 내지 1.6개월 범위)이었다. 데이터 컷오프로부터 피하 코호트 3 및 피하 코호트 4 내의 모든 개체에 대한 추적조사의 중간 기간은 1.9개월(0.9개월 내지 3.7개월의 범위)이었다.
MRD
또한, 2명의 정맥 내 환자는 평가에 이용 가능한 내구성 MRD 샘플을 가졌다. 환자 둘 모두는 이들의 제1 MRD 음성 샘플 이후 대략 5개월 및 14개월에 내구성 MRD 음성을 나타냈다. 환자 둘 모두는 10-5에서 음성인 것으로 간주되었으며, 1명의 환자는 10-6에서 또한 음성인 것으로 간주되었다. 10-6의 상한 임계값에서 MRD 음성인 것으로 간주되지 않은 1명의 환자의 경우, 이는 10-6에서 MRD 음성을 적절하게 평가하기에 불충분한 세포 물질을 갖는다는 결과이었다.
결론적으로, 평가 가능한 샘플을 이용한 연구에서 테클리스타맙으로 치료받은 환자는 85.7%의 MRD 음성률을 나타냈고, 정맥 내 및 피하 투여 경로 둘 모두를 이용하여 MRD 음성을 달성하였으며, 제1 MRD 음성 샘플 이후 최대 14개월까지 내구성 MRD 음성을 나타냈다.
F.
임상 약동학, 제1 데이터 컷오프
정맥 내 투여
데이터 컷오프 시점에, 예비 PK 데이터는 정맥 내 테클리스타맙으로 치료받은 65명의 개체로부터 이용 가능하였으며, 이때 이들 개체는 2주마다 0.3㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏ 범위의 용량(코호트 1 내지 코호트 7) 또는 매주 19.2 ㎍/㎏ 내지 720 ㎍/㎏ 범위의 용량(코호트 8 내지 코호트 17)으로 PK에 대해 평가 가능하였다.
사이클 3에서의 테클리스타맙의 다수회의 정맥 내 주입 이후의 예비 PK 결과에 따르면 매주 투약이 최소 약물 축적이 없거나 최소 약물 축적을 하였으며, 이때 평균 축적 비율(AUCtau 기준)은 0.61배 내지 1.57배 범위인 것으로 나타나 있다. 정상 상태 노출은 매주 38.4 ㎍/㎏ 내지 270 ㎍/㎏의 범위에 걸쳐 대략 용량 비례 방식으로 증가하였다(코호트 10 내지 코호트 16). 정맥 내 투여 이후 테클리스타맙 농도-시간 프로파일은 도 11에 나타나 있다.
G.
임상 약력학, 제1 데이터 컷오프
유세포 분석 및 가용성 사이토카인 인자는, 단일요법 테클리스타맙가 사이토카인 유도, T 세포에서의 일시적 감소(T 세포 재분포) 및 T 세포 활성화를 포함하는 예상되는 약력학적(PD) 작용 기전을 보여줄 수 있는 능력을 결정하기 위해 평가되었다. 탐색용 바이오마커 유세포 분석 검사는 Navigate BioPharma Services(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)에 의해 수행되었으며, 사이토카인 평가는 모든 평가 가능한 (기준선 샘플 및 적어도 하나의 치료 후 샘플) 개체에서 유래한 전혈 샘플을 사용하여 ARUP 실험실(미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재)에 의해 수행되었다.
정맥 내 투여
데이터는 이 연구에서 약력학에 대해 평가 가능한 74명의 정맥 내 개체에 대해 이용 가능하였다. 2주마다(치료 용량은 0.3 ㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏의 범위임) 및 매주(치료 용량은19.2 ㎍/㎏ 내지 270 ㎍/㎏의 범위임) 제공된 정맥 내 테클리스타맙 용량에 대한 데이터가 포함되었다. 제1 사이클에서의 스텝업 투약(들) 및 치료 투약 후, 개체는 9.6 ㎍/㎏ 이상의 모든 테클리스타맙 용량에서 테클리스타맙에 대한 작용 기전의 특징인 약력학적 변화를 나타냈다. 이들은 CD3+ T 세포 상에서의 증가된 CD25 발현(중간 최대 배수 변화: 1.71[0.21 내지 8.86 범위])에 의해 증명된 바와 같은 총 T 세포 활성화, 및 총 T 세포 절대 개수(0.32; 0.01 내지 19.07)로 표시된 바와 같은 T 세포 재분배, 및 드문 확장의 관찰을 포함하였다. 여러 사이토카인의 일관된 증가는 스텝업 용량(들) 및 제1 사이클의 투여 동안 발생하였으며; 특히, 이들은 IL-10(19.22; 0.17-1124.00), IL-6(3.50; 1.00-204.00) 및 IL-2Rα(2.32; 0.51-27.72])를 포함하였다.
피하 투여
데이터는 연구에서 약력학에 대해 평가 가능한 24 SC 개체에 이용 가능하였다. 매주 주어진 피하 테클리스타맙 용량에 대한 데이터(19.2 내지 270 ㎍/㎏ 범위의 치료 용량) 가 포함되었다. 제1 사이클에서 스텝업 용량(들) 및 치료 용량 후, 개체는 모든 용량에서 테클리스타맙에 대한 작용 기전의 특징인 약력학적 변화를 나타냈다. 이들은 CD3+ T 세포 상의 CD25 발현 증가(중간 최대 배수 변화: 1.98 [0.22 내지 7.70 범위])에 의해 증명된 바와 같은 총 T 세포 활성화, 및 총 T 세포 절대 개수(0.11; 0.01 내지 1.92)로 표시된 바와 같은 T 세포 재분배 및 드문 확장의 관찰을 포함하였다. 여러 사이토카인에서의 일관된 증가는 스텝업 용량(들)의 투여 동안 또는 제1 사이클 동안에 발생하였으며; 특히, 이들은 IL-10(4.65; 1.60 내지 65.60), IL-6(3.00; 0.26 내지 41.60) 및 IL-2Rα(1.95; 1.95 내지 9.48)를 포함하였다. 주목할 만한 것은, 관찰된 사이토카인 생성이 정맥 내 투여와 비교하여 감소하였다는 것이다.
가장 현저한 사이토카인 유도는 분석물 IL-10, IL-6 및 IL-2R에 의해 발생하였다. 이들 사이토카인은 다음 용량 투여 이전에 빈번하게 해소되는 종방향 유도 패턴을 나타냈다. T 세포 활성화 가용성 인자 IL-2Rα(가용성 CD25)은 스텝업 및 전체 투약 후 증가를 나타냈다(도 12b). 사이토카인 모니터링에서는 스텝업 투약 용법은 보다 낮은 등급의 사이토카인 방출 증후군, T 세포 활성화 및 테클리스타맙의 유효 투약을 지원하여 관리가능한 사이토카인 유도 프로파일을 허용하였다는 것을 증명하였다.
투약 전, 투약 후24시간 및 후속적인 치료의 투약 전의 말초 혈액 절대 T 세포 개수의 유세포 분석 평가는 T 세포에서의 일시적 감소를 나타냈다(도 12a). 이러한 감소는 작용 부위로의 효과기 세포의 트래픽킹(trafficking)을 용이하게 하는 것으로 가정되었다. 그러나, 현재 이용 가능한 검정은 환자에서 모든 T 세포를 추적하는 능력을 갖지 않지만, 이러한 PD 현상은 골수종 및 다른 혈액성 악성 종양에서 효과적인 치료를 구현하는 기타 재유도 치료제(redirector therapeutic)(즉, 블리나투모맙(blinatumomab))에서 관찰되었다.
결론적으로, 평가 가능한 샘플을 갖는, 테클리스타맙으로 치료받은 환자는 사이토카인의 일시적 증가, 가용성 IL-2Ra의 증가 및 말초 혈액 T 세포 개수에서의 일시적 감소를 나타내었으며, 이는 예상된 작용 기전과 일치하였다.
H.
결론, 제1 데이터 컷오프
테클리스타맙은 모든 용량에 걸쳐 관리 가능한 안전성 프로파일을 가졌다: 모든 CRS 사례(56%)는 1등급 내지 2등급이었고, 일반적으로 제1 스텝업 및 전체 용량으로 국한되었고; 스텝업 투약은 높은 단계의 CRS를 완화시켰으며; 주로 1등급 내지 2등급인 신경독성 사례의 발생률이 낮았다.
보다 높은 용량에서 보다 큰 반응에 도달하였다: 270 ㎍/㎏의 정맥 내 용량에서 진행된 환자 개체군에서, ORR은 64%이었으며, 이때 VGPR이 55% 이하였고; 보다 짧은 추적조사에 의해 720 ㎍/㎏의 정맥 내 용량에서 초기 반응이 또한 관찰되었고; 최대 18개월의 내구성 반응이 관찰되었고; 20명의 환자 중 16명은 데이터 컷오프 시점에 진행 중인 반응을 하고; 5명의 환자 중 4명은 10-6에서 MRD 음성이었으며, 2명의 평가 가능한 환자 중 2명은 내구성 MRD 음성을 가졌다.
I.
연구 개체군 및 치료 기간, 제2 데이터 컷오프
제2 데이터 컷오프는 2021년 2월에 이루어졌다.
2017년 6월 8일과 2021년 2월 4일 사이에, 155명의 환자가 등록하였으며, 테클라스타마의 용량을 1회 이상 투여받았으며; 1회 이상의 기준선 후 반응 평가를 한 153명의 환자가 효능 분석에 포함되었다. 총 100명의 환자(64.1%)는 진행성 질환(48.7%), 의사 결정(5.8%), 유해 사례(6.4%), 환자 철회(1.9%) 및 사망(0.6%)으로 인해 치료를 중단하였다(도 15). 전체 개체군에서, 중간 연령은 63.0세(24세 내지 84세 범위)이었고, 환자의 54.5%는 남성이고, 32.5%는 고위험성 세포 유전학적 프로파일을 가졌다(표 8). 환자는 6회의 중간값의 이전 요법 차수(2내지 14 범위) 을 받았으며; 81.4%는 삼중 불응성이고, 38.5%는 펜타-약물 불응성이며, 90.4%는 이의 마지막 치료 차수에 불응성이었다. RP2D(n = 40)로서 식별된 투약 코호트 내의 환자의 기준선 특징은 일반적으로 전체 개체군 내의 환자와 일치하였다(표 8).
테클리스타맙은 84명의 환자(2주마다 n = 12 및 매주 n = 72)에게 정맥 내 투여하고, 72명의 환자에게 피하 투여하였다. 용량 범위는 2주 마다 정맥 내 투약을 위해 0.3㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏, 매주 정맥 내 투약을 위해 19.2 ㎍/㎏ 내지 720 ㎍/㎏ 및 피하 투약을 위해 80.0㎍/㎏ 내지 3,000 ㎍/㎏이었으며, 이때 38.4 ㎍/㎏ 이상의 전체 용량에 대해 스텝업 투약이 사용되었다. 매주 정맥 내 코호트에서는 2개의 DLT(CRS 및 파종성 혈관 내 응고(disseminated intravascular coagulation)[180 ㎍/㎏의 전체 용량]의 맥락에서, 4등급 섬망[120 ㎍/㎏ 코호트에 할당된 환자에서의 20.0 ㎍/㎏의 스텝업 용량] 및 4등급 혈소판 감소증)이 존재하였고, 피하 투약에서는 존재하지 않았다. 테클리스타맙의 MTD에는 도달하지 못하였다. 그러나, 집합 안전성, 효능, 약동학적 및 약력학적 데이터(하기에 상세하게 기재됨)는 테클리스타의 RP2D로서의 매주 1,500 ㎍/㎏의 피하 용량을 뒷받침하였다.
[표 8]
J.
안전성, 제2 데이터 컷오프
전체 개체군에서, 155명의 환자(99.4%)는 AE를 가졌고, 130명(83.3%)은 3등급/4등급의 AE를 가졌으며; RP2D로 치료받은 코호트 내의 39명의 환자(97.5%)는 AE를 가졌고, 28명(70.0%) 은 3등급/4등급 AE를 가졌다(표 9 및 표 10). 3등급/4등급 AE는 모든 코호트 전반의 76명의 환자(48.7%) 및 RP2D 코호트 내의 21명(52.5%)에서 치료와 관련이 있는 것으로 간주되었다. 10명(6.4%)의 환자는 AE로 인해 테클라스트맙을 중단하였으며, 1명이 치료와 관련이 있는 것으로 간주되었다(섬망). AE는 RP2D 코호트에서 치료 중단을 초래하지 않았다.
[표 9]
[표 10]
혈액학적 AE가 일반적으로 보고되었고(표 9); 전체 개체군 및 RP2D 코호트에서 가장 빈번한 3등급/4등급 혈액학적 AE는 호중구 감소증(각각 48.7% 및 40.0%), 빈혈(각각 33.3% 및 27.4%) 및 혈소판 감소증(각각 23.1% 및 20.0%)이었다. 전체 개체군에서, 단계적 투약 또는 사이클 1/2 동안 3등급/4등급 혈액학적 AE가 최초 발병한 환자의 비율은 호중구 감소증의 경우 51.3%이었고, 빈혈의 경우 90.4%이었으며, 혈소판 감소증의 경우 83.3%이었다.
가장 흔한 비혈액학적 AE는 89명(57.1%)의 환자에서 전반적으로 발생하고 RP2D로 치로되는 28명(70.0%)에서 발생한 CRS이었고; 모든 CRS 사례는 1등급/2등급이었다. 가장 최근의 테클리스타맙 투약에 대한 CRS 개시까지의 중간 시간은 정맥 내 투약에 의해 1.0일(1일 내지 3일 범위)(즉, 정맥 내 주입일) 및 피하 투약에 의해 2.0일(1일 내지 5일 범위)(즉, 피하 주사 이후 일시)이었으며; 중간 기간은 각각 1.0일(1일 내지 7일 범위) 및 2.0일(1일 내지 31일 범위)이었다(표 11). CRS는 일반적으로 스텝업 및 제1 전체 용량으로 국한되었다(데이터 미표시). 종합하면, 23.7%의 환자(RP2D 코호트 중 32.5%)는 토실리주맙을 투여받았고, 14.7%(RP2D 코호트 중 12.5%)는 스테로이드를 CRS에 대한 지지 수단으로서 투여받았다. 89명의 모든 환자에서 CRS가 해소되었다. 25% 이상의 환자에서 보고된 기타 비혈액학적 AE는 발열(CRS와 연관되지 않음; 30.1%; RP2D에서 17.5%), 설사(26.3%; RP2D에서 20.0%), 피로(25.0%; RP2D에서 30.0%) 및 메스꺼움(25.0%; RP2D에서 25.0%)이었으며; 흔한 비혈액학적 AE는 일반적으로 1등급/2등급이며, 정맥 내 및 피하 투약과 유사하였다(표 10).
[표 11]
감염은 RP2D로 치료받은 14명(35.0%; 3등급/4등급, 7.5%)을 포함하여 85명의 환자(54.5%; 3등급/4등급, 15.4%)에서 보고되었다. 신경독성(모든 등급)은 7명의 환자(4.5%)에서 발생하였으며, 이때 1명이 RP2D 코호트에서 1등급 사례(2.5%)이었고; 2명의 환자는 정맥 내 투약에 의해 3등급/4등급 신경독성 사례를 가졌으며, 피하 투여에 의해서는 어떠한 사례도 없었다(표 12). 주입 반응은 정맥 내 코호트 전반에 걸쳐 4명의 환자에서 보고되었고(4.8%), 주사 부위 반응은 RP2D로 치료받은 20명(50.0%)을 포함하여 피하 코호트 전반에 걸쳐 29명의 환자에서 보고되었으며(40.3%); 모든 사례는 1등급/2등급이었다.
중증 AE는 전반적으로 73명의 환자(46.8%)에서 발생하고, RP2D로 치료받은 14명(35.0%)에서 발생하였다(표 13). 5% 이상의 환자에서 보고된 중증 AE는 CRS이었다(전체 8.3%; RP2D에서 5.0%), 폐렴(6.4%; RP2D에서 0) 및 패혈증(5.8%; RP2D에서 2.5%). RP2D 코호트에서의 3명(7.5%)을 포함하여, 26명의 환자(16.7%)는 테클라스타맙과 관련이 있는 것으로 간주되는 중증 AE를 가졌다.
[표 12]
[표 13]
연구 동안에 49명의 사망이 있었으며, 이때 33명은 질환 진행으로 인한 것이고, 6명은 마지막 테클리스타맙 투약 이후 100일 이내 또는 후속적인 전신 항암 요법의 시작 이전에 발생한 AE로 인한 것이며, 10명은 기타 이유로 인한 것이었다(표 14). 사망을 초래한 하나의 AE(매주 80.0 ㎍/㎏ 정맥 내 투여 코호트 내의 환자에서의 폐렴)는 연구자에 의해 치료와 관련이 있는 것으로 간주되었으며; 사망을 초래한 나머지 AE(COVID-19[n = 2], 및 진행 중인 폐렴, 호흡 부전 및 패혈증[각각 n = 1)의 맥락에서 의식 수준 저하)는 테클리스타맙과 관련이 없는 것으로 간주되었다.
[표 14]
K.
효능, 제2 데이터 컷오프
추적조사의 중간 기간은 정맥 내 투약 코호트 전반에 걸쳐 14.1개월(0.6개월 내지 38.3개월 범위)이었고, 피하 투약 코호트 전반에 걸쳐 7.1개월(1.1개월 내지 17.6개월 이상)이었다. 모든 코호트 내의 평가 가능한 환자에서의 테클리스타맙에 대한 반응은 표 15 내지 표 17에 나타나 있다. 270 ㎍/㎏ 이상의 매주 정맥 내 용량 및 720 ㎍/㎏ 이상의 피하 용량과 비교하여 유사한 효능이 RP2D에서 관찰되었다(표 18). 이들 5개의 용량 수준 전반에 걸쳐, ORR은 67.4%이었고, 62.8%의 환자는 매우 양호한 부분 반응 또는 보다 양호한 반응(VGPR 이상)를 달성하였으며; 반응의 중간 기간에는 도달하지 못하였다.
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
RP2D로 치료받은 모든 환자에 대한 추적조사의 중간 기간은 4.3개월(1.1개월 내지 10.4개월 범위)이었다. RP2D로 치료받은 반응 평가 가능한 환자(n = 40)에서, ORR은 65.0%이었고; 57.5%는 VGPR 이상을 달성하였으며, 30.0%는 CR 또는 보다 양호한 반응(CR 이상)을 달성하였다. 삼중 불응성인, RP2D로 치료받은 33명의 반응 평가 가능한 환자에서, ORR은 60.6%이었다. RP2D 코호트에서 제1 확정 반응까지의 중간 시간은 1.0개월(0.2개월 내지 3.1개월)이고, 제1 확정 VGPR까지의 중간 시간은 1.0개월(0.2개월 내지 4.6 개월 범위)이고, 제1 확정 CR 이상까지의 중간 시간은 2.3개월(1.6개월 내지 4.4개월)이었다. 반응의 중간 기간에는 도달하지 못하였다.
RP2D로, 그리고 다른 코호트에서 시간이 경과함에 따라 반응이 지속 가능하고 심화되었다(도 13). RP2D로 치료받은 26명의 반응자(중간 추적조사; 5.3개월[1.2개월 내지 10.4개월 범위]) 중에서, 23명(88.5%)이 살아 있고 치료를 계속하였다. 시간 경과에 따라 관찰된 반응의 심화를 고려하면, 출원인은 6개월 이상(중간 기간: 6.3개월[1.4개월 내지 10.4개월 이상])의 중간 추적조사로 코호트를 구성한, RP2D로 치료받은 최초 22명의 환자를 평가하였으며; 이러한 그룹에서, ORR은 72.7%이며, 이때 68.2%는 VGPR 이상을 달성하였고, 36.4%는 CR 이상을 달성하였다.
최소 잔존 질환
모든 코호트 전반에 걸쳐 완전 반응을 갖는 26명의 환자 중에서, 14명은 MRD 평가 가능한 샘플을 가졌다. 26명의 환자 중 3명은 기준선 샘플이 누락되었다. MRD 분석에 이용 가능한 기준선 샘플을 갖는 나머지 23명의 환자 중에서, 10개의 샘플은 기준선 보정을 실패하였고(8개의 생물학적 실패, 하나의 기술적 실패 및 하나의 고유성 실패), 2개의 추가적인 샘플은 확정 완전 반응이 아니었다. 1명의 환자는 지속적인 MRD 분석에 대한 완전 반응 이후 14개월에 수집된 반복 MRD 샘플을 가졌다.
모든 코호트 전반에 걸친 14명의 평가 가능한 환자 중에서, 9명은 10-6에서 MRD 음성 CR 또는 엄격한 CR을 가졌다. MRD 음성은 1명의 평가 가능한 환자에서 CR 이후 14개월 지속되었다.
L.
임상적 약동학, 약력학 및 면역원성, 제2 데이터 컷오프
예비 약동학적 결과에 따르면 정맥 내 테클리스타맙 투여 이후에 최대 농도(Cmax)는 대부분의 환자에서 주입 종료 시에 발생하였으며, 빠르게 감소하는 것으로 나타났다(도 14a). 제1 피하 투약 이후, 테클리스타맙 농도는 점진적으로 증가하였고(도 14b), Cmax는 용량-정규화된 정맥 내 용량보다 약 4.5배 낮았다. Cmax까지의 개별 시간은 피하 주사 후 3일 내지 8일 동안 발생하였다. 제1 테클리스타맙 투약 이후의 평균 최저 수준은 유사한 매주 정맥 내 투약과 피하 투약 사이와 비슷하였다. 매주 피하 투약 이후, 평균 축적은 1.8배 내지 3.9배이었다. 80㎍/㎏ 내지 3,000 ㎍/㎏ 범위에 걸쳐 다수회의 피하 투약 이후에 대략 용량 비례 방식으로 노출이 증가하였다. 예비 개체군 약동학적 분석에 따르면 가용성 BCMA 수준이 테클라스타맙 노출에 영향을 미치지 않는 것처럼 보이는 것으로 나타났다(데이터 미표시). RP2D에서, 평균 테클리스타맙 최저 수준은 (MM을 갖는 환자에서 유래한 골수 단핵 세포를 사용하는) 생체 외 세포독성 검정에서 표적 90% 최대 유효 농도(EC90)를 초과하였다(문헌[Girgis S, Lin SSX, Pillarisetti K, et al. Translational Approach of Using Ex Vivo Cytotoxicity and Early Clinical Data to Predict Teclistamab Efficacious Therapeutic Range in Multiple Myeloma Patients. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 35])(도 14b).
매주 피하 테클리스타맙 투여 이후, 예정 세포사 단백질-1 양성 T 세포를 말초에서 유도하였으며, 이때 일관된 T 세포 활성화가 RP2D에서 관찰되었다(도 14c). 이 발견은 T 세포 활성화의 기타 마커와 유사하였다(데이터 미표시). 사이토카인의 일관된 증가는 테크리스테맙 피하 투여 이후에 관찰되었으며, 이때 보다 높은 유도가 RP2D를 포함한 보다 높은 용량 코호트에서 관측되었다(데이터 미표시).
낮은 역가(검정의 최소 요구 희석[1:20]과 동일함)에서의 항-테트라클리스타맙 항체는 107명의 평가 가능한 환자 중 2명(1.9%), 즉 80 ㎍/㎏ 정맥 내 코호트에서 1명 및 240 ㎍/㎏ 피하 코호트에서 한명에서 검출되었다. 항-테클리스타맙 항체는 이들 환자에서 안전성 또는 약동학에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다.
M.
결론
이러한 테클리스타맙의 인간 최초 연구에서, 매주 1,500 ㎍/㎏의 피하 용량은 집합 안전성, 효능, 약동학적 및 약력학적 데이터에 기초하여 RP2D로서 선택되었다. RP2D에서, 테클리스타맙은 내약성이 좋으며, 안전성 프로파일은 기타 피하 코호트와 유사하였다. 이러한 코호트에서의 반응률(ORR: 65.0%; VGPR 이상: 57.5%)는 5회의 가장 활성인 용량에 걸쳐 관찰된 것과 일치하였으며; 반응은 시간이 지남에 따라 지속 가능하고, 심화되었다. 테클리스타맙 노출은 투약 간격 전체에 걸쳐 유지되었으며, 이때 이 수준은 생체 외 세포독성 검정으로부터 EC90에서 유래하는 표적 노출을 초과하였다(문헌[Girgis S, Lin SSX, Pillarisetti K, et al. Translational Approach of Using Ex Vivo Cytotoxicity and Early Clinical Data to Predict Teclistamab Efficacious Therapeutic Range in Multiple Myeloma Patients. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 35]).
마지막으로, 테클리스타맙을 RP2D로 투여하면 일관된 T 세포 활성화 및 사이토카인 유도가 야기되었다. 이러한 발견에 기초하여, RRMM을 갖는 환자에서 RP2D에서의 국제, 개방-표지 2상 테클리스타맙 확장 연구가 진행 중이다(NCT04557098).
주사를 위해 중증 CRS(Blincyto®(블리나투모맙)의 위험을 완화시키기 위해 RP2D로 치료받은 환자를 포함하는 다수의 코호트에서 스텝업 투약 스케줄을 사용하였다(처방 정보: 문헌[Amgen Inc., Thousand Oaks, CA. 2017; Stein A, Franklin JL, Chia VM, et al. Benefit-Risk Assessment of Blinatumomab in the Treatment of Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia]. Drug Saf 2019; 42: 587-601). 이러한 접근법에 의하면, CRS는 1등급 /2등급이고, 일반적으로 테클리스타맙의 스텝업 및 제1 전체 투약 동안 발생하였다. 피하 주사를 탐구하였는데, 이는 보다 짧은 투여 시간을 필요로 하고, 환자 및 의료인의 편의성을 증가시키는 것으로 예상되며, 보다 점진적인 흡수로 인해 CRS를 지연시킬 수 있기 때문이다. 실제로, 혈청 테클리스타맙 농도는 피하 대 정맥 내 투여에 의해 더욱 점진적으로 증가하였으며, CRS 발병까지의 중간 시간은 1일 정도 지연되었다. CRS 사례의 저급 특성은 RP2D에서 테클리스타맙의 외래 환자 투약이 실현 가능할 수 있고, 미래 연구에서 탐구될 수 있다는 것을 시사한다.
테클리스타맙은 유사한 환자 개체군에서 기타 신규하고 승인된 MM 요법 시험과 비교하여 이러한 연구에서 실질적으로 더 큰 효능을 나타냈다. 하위그룹이 본 발명자들의 연구에서 작았지만, 삼중 불응성인 환자의 경우, ORR은 승인된 용량에서의 셀리넥서의 26% 및 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin)의 31%와 비교하여 RP2D에서의 테클리스타맙에 의해서는 60.6%이었다(문헌[Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019; 381: 727-38]; 문헌[Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2): a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2020; 21: 207-21]). 이들 발견은 보다 큰 환자 개체군에서 확인될 필요가 있으며; 그럼에도 불구하고, 이들은 표준 치료를 소진했던 RRMM을 앓는 환자에서 유망한 효능을 가지며, 테클리스타맙이 이용 가능한 치료법에 비해 실질적인 개선을 제공할 가능성을 갖는다는 것을 보여준다. 더욱이, 테클리스타맙은 AE로 인한 치료 중단 없이 RP2D에서 내약성이 좋은 반면, 셀리넥서 및 벨라네타맙 마포도틴은 각각 위장관 및 안구 독성을 야기하였고, 이는 하위집합의 환자에서 치료 중단을 초래하였다.
테클리스타맙은 기타 공개된 실험적 BCMA-유도 면역요법, 즉 이데캅타진 비클류셀(idecabtagene vicleucel), CAR-T 요법 및 AMG-420, biTE에 비교할 만한 ORR을 수득하였다(문헌[Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019; 380: 1726-37]; 문헌[Topp MS, Duell J, Zugmaier G, et al. Anti-B-Cell Maturation Antigen BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2020; 38: 775-83]) RP2D에서의 테클리스타맙의 안전성 프로파일은 이데캅타진 비클류셀과 비교하여 바람직하며, 이때 CRS(5% 대비)는 3등급 이상이 없으며, 신경독성 비율(18% 대비 2.5%)은 낮았다.
AMG-420을 사용하여 관찰된 후 테클리스타맙 치료가 이루어진 중증 AE인 말초 다중신경병증의 경우는 없었다. 테클리스타맙과 같은 이중특이적 항체는, 치료를 지연시키고 대형의 진료의뢰 센터(referral center) 근처 환자에 대한 접근을 제한할 수 있는, 개인화된 BCMA 표적화 T 세포의 채집 및 생산에 대한 필요성 없이, CAR-T 대비 용이한 이용 가용성의 이점을 갖는다. 또한, BiTE와는 대조적으로, 테클리스타맙은 반감기가 보다 긴 대형 항체이며(문헌[Pillarisetti K, Powers G, Luistro L, et al. Teclistamab is an active T cell-redirecting bispecific antibody against B-cell maturation antigen for multiple myeloma. Blood Adv 2020; 4: 4538-49]), 이는 간헐적 투약을 가능케 하였다. MM을 앓는 강력한 환자 개체군에서의 이러한 대형 이중특이적 항체의 최초 보고서에서, 테클리스타맙은 이데캅타진 비클류셀 및 AMG-420뿐만 아니라, 현재까지 승인된 유일한 BCMA-유도 약제인 벨란타맙 마포도틴과 비교하여 바람직한 효능 및 독성 프로파일을 나타냈다.
결론적으로, 이러한 1상 연구에서는 대형 이중특이적 항체가 간헐적 피하 투약 및 높은 효능으로 T 세포를 MM 세포로 재유도할 수 있다는 증거가 제공되었다. 매주 1,500 ㎍/㎏ 피하 용량에서, 테클리스타맙은 내약성이 좋았고, RRMM을 앓는 상당한 비율의 심하게 사전 치료된 환자는 반응을 달성하였으며; 반응은 시간이 지남에 따라 지속 가능하고, 심화되었다. 미래 연구에서는 이전 차수의 MM에서, 뿐만 아니라 기타 약제와 조합하여 RRMM을 갖는 환자에서 테클리스타맙이 추가로 평가될 것이다.
실시예 4: 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에 대한 치료로서 테클리스타맙과 조합된 다라투무맙의 1B상 용량 상승/용량 확장 연구
테클리스타맙 또는 GPRC5D(탈쿠에타맙(talquetamab); JNJ-64407564로서도 알려져 있음)에 대한 다른 이중특이적 T 세포 재유도용 항체와 조합된 다라투무맙의1b상 용량 상승/용량 확장, 개방 표지, 다중심, 다중 코호트 연구는 이들 조합의 안전성, RP2D(들) 및 임시 효능을 검사하기 위해 수행된다. 3회 이상의 이전 요법 차수(PI 및 IMiD를 포함함)를 투여받았거나 PI 및 IMiD에 대해 이중 불응성인 질환을 갖는, 다발성 골수종을 앓는 성인이 등록되어 있다.
당업자라면 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형이 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 한 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 모든 이 같은 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내에 포함시키고자 한다.
본 문헌에 인용 또는 기재된 각각의 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 그 전체가 본원에서 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Janssen R&D
<120> METHODS FOR TREATING MULTIPLE MYELOMA
<130> PRD4087
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 184
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Leu Gln Met Ala Gly Gln Cys Ser Gln Asn Glu Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
Leu Leu His Ala Cys Ile Pro Cys Gln Leu Arg Cys Ser Ser Asn Thr
20 25 30
Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser
35 40 45
Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu
50 55 60
Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile
65 70 75 80
Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu
85 90 95
Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu
100 105 110
Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys
115 120 125
Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe
130 135 140
Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys
145 150 155 160
Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu
165 170 175
Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg
180
<210> 2
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 3
<211> 104
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys Val
1 5 10 15
Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro Gly
20 25 30
Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp Glu
35 40 45
Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys Glu
50 55 60
Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly
65 70 75 80
Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg Val
85 90 95
Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp
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<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<220>
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His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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1 5
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<220>
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Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val
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<211> 121
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMB69 VH
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Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
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Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMB69 VL
<400> 11
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMB69 HC
<400> 12
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Ser Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Asp Gly Ala Val Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
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130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
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Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
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340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 13
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BCMB69 LC
<400> 13
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr
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Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
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Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
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Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Gly Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
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Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
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Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 LCDR2
<400> 18
Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 LCDR3
<400> 19
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val
1 5
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 VH
<400> 20
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 21
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 VL
<400> 21
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
<210> 22
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 HC
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Gly Lys
450
<210> 23
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3B219 LC
<400> 23
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 24
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> wild-type IgG4
<400> 24
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
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100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
Claims (21)
- 암의 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법으로서,
BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하여 상기 암을 치료하는 단계를 포함하며, 이때 상기 개체는 이전의 항암 치료를 이용한 치료에 대해 재발성 또는 불응성인, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 4의 HCDR1, 서열 번호 5의 HCDR2, 서열 번호 6의 HCDR3, 서열 번호 7의 LCDR1, 서열 번호 8의 LCDR2 및 서열 번호 9의 LCDR3을 포함하는 BCMA 결합 도메인, 및 서열 번호 14의 HCDR1, 서열 번호 15의 HCDR2, 서열 번호 16의 HCDR3, 서열 번호 17의 LCDR1, 서열 번호 18의 LCDR2 및 서열 번호 19의 LCDR3을 포함하는 CD3 결합 도메인을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMA 결합 도메인은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열 번호 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 CD3 결합 도메인은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(VH) 및 서열 번호 21의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 IgG4 동종형이고, HC1 내의 405번 위치의 페닐알라닌 및 409번 위치의 아르기닌, 및 HC2 내의 405번 위치의 류신 및 409번 위치의 리신을 포함하며, 이때 잔기 넘버링(residue numbering)은 EU 인덱스에 따르는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 상기 HC1 및 HC2 둘 모두에서 228번 위치의 프롤린, 234번 위치의 알라닌 및 235번 위치의 알라닌을 추가로 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 서열 번호 12의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄(HC1), 서열 번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄(LC1), 서열 번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄(HC2) 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄(LC2)를 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 테클리스타맙(teclistamab)인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 정맥 내 또는 피하 투여되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 매주 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 매주 약 1,500 ㎍/㎏, 예를 들어 매주 약 35 ㎍/㎏ 내지 매주 약 850 ㎍/㎏, 매주 270 ㎍/㎏ 내지 매주 약 720 ㎍/㎏, 또는 매주 19.2 ㎍/㎏ 내지 720 ㎍/㎏; 또는 2주마다 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏, 예를 들어 2주마다 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 50 ㎍/㎏ 또는 2주마다 0.3 ㎍/㎏ 내지 19.2 ㎍/㎏의 용량으로 정맥 내 투여되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 매주 약 0.2 ㎍/㎏ 내지 매주 약 3,000 ㎍/㎏, 예를 들어 매주 약 80 ㎍/㎏ 내지 3,000 ㎍/㎏, 매주 약 100 ㎍/㎏ 내지 매주 약 1,800 ㎍/㎏, 매주 약 720 ㎍/㎏ 내지 1,500 ㎍/㎏, 예를 들어 매주 약 1,000 ㎍/㎏, 1,100 ㎍/㎏, 1,200 ㎍/㎏, 1,300 ㎍/㎏, 1,400 ㎍/㎏, 1,500 ㎍/㎏, 1,600 ㎍/㎏, 1,700 ㎍/㎏ 또는 1,800 ㎍/㎏의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 완전 반응, 엄격한 완전 반응, 매우 양호한 부분 반응, 부분 반응, 최소 반응 또는 안정 질환 상태를 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되고, 질환 진행 또는 환자의 이익 결여까지 계속될 수 있는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 BCMAxCD3 이중특이적 항체는 차세대 서열분석(NGS)에 의해 결정할 때 10-6개의 세포로 음성 최소 잔존 질환(MRD) 상태, 바람직하게는 음성 MRD 상태를 특징으로 하는 완전 반응을 달성하기에 충분한 시간 동안 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 암은 혈액성 악성 종양인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 혈액성 악성 종양은 다발성 골수종인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 개체는 항-CD38 항체, 셀리넥서(selinexor), 베네토클락스(venetoclax), 레날리노미드(lenalinomide), 보르테조밉(bortezomib), 포말리도미드(pomalidomide), 카르필조밉(carfilzomib), 엘로토주맙(elotozumab), 익사조밉(ixazomib), 멜팔란(melphalan) 또는 탈리도미드(thalidomide), 또는 이들의 임의의 조합을 이용한 치료에 대해 불응성 또는 재발성인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 개체는 인간 개체이고, 바람직하게는 상기 이전의 항암 치료는 프로테아솜 억제제 및 면역 조절 약물(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드 또는 포말리도미드) 중 적어도 하나를 인간 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 항암 요법을 상기 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가적인 항암 요법은 자가 유래 줄기 세포 이식(ASCT), 방사선, 수술, 화학 요법제, CAR-T 요법, 면역 조절제 및 표적화 암 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 하나 이상의 항암 요법은 셀리넥서, 베네토클락스, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 보르테조밉, 카르필조밉, 엘로토주맙, 익사조밉, 멜팔란, 프레드니손(prednisone) 또는 덱사메타손(dexamethasone), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 치료는 치료된 개체에서 적어도 60%, 예를 들어 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 전체 반응률을 달성하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 치료는 치료된 개체에서 15% 이상, 예를 들어 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25% 또는 그 이상의 완전 반응을 달성하는, 방법.
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