JP2022538237A - Ｂ細胞成熟抗原を標的にする多重特異性抗体のための投与計画及び組み合わせ治療 - Google Patents

Ｂ細胞成熟抗原を標的にする多重特異性抗体のための投与計画及び組み合わせ治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、少なくともＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＴ細胞噛み合いアームに対する結合特異性を有する多重特異性抗体を含む、投与計画、製剤、及び組み合わせ；並びに癌などの疾患の治療又は予防においてこのような多重特異性抗体を使用する方法に関する。【選択図】図１

Description

１．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。このＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年５月１４日に作成され、ＮＯＶ－０１１ＵＳＰ４＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、１５，３９０バイトのサイズである。
２．参照による援用
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的のために参照により援用されることが個別に示されているのと同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に援用される参照文献の１つ以上と本開示の教示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。
ＢＣＭＡは、Ｂ細胞系統の細胞において発現される腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦＲ）メンバーである。ＢＣＭＡ発現は、形質細胞、形質芽球及び活性化Ｂ細胞及びメモリーＢ細胞の亜集団を含む、長寿命形質細胞の運命を仮定する最終分化したＢ細胞において最も高い。ＢＣＭＡは、長期体液性免疫を維持するために形質細胞の生存を仲介することに関与する。ＢＣＭＡの発現は、多くの癌、自己免疫疾患及び感染症と関連付けられている。ＢＣＭＡの増加した発現を有する癌としては、いくつかの血液癌、例えば多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、様々な白血病及び膠芽細胞腫が挙げられる。
ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲート、例えばＧＳＫ２８５７９１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）並びにＢＭＣＡ及びＣＤ３を標的とする二重特異性ＢＣＭＡ結合分子、例えばＰＦ０６８６３１３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＭ ９０１（ＥｎｇＭａｂ）、ＪＮＪ－６４００７９５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）及びＡＭＧ ４２０（Ａｍｇｅｎ）を含む様々なＢＣＭＡ結合分子が臨床開発中である。Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：１８２１；国際公開第２０１６／０１６６６２９号パンフレットを参照されたい。
ＣＤ３二重特異性分子を含む任意の抗体ベースの薬物の主な安全性への懸念の１つは、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）などの生命に関わる副作用を誘発するその可能性である。Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ．６：５６を参照されたい。
したがって、ＢＣＭＡに結合し、且つ高い有効性を保持しながら、向上した安全性プロファイルを有する（例えば、サイトカイン放出を減少させる）ポリペプチド、例えば抗体及び多重特異性結合分子に対する満たされていない医学的ニーズがある。
さらに、ＣＲＳを含む望ましくない副作用を生じる可能性を低下させるための、ＢＣＭＡに結合する抗体及び多重特異性結合分子の適切な投与に対する満たされていない医学的ニーズがある。
特に、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）結合分子（例えば、本明細書に記載される免疫グロブリンベースの多重特異性結合分子（ＭＢＭ）であり得る多重特異性抗体）、より特定的に、ＢＣＭＡ発現細胞を標的にする能力及びさらにＴ細胞に噛み合う能力（例えば、ＣＤ３結合アームを有することによって）を有するＢＣＭＡ結合分子を含む、使用の方法、及び製剤、組み合わせ、及び組成物が、本明細書に開示される。方法、製剤、組み合わせ及び組成物は、本明細書においてＢＳＢＭ３と呼ばれるＢＣＭＡ結合分子によって例示される。したがって、「ＢＣＭＡ結合分子」への言及は、ＢＳＢＭ３にも適用される。
癌を治療又は予防する方法（例えば、癌の再発（ｒｅｌａｐｓｅ）又は再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）を予防する）であって、約０．２５μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇ（例えば、１μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇ）の用量で、ＢＣＭＡ結合分子を対象に投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
ＢＣＭＡ結合分子は、様々な用量で投与され得る。例えば、一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約０．５μｇ／ｋｇ～約２０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約０．５μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約５μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約３μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約６μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１０μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１０μｇ／ｋｇ～１５μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１２μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約２０μｇ／ｋｇ～約４０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約２０μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約２４μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約３０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約４０μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約４０μｇ／ｋｇ～約６０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約４８μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約８０μｇ／ｋｇ～約１２０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約８０μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約９６μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１００μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１５０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１９２μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約１５０μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約２００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約３００μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約３８４μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約４００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約５００μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、約６００μｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
ＢＣＭＡ結合分子は、任意の効率的な方法で対象に投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、対象に静脈内投与される。
ＢＣＭＡ結合分子が、対象に静脈内投与され得る場合、ＢＣＭＡ結合分子は、特定の期間にわたって投与される。例えば、一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、２時間の期間にわたって投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子はまた、時間の経過と共に１回以上対象に投与され得る。例えば、一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、４週間にわたって週１回、対象に投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子はまた、プライミング用量として投与され得る。このプライミング用量は、治療用量（例えば、治療的に有効な治療用量）による治療の開始前に投与され得る。プライミング用量は、その後投与される治療用量と等しいか又はそれより少ない用量であり得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、第１の治療用量より少ない用量でプライミング用量として投与される。プライミング用量は、単回投与で、又は２回以上の投与に分割して投与され得る。ある実施形態において、プライミング用量は、２つの連続する日に与えられる２回の投与に分割される。ある実施形態において、プライミング用量の３分の１が、ある１日に対象に投与され、プライミング用量の３分の２が、翌日に対象に投与される。
ＢＣＭＡ結合分子はまた、副作用軽減剤（例えば、アセトアミノフェン及び／又はジフェニルヒドラミン）と共に投与され得る。一実施形態において、副作用軽減剤は、ＢＣＭＡ結合分子と同時に与えられ得る。一実施形態において、副作用軽減剤は、ＢＣＭＡ結合分子の前に与えられ得る。一実施形態において、副作用軽減剤は、ＢＣＭＡ結合分子の後に与えられ得る。
副作用軽減剤は、ある場合には、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症又は重症度を減少させ得る。一実施形態において、副作用軽減剤は、グルココルチコイドである。一実施形態において、グルココルチコイドは、メチルプレドニゾロンである。一実施形態において、メチルプレドニゾロンは、少なくとも２ｍｇ／ｋｇの用量で対象に与えられる。一実施形態において、副作用軽減剤は、パラセタモール、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗Ｔ細胞指向性治療、又はそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、副作用軽減剤は、トシリズマブ、カナキヌマブ、又はそれらの任意の組み合わせである抗Ｔ細胞指向性治療である。
ＢＣＭＡ結合分子を投与されたか又は投与されることになる対象はまた、第２の治療剤を投与され得る。ある実施形態において、対象は、第２の治療剤の１つ以上を投与され得る。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子及び第２の治療剤は、同時に、別々に、又はある期間にわたって投与される。
一実施形態において、第２の治療剤は、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７、又はＬＹ３０３９４７８である。一実施形態において、ＧＳＩは、経口投与される。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＣＭＡ結合分子の投与の前に投与される。
一実施形態において、第２の治療剤は、免疫調節剤である。一実施形態において、第２の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。一実施形態において、第２の治療剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３である。一実施形態において、第２の治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５である。一実施形態において、第２の治療剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される。
第２の治療剤は、任意の効率的な方法で投与され得る。例えば、第２の治療剤は、経口投与され得る。別の実施形態において、第２の治療剤は、静脈内投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子及び／又は１つ以上の第２の治療剤は、癌を予防又は治療し得る。一実施形態において、癌は、血液癌である。一実施形態において、血液癌は、多発性骨髄腫である。
ある実施形態において、対象は、癌を以前に治療されている。一実施形態において、対象は、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫を有する。一実施形態において、対象は、少なくとも２つの以前の治療計画で以前に治療されている。一実施形態において、以前の治療計画は、多重特異性抗体を含まなかった。一実施形態において、以前の治療計画は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた。一実施形態において、以前の治療計画は、レナリドミド、ポマリドミド、又はその両方であるＩＭｉＤを含んでいた。一実施形態において、以前の治療計画は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、又はその両方であるプロテアソーム阻害剤を含んでいた。一実施形態において、以前の治療計画は、抗ＣＤ３８抗体である抗ＣＤ３８阻害剤を含んでいた。一実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツマブであった。一実施形態において、以前の治療計画は、自家骨髄移植、ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲート、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた。
ＢＣＭＡ結合分子で治療される対象は、（ａ）１．０ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍタンパク質；（ｂ）２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍタンパク質；（ｃ）関連ＦＬＣの１００ｍｇ／Ｌを超える血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）；又は（ｄ）それらの任意の組み合わせを有し得る。
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子で治療される対象は、臨床効果を提供することが知られている他の抗癌計画による治療に不適格である。
ＢＣＭＡ結合分子で治療される対象は、（ａ）ＢＣＭＡ結合分子に対する重度の過敏性反応の病歴を有さない；（ｂ）以前のＢＣＭＡ標的化薬剤に対する毒性の病歴を有さない；（ｃ）治療及び／又は予防されている癌以外の何らかの他の悪性疾患を有さない；（ｄ）何らかの活動性、判明しているか又は疑わしい自己免疫疾患を有さない；（ｅ）ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始前の少なくとも１週間、中断することができない併用禁止薬による治療を現在受けていない；（ｆ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していない；（ｇ）以下のいずれかを含む心機能障害又は臨床的に重大な心疾患を有さない：（ｉ）治療を必要とする鬱血性心不全（ＮＹＨＡグレード≧２）、制御されない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈などの、臨床的に重大な及び／又は制御されない心疾患；（ｉｉ）ＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃのスクリーニング時ＥＣＧ又は先天性ＱＴ延長症候群；又は（ｉｉｉ）ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始前３か月以内の急性心筋梗塞又は不安定狭心症；（ｈ）溶解性骨病変又は形質細胞腫のための局所放射線療法を除いて、ＢＣＭＡ結合分子の第１の投与前の１４日以内に放射線療法を受けていない；（ｉ）ＢＣＭＡ結合分子の第１の投与前の２週間以内に大手術を受けていない；（ｊ）全身性慢性ステロイド療法（≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは同等物）、又はＢＣＭＡ結合分子の第１の投与の７日以内に何らかの免疫抑制療法を使用していない；（ｋ）何らかの免疫抑制薬による全身治療を受けていない；（ｌ）グレード≧２の神経障害、又はグレード≦１若しくはベースラインまで回復されていない過去の治療からの残留毒性作用を有さない；（ｍ）多発性骨髄腫以外の形質細胞白血病又は他の形質細胞様細胞（ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ）障害を有さない；（ｎ）以下の臨床検査結果のいずれも有さない：（ｉ）治療の開始前の７日以内に増殖因子支持薬なしで絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／ｍｍ３；（ｉｉ）治療の開始前の７日以内に輸血支援なしで血小板数＜７５，０００ｍｍ３；（ｉｉｉ）正常範囲の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のビリルビン；（ｉｖ）ＵＬＮの３倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；又は（ｖ）コッククロフト・ゴールト式に従って３０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス；（ｏ）ＢＣＭＡ結合分子の第１の投与前の２週間以内に全身治療を必要とする活動性感染症又は他の重度の感染症を有さない；（ｐ）ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚の変化を伴う形質細胞悪液質）を有さない；（ｑ）どの時期においても以前に同種ＳＣＴを有していたことがない；（ｒ）ＢＣＭＡ結合分子の第１の投与の４週間以内に感染症（例えばインフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する何らかの生ワクチンを使用していない；（ｓ）ＢＣＭＡ結合分子の第１の投与前の１４日又は５半減期以内のいずれか短い方で、細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬、又は何らかの実験的治療により治療されていない；（ｔ）治療の開始前の２週間以内に造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を開始していなかった；（ｕ）治療の直前の２８日以内に感染症予防のための静脈内ＩＧ注入を受けていなかった；（ｖ）治療の開始前の２週間以内に、症候性ＣＮＳ転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移の悪性度又は存在による活発な中枢神経系（ＣＮＳ）関与、又はコルチコステロイドの増加する用量を有していなかった；（ｗ）治療を妨げる可能性が高い重篤な内科的疾患若しくは精神疾患を有さない；（ｘ）妊娠中又は授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ）（授乳中（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））の女性でない；（ｙ）ＢＣＭＡ結合分子の投与中及びＢＣＭＡ結合分子の最後の投与後の６か月間にわたって、少なくとも１つの非常に効果的な方法を含む避妊の有効な方法（例えば、２つ）を使用しない限り、妊娠の可能性のある女性（妊娠することが生理学的に可能な女性として定義される）ではなく、ここで、非常に効果的な避妊方法としては、限定はされないが、ｉ）全面的な禁欲、ｉｉ）女性の不妊手術、ｉｉｉ）男性の不妊手術、及び（ｉｖ）経口式、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置、又は同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊が挙げられ；他の効果的な避妊方法としては、殺精子発泡剤（例えば、フォーム、ゲル、フィルム、クリーム、若しくは膣坐剤）と共にコンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー若しくは子宮頚部／円蓋キャップ）などの避妊のバリヤー法が挙げられ；又は（ｚ）それらの任意の組み合わせである対象を含み得る。
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子の投与は、対象が毒性を生じ、ＩＭＷＧによる疾患進行の臨床的証拠を有するまで継続し、及び／又は治療は、治療担当医師の裁量で中断される。
ＢＣＭＡ結合分子及び第２の治療剤を含む組み合わせ治療が、本明細書にさらに開示される。ある実施形態において、組み合わせ治療は、２つ以上の第２の治療剤を含み得る。
ある実施形態において、第２の治療剤は、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）。ある実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７、又はＬＹ３０３９４７８である。
ある実施形態において、第２の治療剤は、免疫調節剤である。ある実施形態において、第２の治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある実施形態において、第２の治療剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である。ある実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３である。ある実施形態において、第２の治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である。ある実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５である。ある実施形態において、第２の治療剤は、ＰＤ－１阻害剤である。ある実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である。
ある実施形態において、組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療剤を含む。ある実施形態において、組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療剤を含む。
癌の治療に使用するための、開示される組み合わせ治療も、本明細書に記載される。ある実施形態において、組み合わせ治療は、癌の予防に使用するためのものである。
ある実施形態において、癌を治療又は予防するための薬剤の製造のための、記載される組み合わせ治療の使用が、本明細書に開示される。ある実施形態において、使用は、癌の治療のためのものである。ある実施形態において、使用は、癌の予防のためのものである。
ある実施形態において、癌は、血液癌である。ある実施形態において、血液癌は、多発性骨髄腫である。
（ａ）ＢＣＭＡ結合分子；（ｂ）ヒスチジン；（ｃ）スクロース；及び（ｄ）ＰＳ２０を含む医薬組成物が、本明細書にさらに記載される。
ある実施形態において、組成物は、液体である。ある実施形態において、ヒスチジン濃度は、２０ｍＭである。ある実施形態において、スクロース濃度は、２４０ｍＭである。ある実施形態において、ＰＳ２０濃度は、０．０４％である。ある実施形態において、ｐＨは、約５．５±０．３である。
（ａ）１０ｍｇ／ｍＬのＢＣＭＡ結合分子；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；（ｄ）０．０４％のＰＳ２０；及び（ｅ）約５．５±０．３のｐＨを含むバイアルも、本明細書に記載される。
ＢＳＢＭ３として示されるＢＣＭＡ結合分子の形式。 図２：図２は、ＲＴＣＣによってＫＭＳ１１骨髄腫細胞のＢＳＢＭ３媒介性Ｔ細胞増殖、サイトカイン産生及び特異的溶解を示す。健常なドナーＴ細胞を、示される濃度でＢＳＢＭ３又は非標的化（ＮＴ）対照抗体の存在下で、１：１比率で、ＫＭＳ１１細胞過剰発現ルシフェラーゼと共に共培養した。図２Ａは、２４時間の時点で収集された細胞培養上清を用いたＭＳＤアッセイによって測定される際の、ＩＦＮγ及びＴＮＦαのレベルを示す。図２Ｂは、フローサイトメトリーを用いてＣＤ３＋イベント数によって決定され、共培養物中で４日後の計数ビーズ対照に対して正規化されたＴ細胞数を示す。図２Ｃは、ＫＭＳ１１細胞単独と比較したルシフェラーゼ活性の低下によって７２時間の時点で決定した際の％ＲＴＣＣ（ＫＭＳ１１細胞の％溶解）を示す。３人の個々の健常ドナーのＴ細胞からの平均値＋／－ＳＥＭが示され、それぞれ、３つの独立した実験（合計９つの生物学的反復）を有する。 （上記の通り。） （上記の通り。） ＲＴＣＣアッセイが最も感度の高いインビトロ機能的アッセイであることを示す。ＢＳＢＭ３のＥＣ３０値を、３つの異なるタイプのインビトロ機能的アッセイ、ＲＴＣＣ、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生（図２に示されるように）についてプロットした。各データ点は、９つの生物学的反復のうちの１つを表す（３人の健常なドナーからのＴ細胞を、３つの独立した実験においてそれぞれ、個々に試験した）。 可溶性ＢＣＭＡが、ＲＴＣＣアッセイにおいてＢＳＢＭ３の活性を低下させることを示す。示されるように可溶性ＢＣＭＡが加えられたＲＴＣＣアッセイにおけるＢＳＢＭ３についてのＥＣ３０値が示される。各データ点は、９つの生物学的反復のうちの１つを表す（３人の健常なドナーのＴ細胞からのＴ細胞を、３つの独立した実験においてそれぞれ、個々に試験した）。 ヒトＰＢＭＣ養子免疫伝達マウスモデルにおけるＫＭＳ１１異種移植片におけるＢＳＢＭ３の抗腫瘍活性を示す。ＮＳＧマウスに、０日目（Ｄ０）に尾静脈注入によってＫＭＳ１１細胞を接種し、Ｄ７にＰＢＭＣで養子免疫伝達を与え、Ｄ１５に、以下の用量：０．０３ｍｇ／ｋｇ（三角）、０．３ｍｇ／ｋｇ（丸）又は３．０ｍｇ／ｋｇ（菱形）のＢＳＢＭ３で処理した。対照については：ヒトＰＢＭＣを用いない担腫瘍マウス（増加する丸）、ヒトＰＢＭＣを用いるが、Ａｂ処理を用いない担腫瘍マウス（四角）。１つの代表的な実験からの結果が、３つの生物学的反復から示される。＊ｐ＜０．０５、ダネットの多重比較検定。データが、群当たり５匹のマウスからの幾何平均＋／－ＳＥＭとして表される。 ＢＳＢＭ３のための臨床試験の試験スキームを示す。 ＢＳＢＭ３臨床試験のための国際分類システムを示す。 ＫＭＳ１１細胞におけるＢＣＭＡ流出及び膜ＢＣＭＡ発現レベルに対するＡＬ－１０２の影響を示す。ＡＬ－１０２の連続希釈で２０時間にわたって処理されたＫＭＳ１１細胞の培養上清からの可溶性ＢＣＭＡレベル（ｎｇ／ｍＬ）が、左側のＹ軸に示される。これらのＡＬ－１０２処理ＫＭＳ１１細胞の表面における抗ＢＣＭＡ抗体（クローン１９Ｆ２）の抗体結合能（ＡＢＣ）が、右側のＹ軸に示される。 ８点にわたる、増加した濃度のＡＬ－１０２：１０００ｎＭの５倍連続希釈を用いたＢＳＢＭ３ ＥＣ５０（平均＋／－ＳＥＭ）を示す。Ｔ細胞ドナーｎ＝３。ＡＬ－１０２は、用量依存的にＢＳＢＭ３のＲＴＣＣ効能を向上させた。
ある実施形態が、全体を通して示され、記載されているが、このような実施形態は、例として示されるに過ぎない。多くの変形、変化、及び置き換えが、本発明を逸脱せずに当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替例が、本発明を実施する際に用いられることが理解されるべきである。
本開示は、疾患（例えば、癌）を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、ＢＣＭＡ結合分子、特に、ＢＳＢＭ３として示されるＢＣＭＡ結合分子を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。ある態様において、本方法は、１つ以上の治療剤、例えば、１つ以上の抗腫瘍剤を投与することをさらに含む。本開示は、製剤、投与、投与計画及びスケジュール、バイオマーカー、医薬品組み合わせ、及び他の関連する臨床的特徴をさらに提供する。
本開示によれば、ＢＳＢＭ３などのＢＣＭＡ結合分子、限定はされないが、抑制分子の阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤）、共刺激分子の活性化剤、化学療法剤、標的化抗癌治療、腫瘍溶解薬、細胞傷害性薬剤、又は本明細書に開示される治療剤のいずれかと組み合わせて使用され得るさらなる治療剤。ある実施形態において、１つ以上の治療剤は、癌を有する患者／対象を治療及び／又は予防するための、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストであり得る。
本開示の詳細は、以下の添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料が、本開示の実施又は試験に使用され得るが、ここで、例示的な方法及び材料が記載される。本開示の他の特徴、目的、及び利点が、本明細書及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上特に明記されない限り、単数形は複数も含む。特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての専門用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
６．１．定義
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
ＡＤＣＣ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合に相関しており；ＦｃγＲＩＩＩａへの増加した結合は、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。
ＡＤＣＰ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＰ」又は抗体依存性細胞媒介食作用とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な食細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。
追加的な薬剤：便宜上、本開示の抗原結合分子と組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
抗体：本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合することが可能な免疫グロブリンファミリーのポリペプチド（又はポリペプチドのセット）を指す。例えば、ＩｇＧ型の天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（本明細書においてＣＬと略記される）から構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗体」という用語は、限定はされないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、二重特異性又は多重特異性抗体及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものであり得る。
軽鎖及び重鎖は、両方とも構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関して、軽（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することが理解されるであろう。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端からより遠位になるにつれて数が増加する。野生型抗体において、Ｎ末端では可変領域であり、Ｃ末端では定常領域であり；ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際にそれぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
抗体フラグメント：本明細書において使用される際の抗体の「抗体フラグメント」という用語は、抗体の１つ以上の部分を指す。ある実施形態において、これらの部分は、抗体の接触ドメインの一部である。ある他の実施形態において、これらの部分は、本明細書において「抗原結合フラグメント」、「その抗原結合フラグメント」、「抗原結合部分」などと呼ばれることもある、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗原結合フラグメントである。結合フラグメントの例としては、限定はされないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。したがって、「抗体フラグメント」という用語は、抗体のタンパク質分解フラグメント（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２フラグメント）並びに抗体の１つ以上の部分（例えば、ｓｃＦｖ）を含む改変タンパク質を包含する。
抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖ中にも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６を参照されたい）。抗体フラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場中にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを説明する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
抗体フラグメントは、相補的軽鎖ポリペプチド（例えば、ＶＬ－ＶＣ－ＶＬ－ＶＣ）と一緒になって抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメントの対（例えば、ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子中に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
抗体番号付け方式：本明細書において、抗体ドメイン中の番号付けされたアミノ酸残基への言及は、特に規定されない限り、ＥＵ番号付け方式に基づいている。この方式は、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６３：７８－８５によって最初に考案され、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡに詳細に記載されている。
抗原結合ドメイン：「抗原結合ドメイン」又は「ＡＢＤ」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する抗原結合分子の部分を指す。例示的なＡＢＤは、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する、抗原結合フラグメント並びに免疫グロブリン及び非免疫グロブリンの両方に基づく足場の部分を含む。本明細書において使用される際、「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体フラグメントを包含する。
抗原結合ドメイン鎖又はＡＢＤ鎖：個々のＡＢＤが１つの（例えば、ｓｃＦｖの場合）ポリペプチド鎖として存在し得るか、又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの場合）の会合によって形成され得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＤ鎖」という用語は、単一のポリペプチド鎖上に存在するＡＢＤの全て又は一部を指す。「ＡＢＤ鎖」という用語の使用は、便宜上及び説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。
抗原結合フラグメント：抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体の部分を指す。
抗原結合分子：「抗原結合分子」という用語は、１つ以上の抗原結合ドメインを含む分子、例えば抗体を指す。抗原結合分子は、１つ以上のポリペプチド鎖、例えば１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。抗原結合分子中のポリペプチド鎖は、互いに直接又は間接的に会合され得る（例えば、第１のポリペプチド鎖が第２のポリペプチド鎖と会合され得、それが次に第３のポリペプチド鎖と会合されて、第１及び第２のポリペプチド鎖が互いに直接会合される抗原結合分子を形成し得るか、第２及び第３のポリペプチド鎖が互いに直接会合され、第１及び第３のポリペプチド鎖が第２のポリペプチド鎖を介して間接的に互いに会合される）。
会合された：抗原結合分子内のドメイン又は領域に関連して、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチド鎖及び／又は単一のポリペプチド鎖の２つ以上の位置間の機能的関係を指す。特に、「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチド（又は単一のポリペプチドの複数の部分）が、機能的抗原結合ドメインを生成するように、例えば分子相互作用によって非共有結合的に及び／又は１つ以上のスルフィド架橋若しくは化学的架橋によって共有結合的に互いに会合されることを意味する。抗原結合分子中に存在し得る会合の例としては、（限定はされないが）Ｆｃドメイン中のＦｃ領域間の会合、Ｆａｂ又はＦｖ中のＶＨ及びＶＬ領域間の会合並びにＦａｂ中のＣＨ１及びＣＬ間の会合が挙げられる。
Ｂ細胞：本明細書において使用される際、「Ｂ細胞」という用語は、リンパ球サブタイプの白血球のタイプであるＢ細胞系統の細胞を指す。Ｂ細胞の例としては、形質芽球、形質細胞、リンパ形質細胞様細胞、メモリーＢ細胞、濾胞Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、Ｂ－１細胞、Ｂ－２細胞及び制御性Ｂ細胞が挙げられる。
Ｂ細胞悪性腫瘍：本明細書において使用される際、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞の無制御の増殖を指す。Ｂ細胞悪性腫瘍の例としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、白血病及び骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍は、限定はされないが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性滲出液リンパ腫、及び形質細胞様樹状細胞腫瘍であり得る。
ＢＣＭＡ：本明細書において使用される際、「ＢＣＭＡ」という用語は、Ｂ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭ又はＣＤ２６９としても知られている）は、腫瘍壊死受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであり、主に最終分化したＢ細胞、例えばメモリーＢ細胞及び形質細胞において発現される。そのリガンドは、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を含む。タンパク質ＢＣＭＡは、遺伝子ＴＮＦＲＳＦ１７によってコードされる。例示的なＢＣＭＡ配列は、受託番号Ｑ０２２２３で、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースで入手可能である。
ＢＣＭＡ結合分子：「ＢＣＭＡ結合分子」という用語は、ＢＣＭＡ、特に、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合する分子を指す。ＢＣＭＡ結合分子の例としては、ＢＣＭＡに結合する少なくとも１つのＡＢＤを含む多重特異性結合分子、例えば、多重特異性抗体、二重特異性抗体及び他の二重特異性結合分子が挙げられる。本開示の特定のＢＣＭＡ結合分子は、本明細書においてＢＳＢＭ３と呼ばれる。
二重特異性結合分子：「二重特異性結合分子」又は「ＢＢＭ」という用語は、２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上のＡＢＤを含む分子を指す。本開示のＢＢＭは、ＢＣＭＡに対して特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン及び異なる抗原に対して特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン、例えばＴＣＲ複合体の構成要素を含む。代表的なＢＢＭが図１Ｂ～１ＡＧに示される。ＢＢＭは、１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。
２価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「２価」という用語は、２つのＡＢＤを有する抗原結合分子を指す。ドメインは、同じであるか又は異なり得る。したがって、２価抗原結合分子は、単一特異性又は二重特異性であり得る。２価ＢＢＭは、ＢＣＭＡに特異的に結合するＡＢＤ及び別の抗原に結合する別のＡＢＤ、例えばＴＣＲ複合体の構成要素を含む。
ＢＳＢＭ３：ＢＳＭＢ３は、（ａ）アミノ酸配列が配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；（ｂ）アミノ酸配列が配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；及び（ｃ）アミノ酸配列が配列番号３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチドを含むＢＣＭＡ結合分子を指す。共発現される場合、第１、第２及び第３のポリペプチドは結合して、図１に示される立体配置を有する結合分子を形成する。
癌：「癌」という用語は、異常細胞の制御されない（多くの場合に急速な）成長によって特徴付けられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、限定はされないが、白血病、多発性骨髄腫、無症候性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、例えば上記のタイプのいずれかの任意のＢＣＭＡ陽性癌が挙げられる。「癌性Ｂ細胞」という用語は、無制御の増殖を起こしているか又は起こしたＢ細胞を指す。
ＣＤ３：「ＣＤ３」又は「分化群３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体の群を指す。ＣＤ３は、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）及びＴヘルパー細胞（例えば、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）の両方の活性化を促進し、４つの異なる鎖：１つのＣＤ３γ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００００７３及びＭＰ＿００００６４（ヒト））、１つのＣＤ３δ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３２、ＮＭ＿００１０４０６５１、ＮＰ＿００７３２及びＮＰ＿００１０３５７４１（ヒト））及び２つのＣＤ３ε鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３３及びＮＰ＿００７２４（ヒト））から構成される。ＣＤ３の鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含む免疫グロブリンスーパーファミリーの非常に関連する細胞表面タンパク質である。ＣＤ３分子は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びζ－鎖と会合して、Ｔリンパ球における活性化シグナルを生成する際に機能するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を形成する。明示的に示されない限り、本出願におけるＣＤ３への言及は、ＣＤ３共受容体、ＣＤ３共受容体複合体又はＣＤ３共受容体複合体の任意のポリペプチド鎖を指し得る。
キメラ抗体：「キメラ抗体」（又はその抗原結合フラグメント）という用語は、（ａ）定常領域又はその部分が、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／若しくは種の定常領域又はキメラ抗体に新しい特性を付与する全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように改変、置換又は交換されたか；又は（ｂ）可変領域又はその部分が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域により改変、置換又は交換された抗体分子（又はその抗原結合フラグメント）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンからの定常領域で置換することによって修飾され得る。ヒト定常領域による置換により、キメラ抗体は、元のマウス抗体と比較して、ヒトにおいて低下した抗原性を有しながら、抗原を認識する際にその特異性を保持することができる。
相補性決定領域：本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３）並びに各軽鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３）がある。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム），Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）又はそれらの組合せ及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，１９９９，ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７：１３２－１３６；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７，５５－７７（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれか１つを用いて決定され得る。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２又はＬＣ ＣＤＲ３）のための組み合わされたＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けスキームでは、ある実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基と一緒に、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基に対応する。本明細書において使用される際、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキームに従って定義されるＣＤＲは、「超可変ループ」と呼ばれることもある。
例えば、Ｋａｂａｔにより、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）（例えば、３５位の後の挿入）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４－３４（ＣＤＲ－Ｌ１）（例えば、２７位の後の挿入）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。別の例として、Ｃｈｏｔｈｉａにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｈ１）（例えば、３１位の後の挿入）、５２～５６（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｌ１）（例えば、３０位の後の挿入）、５０～５２（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９１～９６（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲの定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、例えば、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４～３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）を含むか又はそれらからなる。ＩＭＧＴにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２６～３５（ＣＤＲ１）、５１～５７（ＣＤＲ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２７～３２（ＣＤＲ１）、５０～５２（ＣＤＲ２）及び８９～９７（ＣＤＲ３）（「Ｋａｂａｔ」による番号付け）と番号付けされる。ＩＭＧＴにより、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ドメインＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定され得る。一般に、特に示されない限り、抗体分子は、１つ以上のＫａｂａｔ ＣＤＲ及び／又はＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの任意の組合せを含み得る。
同時に：「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されず、抗原結合分子を含む医薬組成物が、さらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。
保存的配列修飾：「保存的配列修飾」という用語は、ＢＣＭＡ結合分子又はその構成要素（（例えば、ＡＢＤ又はＦｃ領域）の結合特性に実質的に影響を与えないか又は変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発などの標準的な技術によってＢＢＭに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、ＢＢＭ内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換され得、改変されたＢＢＭは、例えば、標的分子への結合及び／又は有効なヘテロ二量体化及び／又はエフェクター機能について試験され得る。
エピトープ：エピトープ又は抗原決定基は、抗体又は本明細書に記載される他の抗原結合部分によって認識される抗原の部分である。エピトープは、線形又は立体構造であり得る。
エフェクター機能：「エフェクター機能」という用語は、通常、エフェクター分子の結合によって媒介される、抗原結合ドメイン以外の抗体のドメインを介した結合によって媒介される抗体分子の活性を指す。エフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能も含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。細胞表面におけるＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を改変、例えば増強又は低減することによって改変され得る。結合親和性は、一般に、エフェクター分子結合部位を修飾することによって変化され、この場合、対象とする部位を位置特定し、この部位の少なくとも一部を好適な方法で修飾することが適切である。エフェクター分子のための抗体における結合部位の改変が全体的な結合親和性を実質的に改変する必要はないが、エフェクター機構を非生産的結合におけるように無効にするように、相互作用の幾何学的性質を改変し得ることも考えられる。エフェクター機能は、エフェクター分子結合に直接関与しないが、エフェクター機能の性能に他の方法で関与する部位を修飾することによって改変され得ることもさらに考えられる。
Ｆａｂ：本明細書において使用される際の「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」とは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチド領域を意味する。これらの用語は、単独でのこの領域又は抗原結合分子に関連したこの領域を指し得る。
Ｆａｂドメインは、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインとの、ＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインの会合によって形成される。ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールをさらに安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインをさらに安定させ得る。
Ｆａｂ領域は、（例えば、パパインなどの酵素を用いた）免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって生成され得る。天然免疫グロブリン分子において、Ｆａｂは、２つの異なるポリペプチド鎖の会合（例えば、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨ１が他方の鎖上のＶＬ－ＣＬと会合する）によって形成される。Ｆａｂ領域は、典型的に２つのポリペプチド鎖上で、典型的に組み換え技術によって発現されるが、一本鎖Ｆａｂも本明細書において考えられる。
Ｆｃ領域：本明細書において使用される際の「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃ鎖」という用語は、ＩｇＧ分子のＣＨ２－ＣＨ３ドメインを含み、ある場合には、ヒンジを含むポリペプチドを意味する。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けにおいて、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、「Ｆｃ領域」の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）若しくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方又はそのフラグメントを含む。これに関連する「Ｆｃフラグメント」は、Ｎ末端及びＣ末端のいずれか又は両方からのより少ないアミノ酸を含有し得るが、一般にサイズに基づく標準的な方法（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー）を用いて検出され得るように、別のＦｃ領域とともに二量体を形成する能力を依然として保持する。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、本開示において特に有用であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４からのＦｃ領域であり得る。
Ｆｃドメイン：「Ｆｃドメイン」という用語は、関連するＦｃ領域の対を指す。２つのＦｃ領域が二量体化して、Ｆｃドメインを生成する。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は、互いに同じか（本明細書において「Ｆｃホモ二量体」と呼ばれるＦｃドメインなど）又は異なり得る（本明細書において「Ｆｃヘテロ二量体」と呼ばれるＦｃドメインなど）。
Ｆｖ：「Ｆｖ」、「Ｆｖフラグメント」又は「Ｆｖ領域」という用語は、強固に非共有結合された抗体フラグメントのＶＬ及びＶＨドメイン（ＶＨ－ＶＬ二量体）を含む領域を指す。この形態において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、標的結合部位が規定される。多くの場合、６つのＣＤＲが抗原結合分子に標的結合特異性を付与する。しかしながら、ある場合には、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのみのＣＤＲを含むＦｖの半分）でも、標的を認識し、標的に結合する能力を有し得る。天然免疫グロブリン分子において、ＦｖのＶＨ及びＶＬは、別個のポリペプチド鎖上にあるが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として操作され得る。この用語は、さらなる安定性のためにジスルフィド結合の導入によって操作されるＦｖも含む。
本明細書におけるＶＨ－ＶＬ二量体への言及は、任意の特定の形態を示すことを意図されていない。例えば、ｓｃＦｖにおいて、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端にあり得る（ＶＨ及びＶＬが、典型的に本明細書に記載されるリンカーによって連結された状態で）。
半抗体：「半抗体」という用語は、少なくとも１つのＡＢＤ又はＡＢＤ鎖を含み、例えばジスルフィド架橋又は分子相互作用（例えば、Ｆｃヘテロ二量体間のノブ・イン・ホール相互作用）により、ＡＢＤ又はＡＢＤ鎖を含む別の分子と会合し得る分子を指す。半抗体は、１つのポリペプチド鎖又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの２つのポリペプチド鎖）から構成され得る。一実施形態において、半抗体は、Ｆｃ領域を含む。
半抗体の例は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の重鎖及び軽鎖を含む分子である。半抗体の別の例は、ＶＬドメイン及びＣＬドメインを含む第１のポリペプチドと、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドとを含む分子であり、ここで、ＶＬ及びＶＨドメインは、ＡＢＤを形成する。半抗体のさらに別の例は、ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドである。
半抗体は、２つ以上のＡＢＤを含み得、例えば、半抗体は、（Ｎ末端からＣ末端への順に）ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び別のｓｃＦｖドメインを含む。
半抗体は、別の半抗体中の別のＡＢＤ鎖と会合されたときに完全なＡＢＤを形成するＡＢＤ鎖も含み得る。
したがって、ＢＢＭは、１つ、より典型的に２つ又はさらに３つ以上の半抗体を含み得、半抗体は、１つ以上のＡＢＤ又はＡＢＤ鎖を含み得る。
一部のＢＢＭにおいて、第１の半抗体は、第２の半抗体と会合し、例えばそれとともにヘテロ二量体化する。他のＢＢＭにおいて、第１の半抗体は、例えば、ジスルフィド架橋又は化学的架橋によって第２の半抗体に共有結合される。さらに他のＢＢＭにおいて、第１の半抗体は、共有結合及び非共有相互作用の両方、例えばジスルフィド架橋及びノブ・イン・ホール相互作用によって第２の半抗体と会合する。
「半抗体」という用語は、説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。「第１の」半抗体、「第２の」半抗体、「左側」半抗体、「右側」半抗体などの半抗体の説明は、便宜上及び説明の目的のために過ぎない。
ホール：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ホール」は、第１のＦｃ鎖の境界から陥凹しており、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えば、Ｆｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖の隣接する境界における相補的な「ノブ」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
宿主細胞又は組み換え宿主細胞：「宿主細胞」又は「組み換え宿主細胞」という用語は、例えば、異種核酸の導入によって遺伝子組み換えされた細胞を指す。このような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、このような細胞の子孫を指すことが意図されることが理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかのため、ある修飾が後の世代において存在し得るため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される際の「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。宿主細胞は、例えば、染色体外異種発現ベクター上で一時的に又は例えば宿主細胞ゲノムへの異種核酸の統合によって安定的に異種核酸を保有し得る。抗原結合分子を発現する目的のために、宿主細胞は、サル腎臓細胞（ＣＯＳ、例えばＣＯＳ－１、ＣＯＳ－７）、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、例えばＢＨＫ２１）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳＯ、ＰｅｒＣ６、ＢＳＣ－１、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）、骨髄腫及びリンパ腫細胞又はそれらの誘導体及び／若しくは改変変異体などの、哺乳動物由来又は哺乳動物様特性の細胞株であり得る。改変変異体としては、例えば、グリカンプロファイル修飾された及び／又は部位特異的統合部位誘導体が挙げられる。
ヒト化：非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンｌｏ配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンのものも含む。ヒト化抗体は、典型的に、非ヒト化抗体と比べて、ヒトに対する免疫原性が低く、したがって、特定の状況において治療効果を提供する。ヒト化抗体は、公知の方法を用いて生成され得る。例えば、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：３５；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９－１００３３；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６；Ｏｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３８３３－３８３７；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；同第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８９号明細書；同第５，６９３，７６１号明細書；同第５，６９３，７６２号明細書；及び同第６，１８０，３７０号明細書；及び国際公開第９０／０７８６１号パンフレットを参照されたい。以下の総説及びその中で引用される参考文献：Ｐｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６；Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９９８，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５；Ｈａｒｒｉｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，１９９４，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３も参照されたい。
ヒト抗体：本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域は、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくは突然変異体のヒト生殖系列配列又は例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６に記載されているように、ヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列にも由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えばＫａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの任意の組合せを用いて定義され得る（例えば、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３を参照されたい）。
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
組み合わせて：本明細書において使用される際の「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。
ノブ：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ノブ」は、第１のＦｃ鎖の境界から突出し、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えばＦｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖との境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
ノブ及びホール（又はノブ・イントゥ・ホール）：Ｆｃヘテロ二量体化の１つの機構は、当技術分野において「ノブ及びホール」、又は「ノブ・イン・ホール」、又は「ノブ・イントゥ・ホール」と一般に呼ばれる。これらの用語は、例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６；及び米国特許第８，２１６，８０５号明細書に記載されるように、Ｆｃホモ二量体よりＦｃヘテロ二量体の形成に有利に作用するように立体的影響を生じるアミノ酸突然変異を指す。ノブ・イン・ホール突然変異は、ヘテロ二量体化を改善する他の手法と組み合わされ得る。
モノクローナル抗体：本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」という用語は、同じ遺伝源に由来する、抗体、抗体フラグメント、分子（ＢＢＭを含む）などを含むポリペプチドを指す。
１価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「１価」という用語は、単一の抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。
多重特異性結合分子：「多重特異性結合分子」又は「ＭＢＭ」という用語は、少なくとも２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上のＡＢＤを含む抗原結合分子を指す。ＡＢＤは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。
突然変異又は修飾：ポリペプチドの一次アミノ酸配列に関連して、「修飾」及び「突然変異」という用語は、参照ポリペプチドと比べた、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を指す。さらに、「修飾」という用語は、例えば、化学的コンジュゲーション（例えば、薬物又はポリエチレングリコール部分の）又は翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）による、アミノ酸残基への改変をさらに包含する。
核酸：「核酸」という用語は、「ポリヌクレオチド」という用語と同義的に本明細書において使用され、一本鎖又は二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然及び非天然であり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様に代謝される、公知のヌクレオチド類似体又は修飾された骨格残基又は連結を含む核酸を包含する。このような類似体の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミダート、メチルホスホネート、キラル－メチルホスホネート、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド及びペプチド－核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。
特に示されない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その核酸配列の保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補配列も暗に包含する。具体的には、以下に詳述されるように、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８）。
作動可能に連結された：「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のペプチド又はポリペプチドドメイン又は核酸（例えば、ＤＮＡ）セグメント間の機能的関係を指す。融合タンパク質又は他のポリペプチドに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のアミノ酸セグメントが機能的ポリペプチドを生成するように連結されることを意味する。例えば、抗原結合分子に関連して、別個のＡＢＭ（又はＡＢＭの鎖）がペプチドリンカー配列を介して作動可能に連結され得る。抗原結合分子のポリペプチド鎖などの、融合タンパク質をコードする核酸に関連して、「作動可能に連結された」は、２つの核酸が、２つの核酸によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味する。転写調節に関連して、この用語は、転写配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーター又はエンハンサー配列は、それが適切な宿主細胞又は他の発現系におけるコード配列の転写を刺激又は調節する場合、コード配列に作動可能に連結される。
ポリペプチド及びタンパク質：「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すように本明細書において同義的に使用される。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーを包含する。さらに、この用語は、例えば、１つ以上の側鎖若しくは末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、循環置換（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質若しくはタンパク質ドメインへの融合及びペプチドタグ若しくは標識の付加によって誘導体化されるアミノ酸ポリマーを包含する。
認識する：本明細書において使用される際の「認識する」という用語は、そのエピトープを見つけ、それと相互作用する（例えば、結合する）ＡＢＤを指す。
一本鎖Ｆａｂ又はｓｃＦａｂ：「一本鎖Ｆａｂ」及び「ｓｃＦａｂ」という用語は、ＶＨ及びＶＬが互いに会合され、ＣＨ１及びＣＬが互いに会合されるように、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーを含むポリペプチドを意味する。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向への以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、例えば３２～５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）又は同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）送達：ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。いずれの場合でもある実施形態において、治療薬は、併用投与のためより有効である。例えば、第２の治療薬が、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬が、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与された場合に見られるより大きく症状を軽減するか、又は同様の状況が、第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他方の治療薬なしで送達された一方の治療薬で観察され得るより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加作用以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
一本鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ：本明細書における「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」とは、一般に本明細書に記載されるＡＢＤリンカーを用いて可変軽鎖ドメインに共有結合されて、ｓｃＦｖ又はｓｃＦｖドメインを形成する可変重鎖ドメインを意味する。ｓｃＦｖドメインは、Ｎ末端からＣ末端への配向（ＶＨ－リンカー－ＶＬ又はＶＬ－リンカー－ＶＨ）のいずれかであり得る。ｓｃＦｖの概要については、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（１９９４）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
特異的に（又は選択的に）結合する：抗原又はエピトープに「特異的に（又は選択的に）結合する」という用語は、タンパク質及び他の生体物質の異種集団中の同種抗原又はエピトープの存在を決定する結合反応を指す。本開示の抗原結合分子又はＡＢＤは、典型的に、５×１０－２Ｍ未満、１０－２Ｍ未満、５×１０－３Ｍ未満、１０－３Ｍ未満、５×１０－４Ｍ未満、１０－４Ｍ未満、５×１０－５Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、５×１０－６Ｍ未満、１０－６Ｍ未満、５×１０－７Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、５×１０－８Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、５×１０－９Ｍ未満又は１０－９Ｍ未満の解離速度定数（ＫＤ）（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有し、非特異的抗原（例えば、ＨＳＡ）に結合するためのその親和性より少なくとも２倍高い（より典型的に、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍又は少なくとも１００倍）親和性で標的抗原に結合する。結合親和性は、Ｂｉａｃｏｒｅ、ＳＰＲ又はＢＬＩアッセイを用いて測定され得る。
「特異的に結合する」という用語は、異種間交差性を排除しない。例えば、１つの種からの抗原に「特異的に結合する」抗原結合モジュール（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）は、１つ以上の他の種における該当する抗原にも「特異的に結合」し得る。したがって、このような異種間交差性自体は、「特異的な」結合剤として抗原結合モジュールの分類を変化させない。特定の実施形態において、ヒト抗原に特異的に結合する抗原結合ドメインは、１つ以上の非ヒト哺乳動物種、例えば霊長類種（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）及びブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）の１つ以上を含むが、これらに限定されない）又はげっ歯類種、例えばハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）との異種間交差性を有する。他の実施形態において、抗原結合ドメインは、異種間交差性を有さない。
対象：「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類及びは虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。特記されない限り、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
ＶＨドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＨドメイン（又はＶＨ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＨドメインからなる一連のＶＨドメインを指す。ＶＨドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＨドメインのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＨドメインを有し、ＢＢＭのある実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＨドメインを有する。ＶＨのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法を用いて、所望の順序で各ＶＨドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＨドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＨドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
ＶＬドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＬドメイン（又はＶＬ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＬドメインからなる一連のＶＬドメインを指す。ＶＬドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＬのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＬドメインを有し、ＢＢＭのある実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＬドメインを有する。ＶＬのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法を用いて、所望の順序で各ＶＬドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＬドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＬドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
標的抗原：本明細書において使用される際の「標的抗原」とは、抗原結合ドメインによって非共有結合的に、可逆的に及び特異的に結合される分子を意味する。
治療有効量：「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間での有効な量を指す。
治療する、治療、治療すること：本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１つ以上の抗原結合分子の投与から得られる、増殖性疾患の進行、重症度及び／又は若しくは期間の減少若しくは改善又は増殖性疾患の１つ以上の症状（例えば、１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。ある実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別されない、腫瘍の成長などの増殖性疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に又はその両方のいずれかの増殖性疾患の進行の阻害を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指す。
腫瘍：「腫瘍」という用語は、本明細書において「癌」という用語と同義的に使用され、例えば、両方の用語は、固体及び液体、例えばびまん性又は循環腫瘍を包含する。本明細書において使用される際、「癌」又は「腫瘍」という用語は、前悪性並びに悪性の癌及び腫瘍を含む。
可変領域：本明細書において使用される際の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、それぞれκ、λ及び重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するＶκ、Ｖλ及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる１つ以上のＩｇドメインを含み、抗原特異性を付与するＣＤＲを含有する、免疫グロブリンの領域を意味する。「可変重鎖ドメイン」は、「可変軽鎖ドメイン」と対合して、抗原結合ドメイン（「ＡＢＤ」）を形成し得る。さらに、各可変ドメインは、以下の順序：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された、３つの超可変領域（「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」）（可変重鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３及び可変軽鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）及び４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。
ベクター：「ベクター」という用語は、それに連結された別のポリヌクレオチドを輸送することが可能なポリヌクレオチド分子を指すことが意図される。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがその中にライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、さらなるＤＮＡセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点及びエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより宿主ゲノムに沿って複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組み換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、同義的に使用され得る。しかしながら、本開示は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などのこのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
ＶＨ：「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
ＶＬ：「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
ＶＨ－ＶＬ又はＶＨ－ＶＬ対：ＶＨ－ＶＬ対を参照して、同じポリペプチド鎖上又は異なるポリペプチド鎖上にかかわらず、「ＶＨ－ＶＬ」及び「ＶＨ－ＶＬ対」という用語は、便宜上、使用され、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、任意の特定の配向を示すことを意図されていない。したがって、「ＶＨ－ＶＬ」又は「ＶＨ－ＶＬ対」を含むｓｃＦｖは、例えば、ＶＨ Ｎ末端からＶＬ又はＶＬ Ｎ末端からＶＨへの任意の配向でＶＨ及びＶＬドメインを有し得る。
６．２．ＢＣＭＡ結合分子
本開示は、ＢＣＭＡ結合分子の治療計画及び製剤を提供する。好ましいＢＣＭＡ結合分子は、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する、多重特異性結合分子、例えば、多重特異性抗体、より特定的に、二重特異性結合分子、例えば、二重特異性抗体である。
特に好ましい実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、本明細書においてＢＳＢＭ３と呼ばれる分子である。ＢＳＢＭ３は、ＢＣＭＡを標的にするＦａｂドメイン及びＣＤ３を標的にする一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを有する。ＢＳＢＭ３は、３つのポリペプチドから構成され、これは、同じ細胞内で発現されるとき、図１に示されるように２つの半抗体を形成する。配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖ポリペプチドと結合された、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖ポリペプチドから構成される第１の半抗体は、ＣＤ１９に結合するＦａｂドメインを含有する。配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ポリペプチドから構成される第２の半抗体は、ＣＤ３に結合するｓｃＦｖドメインを含有する。ＢＳＢＭ３のＦｃドメインは、ＦｃＲ（Ｆｃ受容体）媒介性架橋による非選択的Ｔ細胞活性化のリスクを低下させるために、ヒトＦｃγ受容体への結合をなくすことを含む。理論によって拘束されるものではないが、Ｆｃドメインが、非修飾ＦｃＲｎ（新生児Ｆｃ受容体）親和性によるＩｇＧ様のインビボ持続性を与えるものと考えられる。理論によって拘束されるものではないが、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞におけるＢＣＭＡ及びＴ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３サブユニットと同時の、ＢＳＢＭ３の複数の分子の結合が、ＴＣＲ架橋及び細胞溶解性免疫シナプスの形成をもたらし、Ｔ細胞の活性化及びＭＭ細胞の特異的溶解をもたらすことも考えられる。
６．３．医薬組成物
本開示のＢＣＭＡ結合分子は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＢＣＭＡ結合分子を含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＢＣＭＡ結合分子を含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＢＣＭＡ結合分子製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
例えば、ＢＣＭＡ結合分子の製剤は、ＢＣＭＡ結合分子を生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，２０００，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
静脈内製剤については、ＢＣＭＡ結合分子は、１つ以上の賦形剤と共に製剤化され得る。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、アミノ酸と共に製剤化される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、糖と共に製剤化される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、界面活性剤と共に製剤化される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、水と共に製剤化される。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、アミノ酸、糖、又は界面活性剤のうちの１つ以上と共に製剤化され得る。
ある実施形態において、アミノ酸は、ヒスチジンであり得る。ある実施形態において、糖は、スクロースであり得る。ある実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ ２０としても知られているポリソルベート２０（「ＰＳ２０」）などのポリソルベートであり得る。
したがって、本開示は、ＢＣＭＡ結合分子及び（ａ）ヒスチジンなどのアミノ酸；（ｂ）スクロースなどの糖；（ｃ）ＰＳ２０などの界面活性剤；又は（ｄ）上記のもののいずれか２つ又は全ての組み合わせを含む医薬組成物を提供する。非経口、例えば、静脈内投与の場合、医薬組成物は、液体医薬組成物であり得る。
ヒスチジンの好適な濃度は、１０ｍＭ～５０ｍＭの範囲である。一実施形態において、ヒスチジンの濃度は、２０ｍＭである。
スクロースの好適な濃度は、１５０ｍＭ～３００ｍＭの範囲である。一実施形態において、スクロースの濃度は、２４０ｍＭである。
ＰＳ２０の好適な濃度は、０．０２％～０．０６％の範囲である。一実施形態において、ＰＳ２０の濃度は、０．０４％である。
医薬組成物は、例えば、上述される濃度で、ヒスチジン、スクロース及びＰＳ２０のうちの１つ以上を含有する投与のための溶液を得るために、凍結乾燥され、好適な体積の液体でもどされ得る。
ある実施形態において、製剤のｐＨは、酸性であり得る。例えば、一実施形態において、製剤のｐＨは、約５．０～約６．５であり得る。一実施形態において、形成のｐＨは、約５．０～約６．０であり得る。ある実施形態において、製剤のｐＨは、約５．５であり得る。
非経口、例えば、静脈内投与用のＢＣＭＡ結合分子を含む液体医薬組成物に好適なｐＨ範囲は、酸性、例えば、約５．０～約６．５である。特定の態様において、ｐＨは、約５．０～約６．０であり、ある実施形態において、ｐＨは、約５．５である。
ＢＣＭＡ結合分子に好適な濃度範囲は、５ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬであり、一実施形態において、１０ｍｇ／ｍＬである。
したがって、特定の実施形態において、本開示は、（ａ）１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＢＭ３；（ｂ）２０ｍＭのヒスチジン；（ｃ）２４０ｍＭのスクロース；（ｄ）０．０４％のＰＳ２０；及び（ｅ）約５．５±０．３のｐＨを含むバイアルを提供する。
７．投与
７．１．ＢＣＭＡ結合分子の量
ＢＣＭＡ結合分子は、癌の予防及び／又は治療に使用され得る。
ある実施形態において、対象は、約０．５μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約１μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約１０μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約３０μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約７５μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約１００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約２００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約３００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約４００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約５００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約６００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約７００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約８００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約９００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約１０００μｇ／ｋｇからのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。
例えば、ある実施形態において、対象は、約１μｇ／ｋｇ～約２０μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約２０μｇ／ｋｇ～約４０μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約８０μｇ／ｋｇ～約１２０μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約１５０μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約３００μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約５００μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約６００μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。
ある実施形態において、対象は、約１μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇのＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。ある実施形態において、対象は、約１０μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約２０μｇ／ｋｇ～約８００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約３０μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約５０μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約７５μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約１００μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約１５０μｇ／ｋｇ～約３００μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。ある実施形態において、対象は、約２００μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇの用量でＢＣＭＡ結合分子を与えられ得る。
さらに、本開示を通して開示される投与量のいずれかが、例えば、第１又はその後の治療用量としてＢＣＭＡ結合分子を投与するのに使用され得る。
一実施形態において、治療用量は、約１μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇ又は約５０μｇ～約９６ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約３μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ又は約１５０μｇ～約４８ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約５μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ又は約１５０μｇ～約８ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ又は約５００μｇ～約１６ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約５０μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ又は約２．５ｍｇ～約３２ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１００μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ又は約５ｍｇ～約９６ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１μｇ／ｋｇ又は約５０μｇ～約８０μｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約３μｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１５０μｇ～約２４０μｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約６μｇ／ｋｇ又は約３００μｇ～約４８０μｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１２μｇ／ｋｇ又は約６００μｇ～約９６０μｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約２４μｇ／ｋｇ又は約１．２ｍｇ～約１．９２ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約４８μｇ／ｋｇ又は約２．４ｍｇ～約３．８４ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約９６μｇ／ｋｇ又は約４．８ｍｇ～約７．６８ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約１９２μｇ／ｋｇ又は約９．６ｍｇ～約１５．３６ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約３８４μｇ／ｋｇ又は約１９．２ｍｇ～約３０．７２ｍｇであり得る。別の実施形態において、治療用量は、約６００μｇ／ｋｇ又は約３０ｍｇ～約４８ｍｇであり得る。
ある場合には、プライミング用量が、必要とされるか又は使用される。プライミング用量は、本明細書に記載される用量のいずれかであり得、ある実施形態において、第１の治療用量より少ない。例えば、ＢＣＭＡ結合分子の第１の治療投与量が３０μｇ／ｋｇである場合、プライミング用量は、３０μｇ／ｋｇより少ない任意の用量で与えられ得る。この特定の場合、プライミング用量は、３０μｇ／ｋｇより少ない、例えば２９μｇ／ｋｇより少ない、例えば、１０μｇ／ｋｇ又は１μｇ／ｋｇの用量で与えられ得る。他の実施形態において、プライミング用量は、第１の治療用量に等しい。プライミング用量は、単回投与で投与されるか又は、代わりに、複数回投与（例えば、２回）で投与され得る。ある実施形態において、プライミング用量の３分の１が、１日目に投与され、プライミング用量の３分の２が、２日目、例えば１日目の翌日に投与される。
一実施形態において、プライミング用量は、約０．５μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ又は約２５μｇ～約４８０μｇの範囲である。別の実施形態において、プライミング用量は、約１μｇ／ｋｇ又は約５０μｇ～約８０μｇである。別の実施形態において、プライミング用量は、約２μｇ／ｋｇ又は約１００μｇ～約１６０μｇである。別の実施形態において、プライミング用量は、約３μｇ／ｋｇ又は約１５０μｇ～約２４０μｇである。別の実施形態において、プライミング用量は、約４μｇ／ｋｇ又は約２００μｇ～約３２０μｇである。別の実施形態において、プライミング用量は、約５μｇ／ｋｇ又は約２５０μｇ～約４００μｇである。別の実施形態において、プライミング用量は、約６μｇ／ｋｇ又は約３００μｇ～約４８０μｇである。
７．２．投与時間
投与は、数時間にわたって行われ得る。例えば、ＢＣＭＡ結合分子の投与が静脈内で行われる場合、それは、注入によって行われ得る。注入は、約３０分間～約６時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約３０分間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約１時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約１．５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約２時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約２．５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約３時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約３．５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約４時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約４．５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約５．５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約６時間の期間にわたって行われ得る。
ある実施形態において、注入は、約３０分間～約１時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約１時間～約２時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約２時間～約３時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約３時間～約４時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約４時間～約５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約５時間～約６時間の期間にわたって行われ得る。
ある実施形態において、注入は、約３０分間～約６時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約１時間～約５時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約１．５時間～約４時間の期間にわたって行われ得る。ある実施形態において、注入は、約２時間～約３時間の期間にわたって行われ得る。
さらに、全体を通して開示される投与時間のいずれかが、ＢＣＭＡ結合分子及び／又は全体を通して開示される他の治療剤のいずれかを投与するのに使用され得る。
７．３．投与スケジュール
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、週に１回投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、週に２回投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、２週間に１回投与され得る。
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、単回投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ分子は、２回投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、３回投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、４回投与され得る。
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、１週間にわたって投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、２週間にわたって投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、３週間にわたって投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、４週間にわたって投与され得る。
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、（癌に関連して）寛解まで、例えば、奏効が観察されるまで、投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、部分寛解まで、例えば、部分奏効が観察されるまで、投与され得る。ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、完全寛解まで、例えば、完全奏効が観察されるまで、投与され得る。
与えられるいずれかのプライミング用量に関連して、プライミング用量は、治療用量が与えられる任意の時点で、第１の治療用量の前に与えられ得る。例えば、プライミング用量は、第１の治療用量が与えられる前に、週に１回与えられ得る。別の例において、プライミング用量は、第１の治療用量が与えられる前の１週間以内に２回与えられ得る。
ある実施形態において、プライミング用量の３分の１が、治療過程の１日目に対象に投与され、プライミング用量の残りが、治療の２日目に投与される。ある実施形態において、第１の治療用量が、その後、治療の５～１１日目のうちの１つ（例えば、６～１０日目のうちの１つ、７～９日目のうちの１つ又は８日目）に対象に投与され、第２の治療用量が、その後、治療の１２～１８日目のうちの１つ（例えば、１３～１７日目のうちの１つ、１４～１６日目のうちの１つ、又は１５日目）に対象に投与され、治療用量の３分の１が、その後、治療の１９～２５日目のうちの１つ（例えば、２０～２４日目のうちの１つ、２１～２３日目のうちの１つ、又は２２日目）に対象に投与される。
７．４．副作用軽減剤
副作用軽減剤に関連して、本開示を通して記載される薬剤及び用量が、本開示を通して記載される方法で使用され得る。さらに、これらの副作用軽減剤は、安全で且つ有効であることが知られている際に使用され得る。
８．組み合わせ
本開示のＢＣＭＡ結合分子は、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、ＢＣＭＡ結合分子は、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（例えば、ＩＭｉＤ）、ＢＨ３模倣体、サイトカイン療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。
便宜上、ＢＣＭＡ結合分子と組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、ＢＣＭＡ結合分子及び追加的な薬剤）の投与に限定されず、ＢＣＭＡ結合分子を含む医薬組成物が、ＢＣＭＡ結合分子がさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。
ＢＣＭＡ結合分子及び１つ以上の追加的な薬剤は、同じ若しくは別個の組成物中で同時に又は連続して投与され得る。連続投与の場合、ＢＣＭＡ結合分子がまず投与され得、追加的な薬剤が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆にされ得る。
ＢＣＭＡ結合分子及び追加的な薬剤は、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。ある実施形態において、投与経路は、同じである。他の実施形態において、投与経路は、異なる。
他の実施形態において、１つの治療薬の送達は、他の治療薬の送達が開始する前に終了する。
いずれの場合もある実施形態において、治療薬は、併用投与により、より有効である。例えば、第２の治療薬は、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬は、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与される場合に見られるより大きい程度に症状を軽減するか、又は類似の状況が第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他の治療薬なしで送達される１つの治療薬により観察されるより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
ＢＣＭＡ結合分子及び／又は追加的な薬剤は、活性な疾患の期間中又は寛解若しくは活性の低い疾患の期間中に投与され得る。ＢＣＭＡ結合分子は、追加的な薬剤による治療前に、追加的な薬剤による治療と同時に、追加的な薬剤による治療後又は疾患の寛解期に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、ＢＣＭＡ結合分子及び／又は追加的な薬剤は、例えば、単剤療法として個別に使用される各薬剤の量又は投与量より多い、少ない又は同じ量又は用量で投与され得る。
本開示の組み合わせ治療の追加的な薬剤は、対象に同時に投与され得る。「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与に限定されず、ＢＣＭＡ結合分子を含む医薬組成物が、本開示の分子がさらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療又は予防効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。各治療薬は、別個に、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子及び追加的な薬剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子及び追加的な薬剤は、周期的に投与され得る。周期的治療は、ある期間にわたる第１の治療薬（例えば、第１の予防又は治療剤）の投与、続いてある期間にわたる第２の治療薬（例えば、第２の予防又は治療剤）の投与、任意選択的に続いてある期間にわたる第３の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与など、及びこの連続投与を繰り返すことを含み、すなわち治療薬の１つに対する耐性の発生を低減し、治療薬の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療薬の有効性を向上させるための周期である。
場合により、１つ以上の追加的な薬剤は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤及びそれらの組合せである。
ＢＣＭＡ結合分子は、γセクレターゼ阻害剤（「ＧＳＩ」）と組み合わせて使用され得る。
したがって、一態様において、本開示は、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患に罹患した対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）ＢＣＭＡ結合分子、及び（ｉｉ）γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）を対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様態様において、本開示は、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患のための治療を受けた対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）ＢＣＭＡ結合分子、及び（ｉｉ）ＧＳＩを対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子及びＧＳＩは、同時に又は連続して投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子は、ＧＳＩの投与の前に投与される。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＣＭＡ結合分子の投与の前に投与される。一実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子及びＧＳＩは、同時に投与される。
一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＣＭＡ結合分子の投与の前に投与され（例えば、ＧＳＩは、ＢＣＭＡ結合分子の投与の１、２、３、４又は５日前に投与される）、任意選択的に、ＧＳＩの投与後及びＢＣＭＡ結合分子の投与前に、対象は、細胞表面ＢＣＭＡ発現レベルの増加及び／又は可溶性ＢＣＭＡレベルの低下を示す。
ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼの発現及び／又は機能を低下させる小分子、例えば本明細書に開示される小分子ＧＳＩである。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４としても知られている）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５としても知られている）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７及びＬＹ３０３９４７８から選択される。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－５２１２３６２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－９０６０２４及びＬＹ３０３９４７８から選択される。例示的なＧＳＩは、Ｔａｋｅｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１４ Ｆｅｂ；１４１（２）：１４０－９；及びＲａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７ Ｊｕｌ；９（７）：９５０－９６６に開示されている。ある実施形態において、ＧＳＩは、ＡＬ－１０１である。ある実施形態において、ＧＳＩは、ＡＬ－１０２である。ＡＬ－１０２の構造は下記に示す。
Figure 2022538237000002
ある実施形態において、ＭＫ－０７５２は、ドセタキセルと組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＭＫ－０７５２は、ゲムシタビンと組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＢＭＳ－９０６０２４は、化学療法と組み合わせて投与される。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，４６８，３６５号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、すなわちセマガセスタット、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000003
又はその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，６８７，６６６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－５２１２３６２、すなわちベガセスタット、ＧＳＩ－９５３又は（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブタン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド、その薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000004
又はその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，０８４，４７７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－７０８１６３、すなわちアバガセスタット又は（Ｒ）－２－（（４－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）フェニル）スルホンアミド）－５，５，５－トリフルオロペンタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000005
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，１６０，８７５号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＲＯ４９２９０９７、すなわち（Ｓ）－２，２－ジメチル－Ｎ１－（６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）－Ｎ３－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）マロンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000006
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000007
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第６，９８４，６６３号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＭＫ－０７５２、すなわち３－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－クロロフェニル）スルホニル）－４－（２，５－ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000008
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，７９５，４４７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－３０８４０１４、すなわちニトロガセスタット又は（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000009
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，９３９，６５７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＥＬＮ－３１８４６３、すなわちＨＹ－５０８８２又は（Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000010
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，６２９，１３６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－９０６０２４、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２，３－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）スクシンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000011
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，６２９，１３６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ３０３９４７８、すなわちクレニガセスタット又は４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000012
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－２９９８９７、すなわち２－［（１Ｒ）－１－［［（４－クロロフェニル）スルホニル］（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル－５－フルオロベンゼンブタン酸又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000013
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４１１５７５、すなわちＬＳＮ－４１１５７５、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）プロパンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000014
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＤＡＰＴ、すなわちＮ－［（３，５－ジフルオロフェニル）アセチル］－Ｌ－アラニル－２－フェニル］グリシン－１，１－ジメチルエチルエステル又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000015
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許出願公開第２０１５－３０７５３３号明細書（例えば、１３～１６頁の表中）に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000016
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，１８８，０６９号明細書中の化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000017
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第９，０９６，５８２号明細書（例えば、１３～１７頁の表中）に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000018
又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許出願公開第２０１１－０２５７１６３号明細書（例えば、段落［０５０６］～［０５５３］）に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000019
、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000020
、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 2022538237000021
、及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼの発現及び／又は機能を低下させる抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼのサブユニットを標的とする抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、抗プレセニリン抗体分子、抗ニカストリン抗体分子、抗ＡＰＨ－１抗体分子又は抗ＰＥＮ－２抗体分子から選択される。
γセクレターゼのサブユニットを標的とする例示的な抗体分子（例えば、例えばプレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ－１又はＰＥＮ－２）は、米国特許第８，３９４，３７６号明細書、米国特許第８，６３７，２７４号明細書及び米国特許第５，９４２，４００号明細書に記載されている。
一態様において、本開示は、Ｂ細胞の病態又は障害を有する対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）ＢＣＭＡ結合分子、及び（ｉｉ）γセクレターゼ調節剤（例えば、ＧＳＩ）を対象に投与することを含む方法を提供する。ＢＣＭＡ結合分子及びγセクレターゼ調節剤の組合せで治療され得る例示的なＢ細胞の病態又は障害としては、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞型リンパ腫、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜関連リンパ系組織リンパ腫、節性単球性Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肺Ｂ細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のＢ細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性疾患、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連脈管炎、グッドパスチャー症候群、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性若しくは免疫細胞関連アミロイド症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症が挙げられる。
ある実施形態において、γセクレターゼ調節剤は、国際公開第２０１７／０１９４９６号パンフレットに記載されるγセクレターゼ調節剤である。ある実施形態において、γセクレターゼ調節剤は、γ－セクレターゼ阻害剤Ｉ（ＧＳＩ Ｉ）Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－ノルロイシン；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＩ（ＧＳＩ ＩＩ）；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ ＩＩＩ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌｅｕ－ロイシナール、Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｖａｌ－フェニルアラニナール；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＶ（ＧＳＩ ＩＶ）；γ－セクレターゼ阻害剤Ｖ（ＧＳＩ Ｖ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌｅｕ－フェニルアラニナール；γ－セクレターゼ阻害剤ＶＩ（ＧＳＩ ＶＩ）、１－（Ｓ）－ｅｎｄｏ－Ｎ－（１，３，３）－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－４－フルオロフェニルスルホンアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＶＩＩ（ＧＳＩ ＶＩＩ）、メンチルオキシカルボニル－ＬＬ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＸ（ＧＳＩ ＩＸ）、（ＤＡＰＴ）、Ｎ－［Ｎ－（３，５－ジフルオロフェナセチル－Ｌ－アラニル）］－Ｓ－フェニルグリシンｔ－ブチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤Ｘ（ＧＳＩ Ｘ）、｛１Ｓ－ベンジル－４Ｒ－［１－（１Ｓ－カルバモイル－２－フェネチルカルバモイル）－１Ｓ－３－メチルブチルカルバモイル］－２Ｒ－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩ（ＧＳＩ ＸＩ）、７－アミノ－４－クロロ－３－メトキシイソクマリン；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＩ（ＧＳＩ ＸＩＩ）、Ｚ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＩＩ（ＧＳＩ ＸＩＩＩ）、Ｚ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＶ（ＧＳＩ ＸＩＶ）、Ｚ－Ｃｙｓ（ｔ－Ｂｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＶＩ（ＧＳＩ ＸＶＩ）、Ｎ－［Ｎ－３，５－ジフルオロフェナセチル］－Ｌ－アラニル－Ｓ－フェニルグリシンＭエチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＶＩＩ（ＧＳＩ ＸＶＩＩ）；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＸ（ＧＳＩ ＸＩＸ）、ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン－３－イル）－ブチルアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＸ（ＧＳＩ ＸＸ）、（Ｓ，Ｓ）－２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］－Ｎ－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）プロピオンアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＸＩ（ＧＳＩ ＸＸＩ）、（Ｓ，Ｓ）－２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－アセチルアミノ］－Ｎ－（ｌ－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２－，３－ジヒドロ－ｌＨ－ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン－３－イル）－プロピオンアミド；γ４０セクレターゼ阻害剤Ｉ、Ｎ－トランス－３，５－ジメトキシシンナモイル－Ｉｌｅ－ロイシナール；γ４０セクレターゼ阻害剤ＩＩ、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－バリナール（Ｖａｌｉｎａｌ）；イソバレリル－Ｖ Ｖ－Ｓｔａ－Ａ－Ｓｔａ－ＯＣＨ３；ＭＫ－０７５２（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＲＫ－００３（Ｍｅｒｃｋ）；セマガセスタット／ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ＲＯ４９２９０９７；ＰＦ－０３０８４０１４；ＢＭＳ－７０８１６３；ＭＰＣ－７８６９（γ－セクレターゼ調節剤）、ＹＯ－０１０２７（ジベンザゼピン）；ＬＹ４１１５７５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．）；Ｌ－６８５４５８（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）；ＢＭＳ－２８９９４８（４－クロロ－Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（ｌＲ）－｛４－フルオロ－２－［３－（ｌＨ－イミダゾール－ｌ－イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）；又はＢＭＳ－２９９８９７（４－［２－（（ｌＲ）－ｌ－｛［（４－クロロフェニル）スルホニル］－２，５－ジフルオロアニリノ｝エチル）－５－フルオロフェニルブタン酸）（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
９．治療適応症
本開示のＢＣＭＡ結合分子は、ＢＣＭＡ発現に関連する任意の疾患の治療に使用され得る。一態様において、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供する。本方法は、癌が対象において治療されるように、ＢＣＭＡ結合分子を対象に投与することを含む。ＢＣＭＡ標的化薬剤によって治療可能な癌の例は、多発性骨髄腫（ＭＭとしても知られている）などの、ＢＣＭＡの発現に関連する癌である（Ｃｌａｕｄｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｌｏｏｄ．１００（６）：２１７５－８６；及びＮｏｖａｋ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｌｏｏｄ．１０３（２）：６８９－９４を参照）。形質細胞性骨髄腫又はカーレル病としても知られている多発性骨髄腫は、骨髄における異常な又は悪性の形質Ｂ細胞の蓄積によって特徴付けられる癌である。癌細胞は、隣接する骨に浸潤し、骨格構造を破壊し、骨痛及び骨折をもたらすことが多い。骨髄腫の大部分の症例は、悪性形質細胞のクローン増殖により過剰に産生される、異常な免疫グロブリンであるパラプロテイン（Ｍタンパク質又は骨髄腫タンパク質としても知られている）の産生も特徴とする。３０ｇ／Ｌを超える血清パラプロテインレベルは、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）の診断基準（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２３：３－９を参照）に従って、多発性骨髄腫の診断に用いられる。多発性骨髄腫の他の症状又は兆候としては、腎機能の低下若しくは腎不全、骨病変、貧血、高カルシウム血症、及び神経症状が挙げられる。
１０．患者集団
ＢＣＭＡ結合分子は、それを必要とする対象を治療するのに使用され得る。対象は、癌、例えば、多発性骨髄腫などの血液癌と診断され得る。ある実施形態において、対象は、１つ以上の治療剤で以前に治療されたことがあり得る。ある実施形態において、治療は、失敗した可能性がある。
ある実施形態において、対象は、自身の疾患の１つ以上の過去の治療を以前に受けている。ある実施形態において、対象は、自身の疾患の１つの過去の治療を以前に受けている。ある実施形態において、対象は、自身の疾患の１つの過去の治療を以前に受けている。ある実施形態において、対象は、自身の疾患の１つの過去の治療を以前に受けている。ある実施形態において、対象は、自身の疾患の１つの過去の治療を以前に受けている。
ある実施形態において、対象は、ＩＭｉＤ、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、又はそれらの任意の組み合わせを以前に投与された。ある実施形態において、対象は、ＩＭｉＤを以前に投与された。ある実施形態において、対象は、プロテアソーム阻害剤を以前に投与された。ある実施形態において、対象は、抗ＣＤ３８抗体を以前に投与された。
１０．１．適格基準
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＢＣＭＡ結合分子で治療される前にインフォームドコンセント用紙に署名した対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、１８歳以上の男性又は女性対象である対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、２（２）以下のＥｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する対象を含み得る。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、ＢＣＭＡ結合分子で治療される前の任意の時点で決定され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、癌の確定診断を受けた対象を含み得る。例えば、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、多発性骨髄腫の確定診断を受けた対象であり得る。対象はまた、２つ以上の標準治療（ＳｏＣ）レジメンを受けたことがあり得る。ＳｏＣレジメンは、ＩＭｉＤ（例えばレナリドミド又はポマリドミド）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、及び／又は抗ＣＤ３８剤（例えばダラツマブを含み得る。対象はまた、各レジメンに対して再発性及び／又は難治性、又は不耐性であり得る。対象はまた、過去の治療を受けた後でさえ、疾患進行（ＩＭＷＧ基準）の文書証拠を有し得る。対象はまた、過去の自家骨髄移植、ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ又はＢＣＭＡ－ＡＤＣを以前に受けたことがあり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、１．０ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍタンパク質レベルによって定義される測定可能な疾患を有する対象を含み得る。ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍタンパク質レベルによって定義される測定可能な疾患を有する対象を含み得る。ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、関連ＦＬＣの１００ｍｇ／Ｌ超の血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）によって定義される測定可能な疾患を有する対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、連続骨髄吸引及び／又は生検を受ける意思がある対象を含み得る。連続骨髄吸引及び／又は生検は、ＢＣＭＡ結合分子による治療前の任意の時点で行われ得る。連続骨髄吸引及び／又は生検は、ＢＣＭＡ結合分子による治療後の任意の時点で行われ得る。連続骨髄吸引及び／又は生検は、疾患状態及びバイオマーカー／薬力学の評価のために行われ得る。
１０．２．除外基準
ある実施形態において、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のうちの１つ以上を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。例えば、ある実施形態において、対象が、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のいずれか１つを有するか又は有していた場合、対象は、ＢＣＭＡ結合分子で治療されるべきではない。別の例として、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のうちの２つ以上を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。別の例として、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のうちの３つ以上を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。別の例として、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のうちの４つ以上を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。別の例として、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、このセクション１０．２に開示される以下の除外基準のうちの５つ以上を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、以前の放射線療法を受けていないであろう対象を含み得る。他の実施形態において、対象は、以前の放射線療法を受けたことがあり得る。ある実施形態において、放射線療法は、治療の開始の１か月以内に行われなかった。ある実施形態において、放射線療法は、治療の開始の３週間以内に行われなかった。ある実施形態において、放射線療法は、治療の開始の２週間以内に行われなかった。ある実施形態において、放射線療法は、治療の開始の１週間以内に行われなかった。
例えば放射線療法が局所的であった場合、以前の放射線療法の若干の例外があり得る。例えば、局所的放射線療法は、溶解性骨病変などの骨病変に対して行われていてもよい。或いは、ある場合には、局所的放射線療法は、形質細胞腫に対して行われていてもよい。これらの状況下で、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療に適格であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、最近の大手術を受けていないであろう対象を含み得る。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の６か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の５か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の４か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の３か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の２か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の１か月以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の３週間以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の２週間以内に行われなかった。ある実施形態において、最近の大手術は、治療の開始の１週間以内に行われなかった。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ステロイド治療を使用していないであろう対象を含み得る。ある実施形態において、ステロイドは、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、それらの同等物、又はヒト使用のための任意の他のコルチコステロイドであり得る。ある実施形態において、ステロイド治療は、長期ステロイド治療であるべきではない。例えば、プレドニゾン又は同等物の１０ｍｇ以上の１日の使用が、長期ステロイド治療と見なされ得る。
ステロイドが、局所、吸入、鼻腔内、又は眼内である場合、若干の例外があり得る。これらの状況下で、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療に適格であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、いずれの免疫抑制療法／薬も使用していないであろう対象を含み得る。ある実施形態において、免疫抑制療法／薬は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の１か月以内に与えられてはならない。ある実施形態において、免疫抑制療法／薬は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の４週間以内に与えられてはならない。ある実施形態において、免疫抑制療法／薬は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の３週間以内に与えられてはならない。ある実施形態において、免疫抑制療法／薬は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の２週間以内に与えられてはならない。ある実施形態において、免疫抑制療法／薬は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の１週間以内に与えられてはならない。ある実施形態において、免疫抑制薬は、全身治療でない。
ステロイド治療及び／又は免疫抑制療法に関連して、これらの考慮事項は、ＢＣＭＡ結合分子による治療に関連する何らかの副作用（ＣＲＳなど）を防止／改善するための、免疫抑制剤による潜在的な前治療、同時治療、又は後治療とは無関係である。言い換えると、ＢＣＭＡ結合分子を含む治療計画の一環としての免疫抑制療法の前／その最中／後の人は依然として、ＢＣＭＡ結合分子による治療に適格であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、過去にいずれのＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性抗体療法も使用したことはない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＢＣＭＡ結合分子を含有するいずれかの成分に対する過敏性反応の病歴を有してはならないか又は有していたことがあってはならない対象を含み得る。例えば、対象は、製剤中のいずれかの賦形剤に対する過敏性反応を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。ある実施形態において、対象は、他のモノクローナル抗体に対する過敏性反応を有してはならないか又は有していたことがあってはならない。ある実施形態において、過敏性反応は、重篤な過敏性反応である。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、何らかの以前に治療されたＢＣＭＡ標的化薬剤による毒性を受けていないであろう対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＢＣＭＡ結合分子で治療されている疾患を除いて、何らかの悪性疾患を有さない対象を含み得る。言い換えると、対象は、２つ以上の悪性疾患を有さない対象を含み得、そのうちの１つは、ＢＣＭＡ結合分子によって治療されていない。
悪性疾患が以前に治療され、悪性腫瘍の完全奏効／寛解が観察された場合、若干の例外があり得る。言い換えると、悪性腫瘍の過去の治療が治癒性であった場合である。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去５年以内に再発していない。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去４年以内に再発していない。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去３年以内に再発していない。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去２年以内に再発していない。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去１年以内に再発していない。ある実施形態において、悪性腫瘍は、過去６か月以内に再発していない。他の例外は、完全に切除された基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌を有していた対象を含む。さらなる例外は、任意のタイプのインサイチュで完全に切除された癌腫を含み得る。これらの状況下で、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を受けることができる。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、活動性自己免疫疾患を有さない対象を含み得る。ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、自己免疫疾患を有することが判明していない対象を含み得る。ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、自己免疫疾患を有することが疑われていない対象を含み得る。
自己免疫疾患の若干の例外が、白斑、甲状腺機能低下症、又は乾癬を有する対象についてあり得る。対象が、甲状腺機能低下症を有する場合、対象は、残存甲状腺機能低下症を有し得る。ある実施形態において、対象が、残存甲状腺機能低下症を有する場合、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ホルモン補充のみを必要とする。対象が、乾癬を有する場合、ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、全身治療を必要としない。ある実施形態において、対象が、乾癬を有する場合、病態は、再発することが予測されない。これらの状況下で、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を受けることができる。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、併用禁止薬で治療されていない対象を含み得る。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも３か月、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも２か月、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも１か月、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも４週間、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも３週間、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも２週間、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも１週間、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも６日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも５日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも４日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも３日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも２日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。ある実施形態において、対象は、治療の開始前の少なくとも１日、中断することができない併用禁止薬で治療されていない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、グレード２以上の神経障害を有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、何らかの過去の治療からのグレード１以上の残留毒性作用を有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、形質細胞白血病、及び多発性骨髄腫以外の他の形質細胞様細胞障害を有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、増殖因子支持薬なしで１，０００／ｍｍ３超の絶対好中球数（ＡＮＣ）の臨床検査結果を有さない対象を含み得る。このＡＮＣ数は、治療の開始の１か月前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の４週間前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の３週間前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の２週間前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の１週間前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の６日前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の５日前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の４日前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の３日前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の２日前に測定され得る。ある実施形態において、ＡＮＣ数は、治療の開始の１日前に測定され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、輸血支援なしで７５，０００ｍｍ３未満の血小板数の臨床検査結果を有さない対象を含み得る。この血小板数は、治療の開始の１か月前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の４週間前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の３週間前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の２週間前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の１週間前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の６日前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の５日前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の４日前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の３日前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の２日前に測定され得る。ある実施形態において、血小板数は、治療の開始の１日前に測定され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、正常範囲の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のビリルビンレベルの臨床検査結果を有さない対象を含み得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．１倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．２倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．３倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．４倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．６倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．７倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．８倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの１．９倍超であり得る。ある実施形態において、ビリルビンレベルは、ＵＬＮの２．０倍超であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、正常範囲の上限（ＵＬＮ）の３倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルの臨床検査結果を有さない対象を含み得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの１．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの２．０倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの２．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの３．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの４．０倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの４．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの５．０倍超であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、正常範囲の上限（ＵＬＮ）の３倍超のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの臨床検査結果を有さない対象を含み得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの１．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの２．０倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの２．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの３．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＳＴレベルは、ＵＬＮの４．０倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの４．５倍超であり得る。ある実施形態において、ＡＬＴレベルは、ＵＬＮの５．０倍超であり得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、３０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランスの臨床検査結果を有さない対象を含み得る。ある実施形態において、１０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス。ある実施形態において、２０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス。ある実施形態において、４０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス。ある実施形態において、５０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス。計算クレアチニンクリアランスは、任意の公知の方法によって測定され得る。例えば、コッククロフト・ゴールト式が、クレアチニンクリアランスを計算するのに使用され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、心機能障害を有さない対象を含み得る。ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、臨床的に重大な心疾患を有さない。例えば、対象は、治療を必要とする鬱血性心不全（例えば、ＮＹＨＡグレード≧２）などの臨床的に重大な及び／又は制御されない心疾患、制御されない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈を有さない。ある実施形態において、対象は、ＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃのスクリーニング時ＥＣＧ又は先天性ＱＴ延長症候群を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の３か月未満、急性心筋梗塞又は不安定狭心症を有さない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、活動性感染症を有さない対象を含み得る。ある実施形態において、対象は、全身治療を必要とする活動性感染症を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の１か月以内に何らかの重度の感染症を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の４週間以内に何らかの重度の感染症を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の３週間以内に何らかの重度の感染症を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の２週間以内に何らかの重度の感染症を有さない。ある実施形態において、対象は、治療前の１週間以内に何らかの重度の感染症を有さない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚の変化を伴う形質細胞悪液質）を有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、何らかの以前の同種ＳＣＴを有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ感染）を有さない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染を有さない対象を含み得る。疾患が抗ウイルス療法下で制御される場合、ＨＢＶ／ＨＣＶ要件に対する若干の例外があり得る。ある場合には、例えば、ＨＢＶ又はＨＣＶが臨床的に示される場合、又は患者がＨＢＶ又はＨＣＶ感染の病歴を有する場合、ＨＢＶ／ＨＣＶは試験される。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、治療期間中に感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しない対象を含み得る。ある実施形態において、対象は、治療開始の２週間以内に何らかの生ワクチンを使用しない。ある実施形態において、対象は、治療開始の３週間以内に何らかの生ワクチンを使用しない。ある実施形態において、対象は、治療開始の４週間以内に何らかの生ワクチンを使用しない。ある実施形態において、対象は、治療開始の１か月以内に何らかの生ワクチンを使用しない。ある実施形態において、対象は、治療開始の２か月以内に何らかの生ワクチンを使用しない。ある実施形態において、対象は、治療開始の３か月以内に何らかの生ワクチンを使用しない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、治療前に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない対象を含み得る。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の１か月以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の４週間以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の３週間以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の２週間以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の１週間以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の１０半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の７半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の５半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の４半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の３半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。ある実施形態において、対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を開始する前の２半減期以内に細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬又は何らかの実験的治療で治療されていない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、治療の開始前の２週間以下、造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤の開始を有していなかった対象を含み得る。ある場合には、開始は、治療の開始前の１か月未満、起こらなかった。ある場合には、開始は、治療の開始前の４週間未満、起こらなかった。ある場合には、開始は、治療の開始前の３週間未満、起こらなかった。ある場合には、開始は、治療の開始前の１週間未満、起こらなかった。
対象が、ＢＣＭＡ結合分子の治療前の２週間超、トロンボポエチン模倣薬を投与され、対象が投与を継続している場合、対象は、ＢＣＭＡ結合分子を投与され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＧＭ－ＣＳＦを投与されてない対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、感染症予防のために与えられる静脈内ＩＧ注入を受けていない対象を含み得る。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の３か月前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の２か月前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の１か月前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の４週間前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の３週間前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の４週間前に終了されているべきである。ある実施形態において、ＩＧ注入は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始の１週間前に終了されているべきである。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、治療の開始前の２週間以内に、症候性ＣＮＳ転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療を必要とするＣＮＳ転移（放射線療法若しくは手術など）の悪性度又は存在による活発な中枢神経系（ＣＮＳ）関与、又はコルチコステロイドの増加する用量を有する対象を含み得る。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の３か月前に起こっているべきではない。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の２か月前に起こっているべきではない。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の１か月前に起こっているべきではない。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の４週間前に起こっているべきではない。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の３週間前に起こっているべきではない。ある実施形態において、ＣＮＳ問題は、治療の開始の１週間前に起こっているべきではない。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ＢＣＭＡ結合分子による治療を妨げる可能性が高い何らかの重篤な内科的疾患若しくは精神疾患を有する対象を含み得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、妊娠中又は授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ）（授乳中（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））でない対象を含み得る。妊娠は、陽性ｈＣＧ臨床検査によって確認される、受胎後の妊娠期間終了までの女性の状態として定義され得る。
ＢＣＭＡ結合分子で治療され得る対象は、ある実施形態において、１つの非常に効果的な方法を含む効果的な避妊方法（例えば、２つ）を、試験薬の投与中及び試験薬の最後の投与後の６か月間、使用していない限り、妊娠の可能性のある女性でない。妊娠の可能性のある女性は、妊娠することが生理学的に可能な全ての女性として定義され得る。女性は、適切な臨床プロファイルと共に１２か月の自然な（自発的な）無月経を有していたか（すなわち年齢相応、血管運動症状の病歴）、又は少なくとも６週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出を伴うか若しくは伴わない）、子宮全摘出、又は卵管結紮を受けた場合、閉経後及び妊娠可能でないと見なされる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ、女性は、妊娠可能でないと見なされる。
非常に効果的な避妊方法としては、限定はされないが、全面的な禁欲、女性の不妊手術、男性の不妊手術、及び経口式、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置、及び同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊（例えば、ホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊）が挙げられる。他の効果的な避妊方法としては、殺精子剤（例えば、発泡剤、ゲル、フィルム、クリーム、又は膣坐剤）と共にコンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー若しくは子宮頚部／円蓋キャップ）などの避妊のバリヤー法が挙げられる。
禁欲に関連して、周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）及び膣外射精は、許容可能な避妊法ではない。
女性の不妊手術に関連して、例としては、限定はされないが、試験治療を受ける少なくとも６週間前の両側卵巣摘出術（子宮摘出を伴うか若しくは伴わない）、子宮全摘出、又は卵管結紮が挙げられる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ。
男性の不妊手術に関して、これは、スクリーニングの少なくとも６か月前に行われていなければならない。女性の対象について、精管切除された男性パートナーが、その対象の唯一のパートナーであるべきである。
経口避妊の使用の場合、ある実施形態において、女性は、ＢＣＭＡ結合分子による治療の開始前の最小３か月間、同じピルを継続して服用していなければならない。
１１．実施例
１１．１．実施例１：ＢＳＢＭ３の同定
ＢＣＭＡは、形質細胞並びに他のＢ細胞悪性腫瘍、特に多発性骨髄腫において発現される細胞表面受容体である。有効な医薬品開発のために、非臨床的な薬物動態及び毒性研究のために、ヒト抗原並びにモデル非ヒト霊長類種（カニクイザルなど）における対応する抗原の両方と交差反応性である抗体を有することは非常に望ましい。
ヒト及びカニクイザルＢＣＭＡの両方と交差反応性である抗体を同定するために、ヒト抗体フラグメントを含むナイーブファージライブラリーを、組み換えヒト及びカニクイザルＢＣＭＡ抗原に対して４回のパニングに供した。約４００の単一ファージコロニーを、第４回のパニングから取り、９つの固有のクローンを、ファージＥＬＩＳＡのためのファージとして増幅及びレスキューするために選択した。クローンを、ヒト及びカニクイザルＢＣＭＡに対するそれらの親和性について分析した。
クローンの１つを、酵素表面ｓｃＦｖの形態で親和性成熟に供した。複数回のスクリーニングの後、親和性成熟抗ＢＣＭＡプールを、ヘテロ二量体二重特異性抗体形式（図１）にクローニングし、ＨＥＫ ２９３細胞において発現させ、Ｊｕｒｋａｔ ＮＦＡＴルシフェラーゼ（ＪＮＬ）レポーターアッセイを用いて、標的依存的な方法で、腫瘍細胞上でＢＣＭＡに結合する能力及びＴ細胞を活性化する能力について試験した。
これらのアッセイから、本明細書においてＢＳＢＭ３と呼ばれる二重特異性結合分子を同定した。ＢＳＢＭ３の配列は、以下の表１に示される。
Figure 2022538237000022
Figure 2022538237000023
Figure 2022538237000024
Figure 2022538237000025
ＢＳＢＭ３の活性を、多発性骨髄腫の治療のために開発中のＢＣＭＡ－ＣＤ３二重特異性抗体であるｃｈ２Ｂ４＿Ｃ２９の活性と比較した（国際公開第２０１６／０１６６６２９号パンフレットを参照）。ＫＭＳ１１及びＰＢＭＣ／Ｔ細胞共培養試験からの２価ＢＳＢＭ３及びｈ２Ｂ４＿Ｃ２９についての予備データは、２価ＢＳＢＭ３が、ｈ２Ｂ４＿Ｃ２９より低いレベルのサイトカイン誘導を媒介することを示し（データは示さず）、これは、ＢＳＢＭ３で処置された患者が、ｈ２Ｂ４＿Ｃ２９で処置された患者と比較してサイトカイン放出症候群の低下したリスクを有し得ることを示唆している。予備データは、ＫＭＳ１１細胞の存在下でｈ２Ｂ４＿Ｃ２９によって活性化されたＴ細胞が、２価ＢＳＢＭ３によって活性化されたＴ細胞より多くのＴＣＲ下方制御を媒介することも示し（データは示さず）、これは、ＢＳＢＭ３が、ｈ２Ｂ４＿Ｃ２９より持続された抗癌活性を示し得ることを示唆している。さらに、ＫＭＳ１１異種移植片モデルにおいて、いくつかの予備データは、ＢＳＢＭ３（並びにｈ２Ｂ４＿Ｃ２９）が、ＥｎｇＭａｂ及びＪａｎｓｓｅｎ製のＢＣＭＡ－ＣＤ３二重特異性分子と比較してより高い抗腫瘍活性を有することを示唆している。
１１．２．実施例２：ＢＳＢＭ３の特徴
ＢＳＢＭ３が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内で産生され、ＩｇＧ１アイソタイプサブクラスに属する。図１に示されるように、ＢＳＢＭ３は、ＢＣＭＡを標的にするＦａｂドメイン、ＣＤ３を標的にする一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを有し、Ｆｃドメインが、非修飾ＦｃＲｎ（新生児Ｆｃ受容体）親和性によるＩｇＧ様のインビボ持続性を与える。ＢＳＢＭ３のＦｃドメインは、ヒトＦｃγ受容体への結合をなくし、ＦｃＲ（Ｆｃ受容体）媒介性架橋による非選択的Ｔ細胞活性化のリスクを低下させる置換を含む。ＢＣＭＡ及びＣＤ３に対するその親和性が、表２に要約されている。多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞におけるＢＣＭＡ及びＴ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３サブユニットと同時のＢＳＢＭ３の複数の分子の結合は、ＴＣＲ架橋及び細胞溶解性免疫シナプスの形成をもたらし、Ｔ細胞の活性化及びＭＭ細胞の特異的溶解をもたらす。
Figure 2022538237000026
１１．３．実施例３：非臨床的な薬理学（インビトロ）
ＢＳＢＭ３の活性を、ＢＣＭＡ＋骨髄腫細胞株ＫＭＳ１１及び健常なドナーＴ細胞を用いたインビトロ共培養システムにおいて特性評価した。ＢＳＢＭ３は、≧１ｎＭの濃度でＴ細胞増殖及びサイトカイン分泌を誘導した（図２）。一貫して、ＢＳＢＭ３は、濃度依存的な方法で、ＫＭＳ１１における強力なリダイレクトＴ細胞の細胞毒性（ＲＴＣＣ）を媒介した（図２）。対照的に、非標的化対照抗体ＮＴ－ＣＤ３（同じ抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを有するが、抗ＢＣＭＡ Ｆａｂの代わりに非標的化Ｆａｂを有する）は、Ｔ細胞増殖又はＫＭＳ１１細胞の有意な死滅を誘導せず、これは、腫瘍細胞におけるＢＣＭＡへの特異的な結合が、Ｔ細胞活性化及び細胞毒性に必要とされることを示す。これらのデータは、ＢＳＢＭ３が、ＢＣＭＡ＋細胞の存在下でＴ細胞を強力に及び特異的に活性化し得、標的細胞の特異的な死滅をもたらすことを示唆する。
ＢＳＢＭ３の活性の最も感度の高い読み取りを有するインビトロアッセイを同定するために、ＥＣ３０値を、様々なアッセイから計算し、それぞれ、９つの生物学的反復を用いて行った。（３人の健常なドナーからのＴ細胞を、それぞれ３つの独立した実験を用いて繰り返して個々に試験した；図３）。ＭＭ細胞の特異的溶解を検出するリダイレクトＴ細胞の細胞毒性（ＲＴＣＣ）アッセイは、最も感度が高く、再現性のあるＥＣ３０値を示した。したがって、開始用量に情報を与える予測される最小生物学的影響レベル（ＭＡＢＥＬ）を、ＲＴＣＣアッセイからのＥＣ３０値に基づいて計算した。
ＢＣＭＡは、γ－セクレターゼによってその膜貫通ドメイン内のプロテアーゼ切断を起こすことが示されており、これは、そのリガンドＡＰＲＩＬを中和するデコイとして働く可溶性因子（これより、可溶性ＢＣＭＡと呼ばれる）としてのその細胞外ドメインの流出をもたらす（Ｌａｕｒｅｎｔ ２０１５）。可溶性ＢＣＭＡの平均血中濃度は、健常な対象において３９ｎｇ／ｍＬ、くすぶり型骨髄腫対象において８９ｎｇ／ｍＬ、及び新たに診断されたＭＭ対象において５０６ｎｇ／ｍＬであることが報告されている（Ｇｈｅｒｍｅｚｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．１０２（４）：７８５－７９５）。対象の血液及び骨髄中の可溶性ＢＣＭＡは、ＢＳＢＭ３に結合し、ＢＳＢＭ３の活性を妨げる可能性を有する。予想どおり、３０、１００、又は３００ｎｇ／ｍＬの可溶性ＢＣＭＡの存在下で、ＢＳＢＭ３についてのＥＣ３０はそれぞれ、６、１５、及び４１倍増加した（図４）。活動性及び非処置のＭＭを有する対象の９３％が、自身の血清中に１０７．６ｎｇ／ｍＬより多い流出ＢＣＭＡを有するため（Ｇｈｅｒｍｅｚｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０２（４）：７８５－７９５）、１００ｎｇ／ｍＬの可溶性ＢＣＭＡを含むＲＴＣＣアッセイは、対象におけるＢＳＢＭ３の活性をよりよく表す可能性が高い。したがって、０．７５３ｎｇ／ｍＬ（１００ｎｇ／ｍＬの可溶性ＢＣＭＡを有する）のＥＣ３０を、ＭＡＢＥＬ手法を用いて開始用量を計算する際に考慮に入れた。これは、ＣＤ３指向性二重特異性抗体についてＳａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｒｅｇｕｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；９０：１４４－１５２によって記載される手法と一致している。
１１．４．実施例４：非臨床的な薬理学（インビボ）
ＢＳＢＭ３のインビボ活性を、健常なドナーからのヒトＰＢＭＣで養子免疫伝達された免疫不全ＮＳＧマウスにおけるＫＭＳ１１異種移植片モデルを用いて評価した（図５）。ＫＭＳ１１細胞を、ルシフェラーゼを過剰発現するように操作し、それにより、その後、生物発光強度（ＢＬＩ）による腫瘍組織量測定を可能にした。≧０．３ｍｇ／ｋｇの用量のＢＳＢＭ３で処置されたマウスは、別々に２人の異なる健常なドナーからのＰＢＭＣを用いた３つの独立した実験において強固な腫瘍拒絶を示した（データ）。
ＫＭＳ１１異種移植片を用いた養子免疫伝達モデルは、ＢＳＢＭ３の作用機序に裏付けを与えた。しかしながら、単離時のドナーＰＢＭＣにおけるＴ細胞と比較して活性化マーカーの劇的に高い発現によって示されるように、養子免疫伝達ヒトＴ細胞が高活性であるため、それは、抗ＭＭ活性を過大予測する可能性が高い（示されるデータ；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＰＬｏＳ ＯＮＥ；７（８）：ｅ４４２１９）。したがって、このモデルにおけるＢＳＢＭ３の抗ＭＭ活性を実証した投与は、対象に直接置き換えられない。
１１．５．実施例５：非臨床薬物動態及び代謝
非結合種におけるＢＳＢＭ３の薬物動態（ＰＫ）を調べるために、ＮＳＧマウスＰＫ試験を、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いて及び用いずに行った。濃度－時間プロットは、非結合種におけるモノクローナル抗体について予想されるように、血中濃度の双指数関数的低下を示した。ヒトＰＢＭＣでヒト化されたＮＳＧマウスにおいて、ＡＵＣｌａｓｔによって測定した際の曝露は、ＰＢＭＣ未処置マウスより低かった。最後の時点で、非線形除去が明らかになり、これは、予測される標的媒介薬物消長（ＴＭＤＤ）を示す。
ＢＳＢＭ３は、カニクイザルにおいて両方の標的（ＢＣＭＡ及びＣＤ３）に結合するため、ＢＳＢＭ３の毒物動態学的プロファイルを、単回投与の非ＧＬＰ毒物学的試験（データは示さず）、及び４週間のＧＬＰ毒物学的試験（データは示さず）において調べた。単回投与試験から、ＡＵＣｌａｓｔによって測定した際のＢＳＢＭ３への曝露が、０．３、１及び３ｍｇ／ｋｇの試験用量にわたって用量比例的に増加したことが分かった。投与される５匹の動物のうち、１匹の動物（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）が、抗薬物抗体（ＡＤＡ）を有することが確認された。
４週間のカニクイザルＧＬＰ毒物学的試験において、動物に、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇのＢＳＢＭ３の５回の週に１回の静脈内（ｉ．ｖ．）注入を与えた。静脈内（ｉ．ｖ．）注入の後、ＢＳＢＭ３への最大曝露が、投与後の最初の時点である、投与後０．６６７～４．１７時間で観察された。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－τ（τ＝７日）によって測定した際のＢＳＢＭ３への曝露は、用量範囲１～１０ｍｇ／ｋｇにわたっておよそ用量比例的に増加し、両方の性別で同様であった。蓄積は、全ての用量レベルで静脈内（ｉ．ｖ．）投与の４週間後に約１．５～１．９倍（ＡＵＣ０－τに基づいて）であった。有意な性差は観察されなかった。ＡＤＡが、試験の主要部分において２８日目に検出された（２４匹中１匹の処置動物、１ｍｇ／ｋｇの用量）。試験の６週間の回復部分中に、ＡＤＡが、５７日目（６匹中１匹の処置動物、３ｍｇ／ｋｇの用量）及び７１日目（６匹中２匹の処置動物、対照群）に検出された。データは、ＴＫに対するＡＤＡの有意な影響がない可能性が高かったことを示唆する。ＡＤＡは、対照動物において検出されなかった。
１１．６．実施例６：非臨床的毒物学
ＢＳＢＭ３の安全性を、インビトロ及びインビボ試験において調べた。インビボ試験を、ＢＳＢＭ３についての薬理学的に関連する種として同定されたカニクイザルにおいて行った。
安全性薬理学試験の結果は、中枢神経系（ＣＮＳ）、呼吸器、及び心血管系の生体機能に対するＢＳＢＭ３のリスクが低いことを示す。一般に、インビボ試験からの知見は、末梢血、骨髄及び組織のＢＳＢＭ３関連予測薬理学、Ｂ細胞及び形質細胞の減少並びに選択された血清サイトカインの投与後の急激な増加及びより持続性の高い血液及び組織Ｔ細胞活性化と一致していた。胃腸管関連リンパ系組織（ＧＡＬＴ）、リンパ節及び脾臓（Ｂ細胞領域）におけるリンパ球の枯渇は、ＧＬＰ試験において全てのＢＳＢＭ３用量レベルで示された。回収段階中、これらの臓器におけるリンパ球過形成が、再生過程と一致していた。さらに、混合細胞免疫炎症性病変が、様々な臓器（すなわち胃腸管（ＧＩＴ）、肝臓、脾臓、心臓、腎臓、肺）で観察され、場合によっては、感染性因子に関連していた。
ＧＬＰ試験における重篤な毒性が発現しない最大投与量（ＨＮＳＴＤ）は、１ｍｇ／ｋｇであると特定された。
１１．７．実施例７：臨床試験
図６に示されるスキームに従う臨床試験が、ＩＭｉＤ（例えばレナリドミド又はポマリドミド）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、及び抗ＣＤ３８剤（例えばダラツマブ）を含む療法の２つ以上の標準治療（ＳｏＣ）ラインを受けており、各レジメンに対して再発性及び／又は難治性、又は不耐性である、多発性骨髄腫を有する対象においてＢＳＢＭ３の安全性及び有効性を決定するために行われる。
この試験は、用量漸増パートと、その後の拡大パートとからなる。
これは、ＩＭｉＤ（例えばレナリドミド又はポマリドミド）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、及び抗ＣＤ３８剤（例えばダラツマブ）を含む療法の２つ以上の標準治療（ＳｏＣ）ラインを受けており、各レジメンに対して再発性及び／又は難治性、又は不耐性であり、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）基準に従って疾患進行の文書証拠を有し、臨床効果を提供することが知られている他のレジメンによる治療に適格でない、多発性骨髄腫を有する対象におけるＢＳＢＭ３（本開示を通して記載される、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体）の安全性及び有効性を決定するための、ＦＩＨ、フェーズＩ、多施設、非盲検試験である。
１１．７．１．適格基準
試験に含まれる対象は、多発性骨髄腫の確定診断を有し、利用可能な場合、ＩＭｉＤ（例えばレナリドミド又はポマリドミド）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）、及び抗ＣＤ３８剤（例えばダラツマブ）を含む２つ以上の標準治療（ＳｏＣ）レジメンを受けており、各レジメンに対して再発性及び／又は難治性、又は不耐性であり、疾患進行（ＩＭＷＧ基準）の文書証拠を有し、治験責任医師によって決定した際に、臨床効果を提供することが知られている他のレジメンによる治療に適格であってはならず（過去の自家骨髄移植、ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、又はＢＣＭＡ－ＡＤＣ療法を受けており、又は適格基準を満たす対象は、この試験に適格である）；スクリーニング時にＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２を有し；以下の３つの測定の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患を有する：（ｉ）血清Ｍタンパク質≧１．０ｇ／ｄＬ；（ｉｉ）尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間；又は（ｉｉｉ）血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）＞１００ｍｇ／Ｌの関連ＦＬＣ。
１１．７．２．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、この試験への参入に不適格である：溶解性骨病変又は形質細胞腫のための局所放射線療法を除いて、試験薬の第１の投与前の１４日以内の放射線療法；試験薬の第１の投与前の２週間以内の大手術；全身性慢性ステロイド療法（≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは同等物）、又は試験治療（局所、吸入、鼻腔内、又は眼内ステロイドが許容される）の第１の投与の７日以内に何らかの免疫抑制療法の使用；ＢＣＭＡｘＣＤ３二重特異性療法の以前の使用；何らかの免疫抑制薬（上述されるステロイド以外）による全身治療を受けている対象；試験薬及び他のｍＡｂのいずれかの成分及び／又はそれらの賦形剤に対する重度の過敏性反応の病歴；以前のＢＣＭＡ標的化薬剤に対する毒性を有する対象；この試験において治療されているもの以外の悪性疾患。（この除外の例外は、以下を含む：治療的に処置され、試験治療前の２年以内に再発していない悪性腫瘍；完全に切除された基底細胞及び扁平上皮細胞皮膚癌、及び任意のタイプのインサイチュで完全に切除された癌腫）；白斑、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬又は再発することが予測されない病態を有する対象以外の活動性、判明しているか又は疑わしい自己免疫疾患；治療の開始前の少なくとも１週間、中断することができない併用禁止薬による治療を現在受けている対象；グレード≧２の神経障害を有する対象、及び過去の治療からの残留毒性作用が、グレード≦１若しくはベースラインまで回復されていなければならない；ＭＭ以外の、形質細胞白血病及び他の形質細胞様細胞障害を有する対象；以下の臨床検査結果のいずれか：（ｉ）治療の開始前の７日以内に増殖因子支持薬なしで絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／ｍｍ３；（ｉｉ）治療の開始前の７日以内に輸血支援なしで血小板数＜７５，０００ｍｍ３；（ｉｉｉ）正常範囲の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のビリルビン；（ｉｖ）ＵＬＮの２．５倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；（ｖ）コッククロフト・ゴールト式に従って３０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス；（ｖｉ）心機能障害又は臨床的に重大な心疾患；試験薬の第１の投与前の２週間以内の全身治療又は他の重度の感染症を必要とする活動性感染症；ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚の変化を伴う形質細胞悪液質）；試験についてのインフォームドコンセントに署名する前のいずれかの時点での以前の同種ＳＣＴ；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ感染）；活動性Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）若しくはＣ型肝炎（ＨＣＶ）感染；試験治療の開始の４週間以内の感染症（例えばインフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する何らかの生ワクチンの使用；試験治療の第１の投与前の１４日又は５半減期以内のいずれか短い方で、細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬、又は何らかの実験的治療による治療；試験治療の開始の２週間以内の造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤の開始；感染症予防のために与えられる静脈内ＩＧ注入は、試験治療の開始の２８日以上前に中断されなければならない；試験治療の開始前の２週間以内の症候性ＣＮＳ転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移の悪性度又は存在による活発な中枢神経系（ＣＮＳ）関与、又はコルチコステロイドの増加する用量；この臨床試験への参加を妨げる可能性が高い重篤な内科的疾患若しくは精神疾患；妊娠中又は授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ）（授乳中（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））の女性（ここで、妊娠は、陽性ｈＣＧ臨床検査によって確認される、受胎後の妊娠期間終了までの女性の状態として定義される）；及び妊娠することが生理学的に可能な全ての女性として定義される、妊娠の可能性のある女性（インフォームドコンセントの時点、試験薬の投与中及び試験薬の最後の投与後の６か月間にわたって、少なくとも１つの非常に効果的な方法を含む２つの効果的な避妊方法を使用していない限り）。
１１．７．３．薬物製品
薬物製品は、バイアル（ＬＩＶＩ）中で液体として製剤化され、それは、１０ｍｇ／ｍＬのＢＳＢＭ３、２０ｍＭのヒスチジン、２４０ｍＭのスクロース、ＰＳ２０ ０．０４％、ｐＨ５．５±０．３から構成される。
対象に処方及び投与される全ての投与量及び試験中の全ての用量変化が、Ｄｏｓａｇｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｒｅｃｏｒｄ ｅＣＲＦに記録される。
Figure 2022538237000027
ＢＳＢＭ３の別の用量及び／又は投与計画の調査は、ＲＤにおける拡大パートの開始後であっても、漸増において調べられ得る。同時に登録している場合、対象は、この世界的研究の全ての実施施設にわたってコホートに交互に割り当てられるであろう。
１１．７．４．治療過程
ＢＳＢＭ３は、最初に、週に１回（Ｑ１Ｗ）投与される。試験薬治療は、ＩＭＷＧに従って、対象が、許容できない毒性、進行性疾患を生じるまで継続され、又は治療は、治験責任医師又は患者の判断で中断される。試験デザインが、図６に要約されている。別の投与スケジュール（例えばＱ２Ｗ、Ｑ３Ｗ、ＴＩＷ）が、この進行中の試験からの予備的ＰＫ、ＰＤ及び有効性知見を含む新たなデータによって裏付けられる場合、試験の際に実施され得る。臨床的に重大なサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）又は関連症状が、用量漸増中に観察される場合、プライミング用量の選択肢が、導入され、その後の投与スケジュールが調節され得る。
このフェーズＩ、非盲検試験のデザインは、少なくとも２つの以前のレジメンで処置され、ＩＭｉＤ、プロテアソーム阻害剤、及び抗ＣＤ３８抗体（利用可能な場合）を投与された、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫を有する対象におけるＢＳＢＭ３の安全性及び忍容性を特性評価し、将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを決定するために、選択された。必要である場合、用量漸増は、ＢＳＢＭ３のＭＴＤが確立されるのを可能にし、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる。
ＢＬＲＭは、癌対象においてＭＴＤを推定するための十分に確立された方法である。適応的ＢＬＲＭは、試験される将来の対象におけるＤＬＴのリスクを制御するために、過量投与制御（ＥＷＯＣ）原則を用いた漸増によって導かれる。小さいデータセットのためのベイズ反応適応モデルの使用は、ＥＭＥＡによって認められており（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １，２００７）、多くの刊行物（Ｂａｂｂ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ；１７（１０）：１１０３－２０）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ；２７（１３）：２４２０－３９）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｃｌｉｎ Ｔｒｉａｌｓ；７（１）：５－１８）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４，ｉｎ Ａ Ｂａｙｅｓｉａｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ｉｎ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｚｈａｏ Ｗ ａｎｄ Ｙａｎｇ Ｈ（ｅｄｓ），Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ／ＣＲＣ，２０１４）によって承認されており、その開発及び適切な使用が、ＦＤＡのクリティカル・パス・イニシアチブ（ＦＤＡ’ｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｐａｔｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）の一側面である。
新たな用量レベルに関する決定は、決定の時点で入手可能なＰＫ、ＰＤ及び予備的活性情報と共に、対象忍容性及び安全性情報（ＤＬＴリスクのＢＬＲＭから導かれる推定を含む）の検討に基づいて、用量漸増会議においてなされる。
１１．７．５．用量漸増
用量漸増の際、再発性及び／又は難治性ＭＭを有する対象は、ＭＴＤ／ＲＤに達するまで、ＢＳＢ３で処置される。推定２１人の対象が、ＭＴＤ／ＲＤを規定するために、用量漸増の際に必要とされる。
試験治療の安全性（用量－ＤＬＴ関係を含む）及び忍容性が、評価され、レジメン及び用量が、これらのデータの検討に基づいて拡大パートにおける使用のために特定される。ＲＤはまた、ＰＫ、ＰＤ、及び予備抗腫瘍活性に関する入手可能な情報によって導かれる。用量漸増は、過量投与制御を用いた漸増（ＥＷＯＣ）原則に従って、適応的ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる。
ＭＴＤ／ＲＤが、漸増パートにおいて決定されたら、試験薬のＰＫ、ＰＤ、及び安全性プロファイルをさらに特性評価するため、並びにＢＳＢＭ３の予備的な抗腫瘍活性を評価するために、さらなる対象が、拡大パートに登録される。Ｑ１Ｗスケジュールにおける２つ以上の用量レベルが、拡大のためにＲＤとして調べられ得る。さらに、別の投与スケジュールが、漸増パートにおいて調べられ得る。新たなスケジュールのＲＤが、指定され得る。
拡大パートにおいて、再発性及び／又は難治性ＭＭを有する対象は、ＢＳＢＭ３で処置される。拡大パートは、約２０人の対象を登録する。登録は、拡大コホートからのデータの進行中の検討に基づいて、早期に停止され得る。
１１．７．５．１．暫定的な投与
ＢＳＢＭ３の用量は、予測される薬物動態、作用機序、インビトロ効能（ＭＡＢＥＬ投与手法に情報を与えるために）、カニクイザルＧＬＰ毒物学的試験における循環ＢＣＭＡの影響及びインビボ安全性の統合評価に基づいて提供される。対象のためのＢＳＢＭ３の開始用量は、２時間の静脈内注入として投与される３ｍｃｇ／ｋｇである。
この試験中に評価され得るＢＳＢＭ３開始用量及び用量レベルは、表４に記載される。この開始用量は、薬理学的活性の最も臨床的に関連する尺度であると考えられるＲＴＣＣアッセイ（組み換え可溶性ＢＣＭＡが加えられない）からのＥＣ５０値（約０．０７μｇ／ｍＬ）によって裏付けられ、インビトロでＢＳＢＭ３についての最も感度が高く、再現性のあるアッセイ読み取りである（データは示さず）。
実際の用量レベルは、入手可能な毒性、薬物動態及び薬力学データに基づいて決定され、ＢＬＲＭによって導かれる。用量漸増は、１つ以上のＭＴＤ又はＲＤが決定されるまで継続する。
Figure 2022538237000028
選択肢として、用量漸増中、２人の患者が、グレード≧３の注入関連反応（ＩＲＲ）の事象又は４８時間以内にグレード≦１若しくはベースラインに回復しないサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を生じる場合、プライミング用量が、使用される。
プライミング用量は、安全であることが決定された用量レベルで選択される（用量は、以前のコホートにおいて試験され、ＥＷＯＣ基準を満たす最大容量より少ない少なくとも１つの用量レベルである）。さらに、追加される安全性の尺度として、プライミング用量の３分の１が、１日目に与えられ、用量の３分の２が、２日目に与えられる。プライミング用量レベルが決定されたら、その後のコホートにおいて評価され得る用量レベルは、プライミング用量に対して規定され、表５に列挙される。例えば、プライミング用量が、１００ｍｃｇ／ｋｇであると規定される場合（すなわち表５中の用量レベルＸ）、１日目の用量は、３３．３３ｍｃｇ／ｋｇであり、２日目の用量は、６６．６６ｍｃｇ／ｋｇである。第３及びその後の注入（８、１５及び２２日目）は、２００ｍｃｇ／ｋｇ（すなわち用量レベルＸ＋１、ここで、Ｘ＋１は、表３に列挙されるＸの後の次の暫定的な用量レベルである）。実際の用量レベルは、入手可能な毒性、薬物動態及び薬力学データに基づいて決定される。別個のＢＨＬＲＭが、ＥＷＯＣ基準を用いて、用量漸増を導くために構成される。用量漸増は、１つ以上のＭＴＤ又はＲＤが決定されるまで継続する。
Figure 2022538237000029
プライミング用量レベルは、必要に応じて、発展試験安全性及び忍容性知見に従って適応され得る。
１１．７．５．２．ＭＴＤ／ＲＤの用量漸増及び決定のためのガイドライン
用量漸増は、拡大パートにおいて使用されるＢＳＢＭ３の用量を確立するために行われる。具体的には、それは、最大耐用量（ＭＴＤ）を考慮に入れて、安全性、忍容性、ＰＫ、任意の入手可能な有効性、及びＰＤの検討によって評価した際に最も適切なベネフィット－リスクを有すると考えられる１つ以上の用量である。
ＭＴＤは、処置される対象の３３％超においてＤＬＴ評価期間中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を引き起こす２５％未満のリスクを有することが推定される最高用量である。拡大パートのために選択される用量は、ＭＴＤ以下の任意の用量であり得、ＭＴＤを特定せずに示され得る。
各用量漸増コホートは、１～６人の新たに処置された対象から開始する。対象は、用量漸増決定のために評価可能であると考えられる十分な曝露及び追跡を有さなければならない。
対象が、ＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを生じる場合、最小コホートサイズが、３に増加される。
１人以上の対象が、中断するか及び評価基準を満たすことができない場合、取り替え方針が、ベネフィット－リスク評価を裏付けるために、さらなる対象を同じコホートに登録するために使用され得る。
治療期間は、サイクル１の１日目に開始する。スケジューリング及び評価のために、治療サイクルは、２８日からなる。サイクル１の１日目の用量レベルが、以前に試験され、安全であることが示された任意の用量より高い各コホートについて、コホート中の最初の２人の対象のための時間差手法が用いられる。第１の対象の投与の後、次の対象が、前の対象が投与された最小で７２時間後に投与される。最初の２人の対象のこの時間差投与の完了の後、その後の対象は、時間差なしで処置されるが、コホート内の１人以下の患者が、任意の所与の日に第１の注入を有する。用量漸増決定は、コホート中の全ての対象がＤＬＴ評価期間を完了したか又は中断したときに行われる。決定は、安全性情報、入手可能なＰＫ、入手可能なＰＤ及び予備的有効性を含む、進行中の試験において評価される全ての用量レベルから入手可能な全ての関連データの合成に基づいて行われる。
いずれの用量漸増決定も、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によってＥＷＯＣ原則を満たす用量レベルを超えない。いずれの用量レベルについても、次の漸増コホートのための用量は、以前に試験された安全用量からの１００％増加を超えない。用量のより少ない増加が、入手可能な臨床データの全ての検討後に、治験責任医師及び治験依頼者によって推奨され得る。
さらなる漸増を続ける前又は続けながら、ＢＳＢＭ３の安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ又は抗腫瘍活性をよりよく理解するために、１～６人の対象の追加のコホートが、以前に試験され、安全であることが示された最高用量以下の任意の用量レベルで登録され得る。
対象を、過度に毒性の用量に曝すリスクを低下させるために、２人の対象が、新たなコホートにおいてＤＬＴを生じる場合、ＢＬＲＭは、評価期間を完了するために現在のコホートからの全ての対象を待たずに、全てのコホートからの最新の情報で更新される。
－２つのＤＬＴが、漸増コホートにおいて生じる場合、そのコホートへの登録は停止し、次のコホートが、ＥＷＯＣ基準を満たすより低い用量レベルで開かれる。
－２つのＤＬＴが、追加のコホートにおいて生じる場合、全ての関連データの再評価後に、さらなる対象は、用量がＥＷＯＣ基準を依然として満たす場合に限り、オープンコホートに登録され得る。或いは、同じ用量への動員が続けられない場合、対象の新たなコホートが、ＥＷＯＣ基準を満たすより低い用量に動員され得る。さらに、２人以上の患者が、投与コホートにおいてＤＬＴを生じる場合、次の用量漸増レベルは、前の用量レベルを５０％超上回らない。
１１．７．６．ＣＲＳの管理
患者当たりトシリズマブの少なくとも２回の投与が、ＢＳＢＭ３の注入前に施設において利用可能である。病院は、さらなる用量のトシリズマブのために適時利用すべきである。支持療法、トシリズマブ、及びコルチコステロイドが、ＣＲＳの有効な管理のために使用されている。トシリズマブに対する迅速な応答が、ほとんどの対象に見られた。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、臨床所見に基づいて同定される（表６を参照）。発熱、低酸素症、及び低血圧症の他の原因が、評価及び処理され、対象は、ＢＳＢＭ３による治療後の少なくとも４週間にわたってＣＲＳの兆候又は症状について監視される。対象は、ＣＲＳの兆候又は症状がいずれかの時点で生じた場合、即座の治療を受けるように忠告される。
ＣＲＳの第１の兆候（表６を参照）の時点で、患者は、入院について即座に評価され、支持療法、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドによる治療が、示されるように導入される。
ＣＲＳの管理のための推奨される治療アルゴリズムが、以下の表７及び表８に示される。ＣＲＳ管理アルゴリズムは、ガイドラインであり、治験責任医師は、裁量を使用するか又は個々の対象の必要に応じて治療手法を調節し得る。
Figure 2022538237000030
Figure 2022538237000031
Figure 2022538237000032
対象がトシリズマブに応答しない場合、他の抗サイトカイン療法も、それらの入手可能性について検討され得る。対象が、抗サイトカイン指向性治療の投与にもかかわらず進行中のＣＲＳを生じる場合、シクロホスファミドなどの抗Ｔ細胞療法、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）又はアレムツズマブが考えられ得る。これらの療法は、適切なＣＲＦに捕捉される。
ＣＲＳの管理は、表７に記載される臨床パラメータのみに基づく。フェリチン、ＣＲＰ及び血清サイトカインレベルは、臨床管理決定に使用されない。一時的な左心室機能不全の場合、心エコー図（ＥＣＨＯ）によって評価した際、重度（グレード４）のＣＲＳを有する一部の対象において報告されている。したがって、重度のＣＲＳ中にＥＣＨＯによって心臓機能を監視することが考慮され、特に、長期の重度の血行動態不安定の場合、高用量の昇圧剤、及び／又は深刻な流体過負荷に対する応答を遅延させた。
１１．７．７．主要エンドポイント
試験の主要エンドポイントが、表９に記載される。
Figure 2022538237000033
１１．７．８．結果
ＢＳＢＭ３が、安全で及び忍容性良好であることが分かるが、抗腫瘍活性を有することが分かる。
１１．８．実施例８ ＢＣＭＡ流出阻害のためのＡＬ－１０２の有効な用量範囲
１１．８．１．概説
γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）、ＡＬ－１０２を、インビトロでＫＭＳ１１細胞内のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）流出に対するその影響について評価した。
１１．８．２．材料及び方法
１１．８．２．１．ＫＭＳ１１細胞のＧＳＩ治療
ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ細胞を、２０％のＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ ＃１５００－５００）及びＬ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＃２５０３０－０８１）が補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ ＃１１８７５－０８５）中のＡＬ－１０２の１２点、５倍連続希釈を含む２００μＬの最終体積で、ウェル当たり１．５×１０５個の細胞で、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３７９９）中で培養した。ＡＬ－１０２の最高開始濃度は、１μＭであった。細胞を、３７℃／５％のＣＯ２で２０時間にわたってインキュベートした。細胞をペレット化し、上清を、流出ＢＣＭＡレベルの測定のために収集し、細胞ペレットを、ＢＣＭＡ膜発現レベルの評価のために染色した。
１１．８．２．２．ＥＬＩＳＡによる流出ＢＣＭＡレベルの測定
上清中の可溶性ＢＣＭＡレベルを、供給業者から供給されたプロトコル（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＃ＤＹ１９３）に従ってＥＬＩＳＡによって決定した。簡潔に述べると、組み換えヒトＢＣＭＡ－Ｆｃタンパク質が、キットに含まれており、それを用いて、標準曲線を生成した。収集されたサンプルをアッセイし、ｓＢＣＭＡ濃度を、標準曲線から推定した。キットによって決定される定量された値を、５．５で除算して、標準曲線としてキットに使用されるＢＣＭＡ－Ｆｃ融合タンパク質（３２，５５４．６Ｄａ）と内因的に流出されるＢＣＭＡ細胞外ドメインの質量（５，８９９．３Ｄａ）との間の分子量の差を補正した。結果を、ＧＳＩの濃度に対してＴｉｂｃｏ Ｓｐｏｔｆｉｒｅ又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてプロットした。結果を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｖ５．４．１を用いて分析し、及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてグラフにした。
１１．８．２．３．フローサイトメトリーによるＢＣＭＡ膜発現の分析
細胞を、遠心分離によってペレット化し、上清を、新たなプレートに移し、ＥＬＩＳＡによる後のｓＢＣＭＡ分析のために－８０℃で凍結させた。膜ＢＣＭＡ分析については、細胞ペレットを、ＢＳＡを含有する１００μＬのＢＤ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ＃５５４６５７）中で再度懸濁させ、４℃で３０分間にわたって、抗ＢＣＭＡ－ＰＥ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、クローン１９Ｆ２ １．２５ｕｌ／試験）及びＦｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｄｙｅ ｅＦｌｕｏｒ５０６（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：８００希釈）で染色した。試料を、ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ機器におけるフローサイトメトリーによって分析した。ＦｌｏｗＪｏ ｖ１０ソフトウェアを、分析に使用した。ＫＭＳ１１細胞における抗ＢＣＭＡ抗体結合能（ＡＢＣ）を、供給業者が供給するプロトコルに従って、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｓｉｍｐｌｙ Ｃｅｌｌｕｌａｒビーズ（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて決定した。ＡＢＣは、細胞当たりの受容体の量の推定である。これらの結果を、ＡＬ－１０２の濃度に対してＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍにおいてプロットした。
１１．８．３．結果
ＡＬ－１０２は、用量依存的な方法で、ＫＭＳ１１細胞からのＢＣＭＡの流出を有効に阻害し、これは、同じ有効な用量範囲にわたって細胞表面の増加したＢＣＭＡ発現をもたらした（図８）。非処置のＫＭＳ１１細胞は、約１４，０００のＢＣＭＡ抗体結合能（ＡＢＣ）を有する。１μＭのＡＬ－１０２の治療による平均ＡＢＣは、約２８５，０００であり、ＡＬ－１０２治療による細胞表面ＢＣＭＡ発現の２０倍の増加であった。
１１．９．実施例９：ＢＳＢＭ３効能に対するＡＬ－１０２の影響
１１．９．１．概説
ＢＳＢＭ３の活性を向上させるＡＬ－１０２の能力を評価するために、リダイレクトＴ細胞の細胞毒性（ＲＴＣＣ）アッセイを、１０×８マトリックス方法でＢＳＢＭ３及びＡＬ－１０２の用量範囲組み合わせで処理されたヒトＴ細胞及びＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞株を用いて行った。
１１．９．２．材料及び方法
１１．９．２．１．健常ヒトＴ細胞の単離
ヒトＴ細胞を、３人の健常なヒトドナーの末梢血から富化した。まず、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｌｅｕｃｏｓｅｐ管（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃２２７２９０）中でＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ密度勾配（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＃１７－１４４０－０２）を用いてドナー血液から分画し、液体窒素中で生存凍結アリコートとして貯蔵した。ＰＢＭＣを解凍し、汎Ｔ細胞を、製造業者の推奨プロトコル（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＃１３０－０９６－５３５）にしたがって、陰性選択によって単離した。Ｔ細胞について富化された非標識細胞画分を、ＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＃１３０－０４２－４０１）における手動磁気分離によって収集した。Ｔ細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ ＃１１８７５－０８５）、１０％のＦＢＳ（Ｓｅｒａｄｉｇｍ ＃１５００－５００）、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１５０７００６３）、１％のＬ－グルタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃２５０３０－０８１）、１％の非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１１１４０－０５０）、ピルビン酸ナトリウム（ＮａＰｙ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１１３６０－０７０）、ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ ＃ １５６３００８０）、０．１％の２－βメルカプトエタノール（２－ＢＭＥ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｔ ＃ ２１９８５－０２３）からなるＴ細胞培地（ＴＣＭ）中で調製した。
１１．９．２．２．ＫＭＳ１１多発性骨髄腫細胞株
ＫＭＳ１１多発性骨髄腫細胞株を、２０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＃１１８７５－０８５、Ｓｅｒａｄｉｇｍ ＃１５００－５００）が補充されたＲＰＭＩ１６４０中で培養した。
１１．９．２．３．リダイレクトＴ細胞の細胞毒性（ＲＴＣＣ）アッセイ
標的ＭＭ細胞株ＫＭＳ１１を、ルシフェラーゼ（ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ）を構成的に発現するように形質導入し、細胞生存率／生存を測定するのに使用した。ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ細胞をペレット化し、存在し得る基礎レベルの流出ＢＣＭＡを除去するために平板培養直前に新鮮な培地中で再度懸濁させた。１０μＬのＴＣＭ中の７，５００個のＫＭＳ１１－Ｌｕｃ標的細胞を、３８４－ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３７６５）のウェルに加えた。１０ｎＭの濃度の１０μｌのＢＳＢＭ３は、５倍連続希釈であり、１０００ｎＭの濃度の１０μｌのＡＬ－１０２は、５倍連続希釈であり、アッセイプレートの対応するウェル中に分配した。１５，０００個のＴ細胞を、２：１のＥ：Ｔのために１０μＬのＴＣＭ中でアッセイプレートの対応するウェルに加えた。アッセイを、３７℃／５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした後、製造業者のプロトコルに従って、標的細胞生存率を示すためにルシフェラーゼ活性を測定した（ＢｒｉｇｈｔＧｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ２６５０）。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み取った。Ｔ細胞又は抗体なしの標的細胞のみ（ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ）が、対照として働き、１００％のルシフェラーゼ活性（１００％の生存率）を表す。データをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。ＥＣ５０値を、シグモイド、４－パラメータ非線形回帰カーブフィッティングを用いて計算した。
１１．９．３．結果
ＲＴＣＣアッセイを、単独で又はＡＬ－１０２と組み合わせたＢＳＢＭ３の用量反応曲線の存在下で、ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ細胞と共に培養される３つの個々のＴ細胞ドナーを用いて設定した。ＢＳＢＭ３は、１ｎＭのＥＣ５０値で、ＫＭＳ１１－Ｌｕｃ細胞死に対する用量依存的効果を示した。ＡＬ－１０２とのＢＳＢＭ３の組み合わせが、ＢＳＢＭ３殺滅能力を増加させた（図９）。ＡＬ－１０２は、１ｎＭから０．０２ｎＭ程度へとＢＳＢＭ３のＥＣ５０値を減少させ、これは、ＡＬ－１０２の存在下でＢＳＢＭ３の向上したＲＴＣＣ活性を示す。これは、ＢＳＢＭ３効能の５０倍の増加を表す。０．３２ｎＭ又はそれ以下のＡＬ－１０２は、ＢＳＢＭ３効能に対する最小の効果を有し、１．６ｎＭで、中程度の効果を有し、８ｎＭ又はそれ以上の濃度で、ＢＳＢＭ３効能の最大の向上を示した。これらの結果は、ＢＳＢＭ３とのＡＬ－１０２の組み合わせが、ＢＳＢＭ３のＲＴＣＣ効能を相乗的に向上させたことを実証した。

Claims (228)

  1. 多発性骨髄腫に罹患した対象を治療する方法であって、ヒトＢＣＭＡ及びヒトＣＤ３に結合し、
    （ａ）アミノ酸配列が配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；
    （ｂ）アミノ酸配列が配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；及び
    （ｃ）アミノ酸配列が配列番号３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド
    を含む二重特異性抗体の１つ以上の治療用量を、前記対象に投与することを含む方法。
  2. 前記対象が、測定可能な疾患を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象が、≧１ｇ／ｄＬの血清Ｍタンパク質レベルを有する、請求項２に記載の方法。
  4. 前記対象が、≧２００ｍｇ／２４時間の尿Ｍタンパク質レベルを産生する、請求項２又は請求項３に記載の方法。
  5. 前記対象が、関連ＦＬＣの少なくとも１００ｍｇ／Ｌの血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）レベルを有する、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記多発性骨髄腫が、再発性である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記多発性骨髄腫が、難治性である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記二重特異性抗体が、前記対象に静脈内投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記二重特異性抗体が、注入として前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記注入が、１．５～３時間の期間にわたる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記注入が、２時間の期間にわたる、請求項９に記載の方法。
  12. １つ以上の治療用量が、週に１回投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象が、少なくとも３つの治療用量を投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記３つの治療用量が、１か月未満の期間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記３つの治療用量が、１４又は１５日の期間にわたって投与される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記対象が、少なくとも４つの治療用量を投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記４つの治療用量が、１か月未満の期間にわたって投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記４つの治療用量が、２１、２２又は２３日の期間にわたって投与される、請求項１７に記載の方法。
  19. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５０μｇ～約９６ｍｇ
    の範囲である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約３μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約４８ｍｇ
    の範囲である、請求項１９に記載の方法。
  21. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約５μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約８ｍｇ
    の範囲である、請求項１９に記載の方法。
  22. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約１０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５００μｇ～約１６ｍｇ
    の範囲である、請求項１９に記載の方法。
  23. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約５０μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２．５ｍｇ～約３２ｍｇ
    の範囲である、請求項１９に記載の方法。
  24. １つ以上の治療用量又は各治療用量が、
    （ａ）約１００μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５ｍｇ～約９６ｍｇ
    の範囲である、請求項１９に記載の方法。
  25. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５０μｇ～約８０μｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  26. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約３μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約２４０μｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  27. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３００μｇ～約４８０μｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  28. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約１２μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約６００μｇ～約９６０μｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  29. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約２４μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１．２ｍｇ～約１．９２ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  30. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約４８μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２．４ｍｇ～約３．８４ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  31. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約９６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約４．８ｍｇ～約７．６８ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  32. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約１９２μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約９．６ｍｇ～約１５．３６ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  33. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約３８４μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１９．２ｍｇ～約３０．７２ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  34. １つ以上の治療用量又は前記第１の治療用量が、
    （ａ）約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３０ｍｇ～約４８ｍｇ
    である、請求項１９に記載の方法。
  35. 治療用量の前記二重特異性抗体を投与することが、
    （ａ）第１の治療用量を投与すること；及び
    （ｂ）前記治療用量を、最終的な治療用量に漸増させること
    を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記治療用量を漸増させる前に、前記第１の治療用量と同じ第２の治療用量を投与することを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 工程（ｂ）が、前記治療用量を２回以上漸増させることを含む、請求項３５又は請求項３６に記載の方法。
  38. 各用量漸増が、前の用量の２倍以下の倍増をもたらす、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記第１の治療用量が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５０μｇ～約４８０μｇ
    の範囲である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記第１の治療用量が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５０μｇ～約８０μｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記第１の治療用量が、
    （ａ）約３μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約２４０μｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記第１の治療用量が、
    （ａ）約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３００μｇ～約４８０μｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約５μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約４８ｍｇ
    の範囲である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約１０μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５００μｇ～約１６ｍｇ
    の範囲である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約５０μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２．５ｍｇ～約３２ｍｇ
    の範囲である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約１００μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５ｍｇ～約９６ｍｇ
    の範囲である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３００μｇ～約４８０μｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約１２μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約６００μｇ～約９６０μｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約２４μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１．２ｍｇ～約１．９２ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約４８μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２．４ｍｇ～約３．８４ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約９６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約４．８ｍｇ～約７．６８ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約１９２μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約９．６ｍｇ～約１５．３６ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約３８４μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１９．２ｍｇ～約３０．７２ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記最終的な治療用量が、
    （ａ）約６００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３０ｍｇ～約４８ｍｇ
    である、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記二重特異性抗体の前記第１の治療用量を投与する前に、前記二重特異性抗体のプライミング用量を、前記対象に投与することを含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記プライミング用量が、前記第１の治療用量未満である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記プライミング用量が、前記第１の治療用量に等しい、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記プライミング用量の投与が、前記第１の治療用量を投与する１週間前に開始される、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記プライミング用量が、分割される、請求項５５又は請求項５８に記載の方法。
  60. 前記プライミング用量が、２日間の期間にわたって投与される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記プライミング用量の半分未満が、１日目に投与され、前記プライミング用量の残りが、２日目に投与される、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記プライミング用量の約３分の１が、１日目に投与され、前記プライミング用量の約３分の２が、２日目に投与される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約０．５μｇ／ｋｇ～約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２５μｇ～約４８０μｇ
    の範囲である、請求項５５～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約５０μｇ～約８０μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約２μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１００μｇ～約１６０μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約３μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約１５０μｇ～約２４０μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  67. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約４μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２００μｇ～約３２０μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  68. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約５μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約２５０μｇ～約４００μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  69. 前記プライミング用量が、
    （ａ）約６μｇ／ｋｇ；又は
    （ｂ）約３００μｇ～約４８０μｇ
    である、請求項６３に記載の方法。
  70. （ａ）前記治療の１日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体のプライミング用量の３分の１を投与すること；
    （ｂ）前記治療の２日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の２を投与すること；
    （ｃ）前記治療の５～１１日目のうちの１つに、前記対象に、第１の治療用量を投与すること；
    （ｄ）前記治療の１２～１８日目のうちの１つに、前記対象に、第２の治療用量を投与すること；及び
    （ｅ）前記治療の１９～２５日目のうちの１つに、前記対象に、第３の治療用量を投与すること
    を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  71. （ａ）前記治療の１日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の１を投与すること；
    （ｂ）前記治療の２日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の２を投与すること；
    （ｃ）前記治療の６～１０日目のうちの１つに、前記対象に、第１の治療用量を投与すること；
    （ｄ）前記治療の１３～１７日目のうちの１つに、前記対象に、第２の治療用量を投与すること；及び
    （ｅ）前記治療の２０～２４日目のうちの１つに、前記対象に、第３の治療用量を投与すること
    を含む、請求項７０に記載の方法。
  72. （ａ）前記治療の１日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の１を投与すること；
    （ｂ）前記治療の２日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の２を投与すること；
    （ｃ）前記治療の７～９日目のうちの１つに、前記対象に、第１の治療用量を投与すること；
    （ｄ）前記治療の１４～１６日目のうちの１つに、前記対象に、第２の治療用量を投与すること；及び
    （ｅ）前記治療の２１～２３日目のうちの１つに、前記対象に、第３の治療用量を投与すること
    を含む、請求項７０に記載の方法。
  73. （ａ）前記治療の１日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体のプライミング用量の３分の１を投与すること；
    （ｂ）前記治療の２日目に、前記対象に、前記二重特異性抗体の前記プライミング用量の３分の２を投与すること；
    （ｃ）前記治療の８日目に、前記対象に、第１の治療用量を投与すること；
    （ｄ）前記治療の１５日目に、前記対象に、第２の治療用量を投与すること；及び
    （ｅ）前記治療の２２日目に、前記対象に、第３の治療用量を投与すること
    を含む、請求項７０に記載の方法。
  74. 前記プライミング用量が、前記第１の治療用量と同じである、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記第１の治療用量が、前記プライミング用量の２～８倍である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記第１の治療用量が、前記プライミング用量の２倍である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記第１の治療用量が、前記プライミング用量の４倍である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記第１の治療用量が、前記プライミング用量の８倍である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記第２の治療用量が、前記第１の治療用量に等しい、請求項７０～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記第３の治療用量が、前記第１の治療用量と同じである、請求項７０～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記二重特異性抗体の副作用を軽減する１つ以上の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記薬剤が、前記二重特異性抗体による治療を開始する前に、それと同時に、若しくはその後、又は上記の任意の組み合わせで投与される、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記副作用が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、請求項８１又は請求項８２に記載の方法。
  84. 前記１つ以上の薬剤が、ＣＲＳの発症又は重症度を減少させる、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記１つ以上の薬剤が、グルココルチコイドを含む、請求項８１～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記グルココルチコイドが、メチルプレドニゾロンである、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記メチルプレドニゾロンが、少なくとも２ｍｇ／ｋｇの用量で与えられる、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記１つ以上の薬剤が、パラセタモール、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗Ｔ細胞指向性治療、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記１つ以上の薬剤が、トシリズマブ、カナキヌマブ、又はそれらの任意の組み合わせである抗Ｔ細胞指向性治療を含む、請求項８８に記載の方法。
  90. 第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記二重特異性抗体及び前記第２の治療剤が、同時に、別々に、又はある期間にわたって投与される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記第２の治療剤が、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  93. 前記ＧＳＩが、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７、又はＬＹ３０３９４７８である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記ＧＳＩが、ＡＬ－１０２である、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＧＳＩが、経口投与される、請求項９２～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ＧＳＩが、前記二重特異性抗体の投与の前に投与される、請求項９２～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記第２の治療剤が、免疫調節剤である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  98. 前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  99. 前記第２の治療剤が、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  100. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が、ＭＢＧ４５３である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記第２の治療剤が、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  102. 前記ＬＡＧ－３阻害剤が、ＬＡＧ５２５である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記第２の治療剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項９０又は９１に記載の方法。
  104. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項１０３に記載の方法。
  105. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１である、請求項１０３又は１０４に記載の方法。
  106. 前記ＰＤ－１阻害剤が、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  107. 前記ＰＤ－１阻害剤が、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記第２の治療剤が、静脈内投与される、請求項９０～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記対象が、少なくとも２つの以前の治療計画で以前に治療されている、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記以前の治療計画が、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体を含まなかった、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記以前の治療計画が、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた、請求項１０９又は１１０に記載の方法。
  112. 前記以前の治療計画が、レナリドミド、ポマリドミド、又はその両方であるＩＭｉＤを含んでいた、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記以前の治療計画が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、又はその両方であるプロテアソーム阻害剤を含んでいた、請求項１０９～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記以前の治療計画が、抗ＣＤ３８抗体である抗ＣＤ３８阻害剤を含んでいた、請求項１０９～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツマブであった、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記以前の治療計画が、自家骨髄移植、ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲート、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた、請求項１０９～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記対象が、
    （ａ）ＢＳＢＭ３に対する重度の過敏性反応の病歴を有さない；
    （ｂ）以前のＢＣＭＡ標的化薬剤に対する毒性の病歴を有さない；
    （ｃ）治療及び／又は予防されている癌以外の何らかの他の悪性疾患を有さない；
    （ｄ）何らかの活動性、判明しているか又は疑わしい自己免疫疾患を有さない；
    （ｅ）この方法の開始前の少なくとも１週間、中断することができない併用禁止薬による治療を現在受けている；
    （ｆ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していない；
    （ｇ）以下のいずれかを含む心機能障害又は臨床的に重大な心疾患を有さない：
    （ｉ）治療を必要とする鬱血性心不全（ＮＹＨＡグレード≧２）、制御されない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈などの、臨床的に重大な及び／又は制御されない心疾患；
    （ｉｉ）ＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃのスクリーニング時ＥＣＧ又は先天性ＱＴ延長症候群；又は
    （ｉｉｉ）試験参加前の３か月以内の急性心筋梗塞又は不安定狭心症；
    （ｈ）溶解性骨病変又は形質細胞腫のための局所放射線療法を除いて、前記第１の投与前の１４日以内に放射線療法を受けていない；
    （ｉ）前記第１の投与前の２週間以内に大手術を受けていない；
    （ｊ）全身性慢性ステロイド療法（≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは同等物）、又は第１の投与の７日以内に何らかの免疫抑制療法を使用していない；
    （ｋ）何らかの免疫抑制薬による全身治療を受けていない；
    （ｌ）グレード≧２の神経障害、又はグレード≦１若しくはベースラインまで回復されていない前の治療からの残留毒性作用を有さない；
    （ｍ）形質細胞白血病、及び多発性骨髄腫以外の他の形質細胞様細胞障害を有さない；
    （ｎ）以下の臨床検査結果のいずれも有さない：
    （ｉ）治療の開始前の７日以内に増殖因子支持薬なしで絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／ｍｍ３；
    （ｉｉ）治療の開始前の７日以内に輸血支援なしで血小板数＜７５，０００ｍｍ３；
    （ｉｉｉ）正常範囲の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のビリルビン；
    （ｉｖ）ＵＬＮの３倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；又は
    （ｖ）コッククロフト・ゴールト式に従って３０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス；
    （ｏ）前記第１の投与前の２週間以内に全身治療を必要とする活動性感染症又は他の重度の感染症を有さない；
    （ｐ）ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚の変化を伴う形質細胞悪液質）を有さない；
    （ｑ）どの時期においても以前に同種ＳＣＴを有していたことがない；又は
    （ｒ）前記第１の投与の４週間以内に感染症（例えばインフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する何らかの生ワクチンを使用していない；
    （ｓ）前記第１の投与前の１４日又は５半減期以内のいずれか短い方で、細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬、又は何らかの実験的治療で治療されていない；
    （ｔ）治療の開始前の２週間以内に造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を開始していなかった；
    （ｕ）治療の直前の２８日以内に感染症予防のための静脈内ＩＧ注入を受けていなかった；
    （ｖ）治療の開始前の２週間以内に、症候性ＣＮＳ転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移の悪性度又は存在による活発な中枢神経系（ＣＮＳ）関与、又はコルチコステロイドの増加する用量を有していなかった；
    （ｗ）治療を妨げる可能性が高い重篤な内科的疾患若しくは精神疾患を有さない；
    （ｘ）女性が、妊娠中又は授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ）（授乳中（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））でない場合；
    （ｙ）妊娠の可能性のある女性（妊娠することが生理学的に可能な女性として定義される）が、試験薬の投与中及び試験薬の最後の投与後の６か月間、２つの効果的な避妊方法を使用している場合、前記効果的な避妊方法の少なくとも１つが、非常に効果的な避妊方法である（例えば、ｉ）全面的な禁欲、ｉｉ）女性の不妊手術、ｉｉｉ）男性の不妊手術、又は（ｉｖ）経口式、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置、又は同等の有効性を有する他の形態のホルモン避妊（失敗率＜１％）、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊）；又は
    （ｚ）それらの任意の組み合わせである、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記二重特異性抗体の投与が、前記対象が毒性を生じ、ＩＭＷＧによる疾患進行の臨床的証拠を有するまで継続し、及び／又は治療が、治療担当医師の裁量で中断される、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記二重特異性抗体が、
    （ａ）前記二重特異性抗体；
    （ｂ）ヒスチジン；
    （ｃ）スクロース；及び
    （ｄ）ＰＳ２０
    を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記医薬組成物が、液体の形態である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 前記医薬組成物中の前記ヒスチジン濃度が、約２０ｍＭである、請求項１１９又は請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記医薬組成物中の前記スクロース濃度が、約２４０ｍＭである、請求項１１９～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記医薬組成物中の前記ＰＳ２０濃度が、約０．０４％である、請求項１１９～１２２のいずれか一項に記載の方法。
  124. 前記医薬組成物のｐＨが、約５．５±０．３である、請求項１１９～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. （ａ）ヒトＢＣＭＡ及びヒトＣＤ３に結合し、
    （ｉ）アミノ酸配列が配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；
    （ｉｉ）アミノ酸配列が配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；及び
    （ｉｉｉ）アミノ酸配列が配列番号３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド
    を含む１０ｍｇ／ｍＬの二重特異性抗体；
    （ｂ）２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）２４０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）０．０４％のＰＳ２０；及び
    （ｅ）約５．５±０．３のｐＨ
    を含むバイアル。
  126. 癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、少なくともＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＴ細胞噛み合いアームに対する結合特異性を有する多重特異性抗体の１つ以上の治療用量を投与することを含み、ここで、任意にＢＳＢＭ３である前記多重特異性抗体が、
    （ａ）約１μｇ／ｋｇ～約１０００μｇ／ｋｇ；
    （ｂ）約０．２５μｇ／ｋｇ～約１２００μｇ／ｋｇ；
    （ｃ）約０．５μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇ；又は
    （ｄ）約１μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇ
    の用量で前記対象に投与される方法。
  127. 前記Ｔ細胞噛み合いアームが、ＣＤ－３に結合する、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記多重特異性抗体が、約０．５μｇ／ｋｇ～約９００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２６又は請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記多重特異性抗体が、約１μｇ／ｋｇ～約６００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２６又は１２７に記載の方法。
  130. 前記多重特異性抗体が、約１μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記多重特異性抗体が、約３μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  132. 前記多重特異性抗体が、約６μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  133. 前記多重特異性抗体が、約１０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  134. 前記多重特異性抗体が、約１２μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  135. 前記多重特異性抗体が、約２０μｇ／ｋｇ～約４０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  136. 前記多重特異性抗体が、約２４μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  137. 前記多重特異性抗体が、約３０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  138. 前記多重特異性抗体が、約４０μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  139. 前記多重特異性抗体が、約４８μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  140. 前記多重特異性抗体が、約８０μｇ／ｋｇ～約１２０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  141. 前記多重特異性抗体が、約９６μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  142. 前記多重特異性抗体が、約１００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  143. 前記多重特異性抗体が、約１５０μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  144. 前記多重特異性抗体が、約２００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  145. 前記多重特異性抗体が、約３００μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  146. 前記多重特異性抗体が、約４００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  147. 前記多重特異性抗体が、約５００μｇ／ｋｇ～約７００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  148. 前記多重特異性抗体が、約６００μｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２７又は請求項１２９に記載の方法。
  149. 前記多重特異性抗体が、前記対象に静脈内投与される、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記多重特異性抗体が、２時間の期間にわたって投与される、請求項１２６～１４９のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記多重特異性抗体が、４週間にわたって週に１回、前記対象に投与される、請求項１２６～１５０のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記対象が、前記第１の治療用量を投与する前に、プライミング用量を投与される、請求項１２６～１５１のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記プライミング用量の投与が、分割される、請求項１５２に記載の方法。
  154. 前記プライミング用量が、２日間にわたって前記対象に与えられる、請求項１５２又は１５３に記載の方法。
  155. 前記プライミング用量の３分の１が、１日目に与えられ、前記プライミング用量の３分の２が、２日目に与えられる、請求項１５４に記載の方法。
  156. 前記２つの日が連続している、請求項１５４又は請求項１５５に記載の方法。
  157. 前記プライミング用量が、前記治療用量より少ない用量である、請求項１５２～１５６のいずれか一項に記載の方法。
  158. 前記対象が、副作用軽減剤を投与される、請求項１２７～１５７のいずれか一項に記載の方法。
  159. 前記副作用軽減剤が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症又は重症度を減少させる、請求項１５８に記載の方法。
  160. 前記副作用軽減剤が、グルココルチコイドである、請求項１５８又は１５９に記載の方法。
  161. 前記グルココルチコイドが、メチルプレドニゾロンである、請求項１６０に記載の方法。
  162. 前記メチルプレドニゾロンが、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ与えられる、請求項１６１に記載の方法。
  163. 前記副作用軽減剤が、パラセタモール、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤、ステロイド、抗Ｔ細胞指向性治療、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１５８又は１５９に記載の方法。
  164. 前記副作用軽減剤が、トシリズマブ、カナキヌマブ、又はそれらの任意の組み合わせである抗Ｔ細胞指向性治療である、請求項１６３に記載の方法。
  165. 前記対象が、第２の治療剤を投与される、請求項１２６～１６４のいずれか一項に記載の方法。
  166. 前記多重特異性抗体及び前記第２の治療剤が、同時に、別々に、又はある期間にわたって投与される、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記第２の治療剤が、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  168. 前記ＧＳＩが、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７、又はＬＹ３０３９４７８である、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記ＧＳＩが、ＡＬ－１０２である、請求項１６８に記載の方法。
  170. 前記ＧＳＩが、経口投与される、請求項１６７～１６９のいずれか一項に記載の方法。
  171. 前記ＧＳＩが、前記多重特異性抗体の投与の前に投与される、請求項１６７～１７０のいずれか一項に記載の方法。
  172. 前記第２の治療剤が、免疫調節剤である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  173. 前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  174. 前記第２の治療剤が、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  175. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が、ＭＢＧ４５３である、請求項１７４に記載の方法。
  176. 前記第２の治療剤が、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  177. 前記ＬＡＧ－３阻害剤が、ＬＡＧ５２５である、請求項１７６に記載の方法。
  178. 前記第２の治療剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項１６５又は１６６に記載の方法。
  179. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項１７８に記載の方法。
  180. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１である、請求項１７８又は１７９に記載の方法。
  181. 前記ＰＤ－１阻害剤が、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１７９又は１８０に記載の方法。
  182. 前記ＰＤ－１阻害剤が、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１８１に記載の方法。
  183. 前記第２の治療剤が、静脈内投与される、請求項１６５～１８２のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記癌が、血液癌である、請求項１２６～１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記血液癌が、多発性骨髄腫である、請求項１８４に記載の方法。
  186. 前記対象が、再発性及び／又は難治性多発性骨髄腫を有する、請求項１８４又は１８５に記載の方法。
  187. 前記対象が、少なくとも２つの以前の治療計画で以前に治療されている、請求項１２６～１８６のいずれか一項に記載の方法。
  188. 前記以前の治療計画が、多重特異性抗体を含まなかった、請求項１８７に記載の方法。
  189. 前記以前の治療計画が、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた、請求項１８７又は１８８に記載の方法。
  190. 前記以前の治療計画が、レナリドミド、ポマリドミド、又はその両方であるＩＭｉＤを含んでいた、請求項１８７～１８９のいずれか一項に記載の方法。
  191. 前記以前の治療計画が、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、又はその両方であるプロテアソーム阻害剤を含んでいた、請求項１８７～１９０のいずれか一項に記載の方法。
  192. 前記以前の治療計画が、抗ＣＤ３８抗体である抗ＣＤ３８阻害剤を含んでいた、請求項１８７～１９１のいずれか一項に記載の方法。
  193. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツマブであった、請求項１９２に記載の方法。
  194. 前記以前の治療計画が、自家骨髄移植、ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ、ＢＣＭＡ抗体－薬物コンジュゲート、又はそれらの任意の組み合わせを含んでいた、請求項１８７～１９３のいずれか一項に記載の方法。
  195. 前記対象が、
    （ａ）１．０ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍタンパク質；
    （ｂ）２００ｍｇ／２４時間以上の尿Ｍタンパク質；
    （ｃ）関連ＦＬＣの１００ｍｇ／Ｌを超える血清遊離軽鎖（ｓＦＬＣ）；又は
    （ｄ）それらの任意の組み合わせ
    を有する、請求項１２６～１９４のいずれか一項に記載の方法。
  196. 前記対象が、
    （ａ）前記多重特異性抗体に対する重度の過敏性反応の病歴を有さない；
    （ｂ）以前のＢＣＭＡ標的化薬剤に対する毒性の病歴を有さない；
    （ｃ）治療及び／又は予防されている癌以外の何らかの他の悪性疾患を有さない；
    （ｄ）何らかの活動性、判明しているか又は疑わしい自己免疫疾患を有さない；
    （ｅ）この方法の開始前の少なくとも１週間、中断することができない併用禁止薬による治療を現在受けている；
    （ｆ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していない；
    （ｇ）以下のいずれかを含む心機能障害又は臨床的に重大な心疾患を有さない：
    （ｉ）治療を必要とする鬱血性心不全（ＮＹＨＡグレード≧２）、制御されない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈などの、臨床的に重大な及び／又は制御されない心疾患；
    （ｉｉ）ＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃのスクリーニング時ＥＣＧ又は先天性ＱＴ延長症候群；又は
    （ｉｉｉ）試験参加前の３か月以内の急性心筋梗塞又は不安定狭心症；
    （ｈ）溶解性骨病変又は形質細胞腫のための局所放射線療法を除いて、前記第１の投与前の１４日以内に放射線療法を受けていない；
    （ｉ）前記第１の投与前の２週間以内に大手術を受けていない；
    （ｊ）全身性慢性ステロイド療法（≧１０ｍｇ／日のプレドニゾン若しくは同等物）、又は第１の投与の７日以内に何らかの免疫抑制療法を使用していない；
    （ｋ）何らかの免疫抑制薬による全身治療を受けていない；
    （ｌ）グレード≧３の神経障害、又は過去の治療からのグレード≧２の残留毒性作用を有さない；
    （ｍ）形質細胞白血病、及び多発性骨髄腫以外の他の形質細胞様細胞障害を有さない；
    （ｎ）以下の臨床検査結果のいずれも有さない：
    （ｉ）治療の開始前の７日以内に増殖因子支持薬なしで絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，０００／ｍｍ３；
    （ｉｉ）治療の開始前の７日以内に輸血支援なしで血小板数＜７５，０００ｍｍ３；
    （ｉｉｉ）正常範囲の上限（ＵＬＮ）の１．５倍超のビリルビン；
    （ｉｖ）ＵＬＮの３倍超のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；又は
    （ｖ）コッククロフト・ゴールト式に従って３０ｍｌ／分未満の計算クレアチニンクリアランス；
    （ｏ）前記第１の投与前の２週間以内に全身治療を必要とする活動性感染症又は他の重度の感染症を有さない；
    （ｐ）ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、モノクローナルタンパク質、皮膚の変化を伴う形質細胞悪液質）を有さない；
    （ｑ）どの時期においても以前に同種ＳＣＴを有していたことがない；又は
    （ｒ）前記第１の投与の４週間以内に感染症（例えばインフルエンザ、水痘、肺炎球菌）に対する何らかの生ワクチンを使用していない；
    （ｓ）前記第１の投与前の１４日又は５半減期以内のいずれか短い方で、細胞毒性若しくは小分子標的化抗腫瘍薬、又は何らかの実験的治療で治療されていない；
    （ｔ）治療の開始前の２週間以内に造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を開始していなかった；
    （ｕ）治療の直前の２８日以内に感染症予防のための静脈内ＩＧ注入を受けていなかった；
    （ｖ）治療の開始前の２週間以内に、症候性ＣＮＳ転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移の悪性度又は存在による活発な中枢神経系（ＣＮＳ）関与、又はコルチコステロイドの増加する用量を有していなかった；
    （ｗ）治療を妨げる可能性が高い重篤な内科的疾患若しくは精神疾患を有さない；
    （ｘ）妊娠中又は授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ）（授乳中（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））の女性でない；
    （ｙ）試験薬の投与中及び試験薬の最後の投与後の９０日間にわたって非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、妊娠の可能性のある女性（妊娠することが生理学的に可能な全ての女性として定義される）、ここで、非常に効果的な避妊方法は、ｉ）全面的な禁欲、ｉｉ）女性の不妊手術、ｉｉｉ）男性の不妊手術、又は（ｉｖ）経口式、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置、又は同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊を含む；又は
    （ｚ）それらの任意の組み合わせである、請求項１２６～１９５のいずれか一項に記載の方法。
  197. 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項１２６～１９６のいずれか一項に記載の方法。
  198. 前記二重特異性抗体が、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合し、アミノ酸配列が配列番号１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；アミノ酸配列が配列番号２のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；及びアミノ酸配列が配列番号３のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチドを含む、請求項１９７に記載の方法。
  199. 前記多重特異性抗体の投与が、前記対象が毒性を生じ、ＩＭＷＧによる疾患進行の臨床的証拠を有するまで継続し、及び／又は治療が、治療担当医師の裁量で中断される、請求項１２６～１９８のいずれか一項に記載の方法。
  200. 少なくともＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＴ細胞噛み合いアームに対する結合特異性を有する多重特異性抗体と、第２の治療剤とを含む組み合わせ治療。
  201. 前記第２の治療剤が、γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  202. 前記ＧＳＩが、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＡＬ－１０１（ＢＭＳ－９０６０２４）、ＡＬ－１０２（ＢＭＳ－９８６１１５）、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７、又はＬＹ３０３９４７８である、請求項２０１に記載の組み合わせ治療。
  203. 前記ＧＳＩが、ＡＬ－１０２である、請求項２０２に記載の組み合わせ治療。
  204. 前記第２の治療剤が、免疫調節剤である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  205. 前記第２の治療剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  206. 前記第２の治療剤が、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  207. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が、ＭＢＧ４５３である、請求項２０６に記載の組み合わせ治療。
  208. 前記第２の治療剤が、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  209. 前記ＬＡＧ－３阻害剤が、ＬＡＧ５２５である、請求項２０８に記載の組み合わせ治療。
  210. 前記第２の治療剤が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項２００に記載の組み合わせ治療。
  211. 前記ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項２１０に記載の組み合わせ治療。
  212. 前記組み合わせが、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの前記第２の治療剤を含む、請求項２００～２１１のいずれか一項に記載の組み合わせ治療。
  213. 前記組み合わせが、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの前記化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの前記第２の治療剤を含む、請求項２００～２１１のいずれか一項に記載の組み合わせ治療。
  214. 癌の治療に使用するための、請求項２００～２１３のいずれか一項に記載の組み合わせ治療。
  215. 癌の予防に使用するための、請求項２００～２１４のいずれか一項に記載の組み合わせ治療。
  216. 請求項９０～１２４又は１６５～１９７のいずれか一項に記載の方法に従う投与のための、請求項２１４又は請求項２１５に記載の組み合わせ治療。
  217. 癌を治療又は予防するための薬剤の製造のための、請求項２００～２１６のいずれか一項に記載の組み合わせ治療の使用。
  218. 癌の治療のための、請求項２００～２１６のいずれか一項に記載の組み合わせ治療の使用。
  219. 癌の予防のための、請求項２００～２１６のいずれか一項に記載の組み合わせ治療の使用。
  220. 前記癌が、血液癌である、請求項２００～２１６のいずれか一項に記載の組み合わせ治療又は請求項２１７～２１９のいずれか一項に記載の使用。
  221. 前記血液癌が、多発性骨髄腫である、請求項２２０に記載の組み合わせ治療又は使用。
  222. （ａ）少なくともＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＴ細胞噛み合いアームに対する結合特異性を有する多重特異性抗体；
    （ｂ）ヒスチジン；
    （ｃ）スクロース；及び
    （ｄ）ＰＳ２０
    を含む医薬組成物。
  223. 前記組成物が、液体である、請求項２２２に記載の医薬組成物。
  224. 前記ヒスチジン濃度が、２０ｍＭである、請求項２２２又は２２３に記載の医薬組成物。
  225. 前記スクロース濃度が、２４０ｍＭである、請求項２２２～２２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  226. 前記ＰＳ２０濃度が、０．０４％である、請求項２２２～２２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  227. ｐＨが、約５．５±０．３である、請求項２２２～２２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  228. （ａ）少なくともＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びＴ細胞噛み合いアームに対する結合特異性を有する１０ｍｇ／ｍＬの多重特異性抗体、
    （ｂ）２０ｍＭのヒスチジン；
    （ｃ）２４０ｍＭのスクロース；
    （ｄ）０．０４％のＰＳ２０；及び
    （ｅ）約５．５±０．３のｐＨ
    を含むバイアル。
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