CN101415670A - 制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法 - Google Patents
制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101415670A CN101415670A CNA2007800055252A CN200780005525A CN101415670A CN 101415670 A CN101415670 A CN 101415670A CN A2007800055252 A CNA2007800055252 A CN A2007800055252A CN 200780005525 A CN200780005525 A CN 200780005525A CN 101415670 A CN101415670 A CN 101415670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- protected amino
- alkyl
- alcohol
- amino ester
- replacement
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
提供了用于制备氨基醇或其盐和磺酰胺取代醇化合物的方法。理想地,磺酰胺取代醇化合物是杂环磺酰胺三氟烷基-取代醇化合物苯基磺酰胺三氟烷基-取代醇化合物。
Description
发明背景
本发明涉及β-淀粉状蛋白产生的抑制剂,其用于治疗阿尔茨海默氏疾病(Alzheimer’s disease)。
阿尔茨海默氏疾病(AD)是老年人痴呆(记忆丧失)的最普通形式。已经发现的AD在脑中主要的病理损害由呈血小板(plaques)和血管病形式的β-淀粉状蛋白质的细胞外沉积物和聚集的过度磷酸化的τ-蛋白的细胞内神经原纤维缠结组成。最近证据已经显示在大脑中升高的β-淀粉状蛋白水平不仅加快τ-病理而且与认知下降有关。进一步地说明了β淀粉状蛋白在AD中的起因性作用,最近研究已经表明聚集的β淀粉状蛋白对于细胞培养中的神经原是有毒性的。
杂环的-和苯基-磺酰胺化合物,特别是包含氟代-和三氟烷基-的杂环磺酰胺化合物,已经显示出对抑制β-淀粉状蛋白的产生是有用的。
在本领域中需要的是制备抑制β-淀粉状蛋白产生的磺酰胺化合物和其中间体的可替代的方法。
发明概述
一方面,提供了制备氨基醇或其盐的方法。
另一方面,提供了制备磺酰胺取代醇的方法。
本发明的其他方面和优点根据以下发明的详细说明将变得更明显。
发明的详细说明
在本文中描述的方法提供了制备磺酰胺取代醇的路径。该方法还提供制备其中间体(包含氨基醇)的新步骤。
A.制备氨基醇的方法
描述了从氨基酯制备氨基醇或其盐的方法。参看,流程图1,其中R1、R2、R3和R4定义如下。
流程图1
在一个实施方案中,氨基醇具有结构:
其中,R2是保护基;R3选自氢、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;和n是1-3。理想地,R2是1-甲基苯甲基。
如在本文中使用,术语“保护基团”指保护氨基官能团的基团。理想地,保护基可以通过在本领域的技术人员已知的条件下的脱保护被除去。各种保护基在本领域中是已知的,并且包括公开在Green等人,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,John Wiley &Sons Inc,1999六月,上述文献在此被引入作为参考。更理想地,该保护基是任选取代的烷基、环烷基或羰基。还更理想地,该保护基尤其是1-甲基苯甲基、苯甲基、叔-丁氧基羰基(BOC)或乙酰基。最理想地,保护基是1-甲基苯甲基。
在进一步的实施方案中,氨基醇具有以下结构:
其中,R3选自氢、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;并且n是1-3。
在一实例中,R4是(CF3)n烷基,如CF3CH2、CH(CH3)CH2CF3、CH(CH2CF3)2、CH(CH3)CF3或CH(CF3)2。在另一实例中,R4是(F)n环烷基,理想地为(F)2环烷基,更理想地为(F)2环己烷和双环[3.1.0]己烷,最理想地4,4-二氟-环己烷和4,4-二氟双环[3.1.0]-3-己烷。
在一个实施方案中,氨基醇是:
在进一步的实施方案中,氨基醇是(2S)-4,4,4-三氟-2-{[(1R)-1-苯乙基]氨基}-3-(三氟甲基)丁-1-醇:
或者,具有以下结构的氨基醇盐可以从上面提到的氨基酯进行制备。
其中,R3选自氢、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;并且n是1-3。
在另一个实施方案中,氨基醇盐是:
在进一步的实施方案中,氨基醇盐是:
氨基醇通过还原氨基酯进行制备。还原通过将氨基酯加入到还原剂中进行。如在本文中使用,术语“还原剂”指将氨基酯的酯官能团转化为醇官能团的化合物或复合物。本领域的技术人员将容易地可以选择适合用于还原反应的还原剂。合适的还原剂包括氢化物还原剂,其非限制性地包括硼氢化钠(NaBH4)、氢化锂铝(LAH)、硼氢化锂、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、二-甲氧基乙氧基铝氢化钠、二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(红-Al)、k-selectride,包括在“Comprehensive OrganicTransformations”,R.C.Larock,VCH Publishers,Inc.,New York,NY,1989中提出的那些,该文献在此引入作为参考。理想地还原剂是DIBAL-H。
还原反应一般地使用非反应性溶剂进行。如在本文中使用,术语“非反应性溶剂”指不与任何在还原反应期间所使用的试剂反应的溶剂。理想地,在还原反应期间所使用的非反应性溶剂尤其包括甲苯、四氢呋喃(THF)、已烷、庚烷、二氯甲烷、环己烷。
本发明人已经发现当氨基酯被加入到还原剂(即DIBAL-H)中时,氨基醇的产率比如果将还原剂加入到氨基酯时更高。一般地,制备氨基醇的产率大于约90%、大于约91%、大于约92%、大于约93%、大于约94%、或大于约95%。在一个实施方案中,制备氨基醇的产率为约90%-约95%。
在还原反应期间使用的温度高于约-60℃。在一个实施方案中,还原成氨基醇的反应在约-60℃至约-10℃进行。在另一个实施方案中,还原反应在约-20℃至约-10℃进行。在进一步的实施方案中,还原反应在约-8℃至-11℃进行。在又一个实施方案中,还原反应在约-10℃进行。
还原成氨基醇的反应随后通过使用质子溶剂猝灭(quenched)。术语“质子溶剂”表示包含在溶液中可以被释放的质子源(H+)的溶剂。一般地,质子源联结在该质子溶剂的氧原子上。在一个实施方案中,该质子溶剂包含羟基。在另一个实施方案中,质子溶剂是醇,如乙醇。在进一步的实施方案中,该质子溶剂是质子酸。如在本文中使用,术语“质子酸”包括而不限于强酸和弱酸,尤其如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三卤乙酸、溴化氢、马来酸、磺酸、丙酸、酒石酸、乳酸、樟脑酸、天冬氨酸、香茅酸、BCl3、乙醇酸(ethanolic acids)、硫化氢、甲磺酸、三氟乙酸。在又另一个实施方案中,质子溶剂是包含在溶液中可以被释放的氢原子的溶剂。
大量的氨基酯可以由本领域的技术人员利用在本领域中和本说明书中的技术和知识进行还原和进行测定。理想地,氨基酯包含一个或多个手性碳中心。更理想地,氨基酯是被保护的氨基酯。最理想地,氨基酯是N-被保护的氨基酯。在一个实施方案中,氨基酯具有以下结构:
其中,R1是烷基或苯甲基;R2是保护基;R3选自氢、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;和n是1-3。
在另一个实施方案中,氨基酯具有以下结构,其中R1、R3和R4是如上所定义:
在进一步的实施方案中,氨基酯具有以下结构,其中R1、R3和R4是如上所定义:
在还另一实施方案中,氨基酯是:
在仍进一步的实施方案中,氨基酯是:
在一个实例中,提供了从氨基酯制备氨基醇或其盐的方法,包括在约-60℃-约-10℃通过将氨基酯加入到二异丁基氢化铝中来还原氨基酯。
在另一个实施例中,提供制备具有以下结构的氨基醇的方法:
其中,具有以下结构的氨基酯通过在约-60℃-约-10℃将氨基酯加入到二异丁基氢化铝中进行还原。
B.制备磺酰胺取代醇的方法
还提供制备磺酰胺取代醇的方法。在一个实施方案中,磺酰胺取代醇用一个或多个三氟烷基取代的。在另一个实施方案中,磺酰胺取代醇是杂环磺酰胺取代醇或苯磺酰胺取代醇。参看,流程图2。
在一个实施方案中,磺酰胺取代醇具有以下结构:
其中,R3选自H、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;并且n是1-3;R5选自H、卤素、CF3、稠合到Y的二烯(当Y是C时)和稠合到Y的取代的二烯(当Y是C时);W、Y和Z独立地选自C、CR6和N,其中W、Y或Z中至少一个是C;X选自O、S、SO2和NR7;R6选自H、卤素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基;R7选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基。
流程图2
W-X-Y-Z-C杂环与SO2基团的联结点是不受限制的。该环可以通过碳-原子或氮-原子联结于SO2基团。
在一个实施方案中,如在本文中描述那样制备的化合物是硫代苯磺酰胺,更理想地5-卤代硫苯磺酰胺和最理想地为在伯醇的侧链中具有β-支链的5-卤代噻吩磺酰胺。
在进一步的实施方案中,取代的磺酰胺取代醇具有以下结构:
在另一个实施方案中,制备的化合物是呋喃磺酰胺。因此,化合物具有其中X是O的结构。在一个希望的实施方案中,呋喃磺酰胺特征为在伯醇的侧链中的β-支链。
在还进一步的实施方案中,在本文中描述的化合物是吡唑磺酰胺。因此,化合物具有一种结构,其中X是NR7,W是N,Z和Y是C或CR6,前提条件是Y或Z中至少一个必须是C。
在另一个实施方案中,磺酰胺三氟烷基取代醇是5-氯-N-[(1S)-3,3,3-三氟-1-(羟甲基)-2-(三氟甲基)丙基]噻吩-2-磺酰胺或4-氯-N-[(1S)-3,3,3-三氟-1-(羟甲基)-2-(三氟甲基)丙基]苯磺酰胺。
在一个实施例中,R3是H,R4是(CF3)2CH,理想地是S-构型(stereochemistry),R5是卤素,W是C,X是S,Y是CH,和Z是CH同时磺酰胺联结在噻吩环的C-2上。
在另一个实施例中,R3是H、R4是(CH2CF3)2CH,R5是卤素,W是C,X是S,Y是CH,和Z是CH同时磺酰胺联结在噻吩环的C-2上。
在仍进一步的实施例中,R3是H、R4是(F)2环烷基,R5是卤素,W是C,X是S,Y是CH,和Z是CH同时磺酰胺联结在噻吩环的C-2上。
在还另一个实施例中,取代的磺酰胺取代醇是:
在仍进一步的实施例中,取代的磺酰胺取代醇是:
在另一个实施方案中,磺酰胺取代醇具有以下结构:
其中,R3选自H、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;并且n是1-3;R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、和NO2;或R8和R9;R9和R10;R11和R12;或R10和R11稠合形成(i)包含3-8个碳原子的碳基饱和环(ii)包含3-8个碳原子的碳基不饱和环;或(iii)在环的主链中包含1-3个选自O、N和S的杂原子的杂环;其中环(i)-(iii)任选地被1-3个取代基取代,其中取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中,取代的磺酰胺取代醇是:
由此,方法包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应形成相应的N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体。需要的氨基酯盐的非对映体一般地通过用质子酸处理该非对映体的混合物以形成N-被保护的氨基酯的盐而被分离出。如在本文中使用,术语“质子酸”指任何给出氢原子(H+)的酸。可以使用各种质子酸以将氨基醇转化为相应的盐,该质子酸非限制性地包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸。需要的单一非对映体的N-被保护的氨基酯盐从溶液中沉淀出,然后使用在本领域中的技术(尤其如过滤、滗析)进行分离。理想地,单一非对映体的N-被保护的氨基酯盐使用过滤进行分离。然后,不用进一步纯化可以使用N-被保护的氨基酯盐,或可以使用本领域技术人员已知的技术进行纯化。
在一个实施方案中,N-被保护的氨基酯盐具有以下结构:
其中,R1是烷基或苯甲基;R3选自氢、低级烷基和取代的低级烷基;R4选自(CF3)n烷基、(CF3)n(取代的烷基)、(CF3)n烷基苯基、(CF3)n烷基(取代的苯基)、和(F)n环烷基;并且n是1-3。
在另一个实施方案中,N-被保护的氨基酯盐是:
然后用碱处理N-被保护的氨基酯盐以形成相应的单一非对映体的N-被保护的氨基酯。如在本文中使用,术语“碱”指能够接收质子的化合物。因此,术语“碱”非限制性地包括氢氧化物(如氢氧化钾、锂或钠)、醇盐、氢化物、胺,和包括描述在美国专利申请公开No.US-2005/0272932的那些,该文献在此被引入作为参考。
然后,通过将N-被保护的氨基酯加入到如上所述的DIBAL-H中使N-被保护的氨基酯还原成N-被保护的氨基醇。然后使用如上所述的质子溶剂猝灭该还原反应以形成N-被保护的氨基醇。
然后通过使N-被保护的氨基醇与如上所述的质子酸反应使N-被保护的氨基醇转化为相应的N-被保护的氨基醇盐。
然后氢化N-被保护的氨基醇盐以形成无保护的氨基醇盐。本领域的技术人员将容易地能够选择合适的氢化剂用于氢化反应。理想地,在催化剂存在下使用氢。可用于氢化的催化剂包括在上面引用的Larock等人列举的那些,该文献在此被引入作为参考。理想地,使用Pd/C进行氢化反应。
然后,使用磺酰氯使未被保护的氨基醇盐磺酰化以形成磺酰胺取代醇。在一个实施方案中,磺酰氯具有以下结构:
其中,R5选自H、卤素和CF3;W、Y和Z独立地选自C、CR6和N,其中W、Y或Z中至少一个是C;X选自O、S、SO2和NR7;R6选自H、卤素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基;R7选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基。
在另一个实施方案中,磺酰氯是:
在还进一步的实施方案中,磺酰氯具有以下结构:
其中,R8、R9、R10、R11和R12独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基和NO2;或R8和R9;R9和R10;R11和R12;或R10和R11稠合形成:(i)包含3-8个碳原子的碳基饱和环;(ii)包含3-8个碳原子的碳基不饱和环;或(iii)在环的主链中包含1-3个选自O、N和S的杂原子的杂环;其中环(i)-(iii)任选地被1-3个取代基取代的,其中取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基。
理想地,磺酰化在没有保护和脱保护步骤时进行。更理想地,在没有如在美国专利申请公开No.US-2004/0198778A1中描述的甲硅烷基化或脱甲硅烷基化步骤的情况下进行磺酰化,该文献在此被引入作为参考。
一般地,使用碱/溶剂系统和使用描述在美国临时专利申请No.60/774,300(该文献在此被引入作为参考)的方法进行磺酰化,其中该系统包括4-甲基吗啉/醋酸异丙酯、Hünig碱/四氢呋喃、4-甲基吗啉/乙腈、4-甲基吗啉/丙腈和4-甲基吗啉/甲苯。
然后任选地使用本领域技术人员已知的技术纯化磺酰胺取代醇。理想地,在不使用色谱仪(chromatograph)(包括使用硅胶色谱仪)的情况下进行纯化。
化合物可以包含一个或多个不对称碳原子,和这些化合物中的一些可以包含一个或多个不对称的(手性)中心并因此可以产生光学异构体和非对映体。虽然显示出与构型无关,但是当化合物包含一个或多个手性中心时,至少β-氨基醇的手性中心具有S-构型。理想地,手性中心包括与N-原子、R3和R4联结的碳原子(α-碳原子)。更理想地,α-碳原子是手性的。最理想地,α-碳原子是手性的并且具有S-构型。因此,化合物包括上述的光学异构体和非对映体;以及外消旋的和拆分的、对映纯立体异构体;以及R和S立体异构体的其他混合物,和其药学可接受的盐、水合物和前体药物。
在本文中使用的术语“烷基”指直-和支-链饱和脂肪烃基团,其具有1-10个碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10),如1-8个碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)、1-6个碳原子(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)或1-4个碳原子(例如C1、C2、C3或C4)。术语“低级烷基”指直链的和支链的具有1-6个碳原子的饱和脂肪烃基团(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6),理想地1-4个碳原子(例如C1、C2、C3或C4)。术语“烯基”指直链的和支链的具有至少一个碳-碳双键和2-8个碳原子的烃基(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8)、2-6个碳原子(例如C2、C3、C4、C5或C6)或2-4个碳原子(例如C2、C3或C4)。术语“炔基”指直链和支链的具有至少一个碳-碳三键和2-8个碳原子的烃基(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8),2-6个碳原子(例如C2、C3、C4、C5或C6)或2-4个碳原子(例如C2、C3或C4).
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”指具有1-3个取代基的如上述的烷基、烯基和炔基,取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。这些取代基可以联结到烷基、烯基或炔基的任何碳,只要该连接构成稳定的化学部分。
在本文中术语“环烷基”用来描述具有多于3个碳原子并形成稳定环的碳基饱和环。术语环烷基可以包括在其中两个或更多个环烷基已经被稠合形成稳定多环(multicyclic ring)的基团。理想地,环烷基指具有约4-约9个碳原子的环,更理想地约6个碳原子。
术语“取代的环烷基”在本文中用来指如上述的具有1-5个取代基的环烷基,该取代基包括而不限于卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、氨烷基和取代的氨烷基。
术语“芳基”在本文中用来指碳环芳香族体系,其可以是单环或被稠合或被连接在一起的多芳环,这样的话,该被稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳族的体系。芳基基团包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基和二氢化茚。理想地,芳基指具有约6-约14个碳原子的碳环芳香体系。
术语“取代的芳基”指如上所定义的具有1-4个取代基的芳基,该取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
如在本文中使用,术语“杂环”或“杂环的”可以可交换地用来指稳定的、饱和或部分不饱和的3-9员单环的或多环的杂环。杂环在它的主链具有碳原子和一个或多个包括氮、氧和硫原子的杂原子。在一个实施方案中,杂环在环的主链中包含1个至约4个杂原子。当杂环在环的主链中包含氮或硫原子时,氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环”或“杂环的”还指多环,在其中杂环(heterocyclic ring)被稠合到具有约6-约14个碳原子的芳环。杂环可以通过杂原子或碳原子被联结到芳环,只要生成的杂环结构在化学上是稳定的。在一个实施方案中,杂环包括具有1-5个环的多环体系。
在本领域中已知的各种杂环基团包括而不限于含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、包含稠合杂原子的环和它们的组合。杂环基团的实例包括而不限于四氢呋喃基、哌啶基、2-氧代哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、吡喃基、吡喃酮基(pyronyl)、二氧芑基(dioxinyl)、哌嗪基、二硫醇基(dithiolyl)、氧杂硫醇基(oxathiolyl)、二氧杂唑基(dioxazolyl)、氧硫杂唑基(oxathiazolyl)、噁嗪基、氧杂噻嗪基(oxathiazinyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基和呫吨基。
本文所用的术语“杂芳基”指稳定的、含杂原子的、5-到14-元单环或多环芳香环。该杂芳环在主链碳原子中具有1个或多个杂原子,包括氮、氧和硫原子。在一种实施方案中,该杂芳环在环主链中包含1到约4个杂原子。当该杂芳环在环主链中包含氮或硫原子时,该氮和硫原子可被氧化。术语“杂芳基”也指多环,其中杂芳环与芳环稠合。该杂芳环可以通过杂原子或碳原子与芳环连接,只要所得杂环结构是化学稳定的。在一种实施方案中,该杂芳环包括具有1-5个环的多环体系。
有众多杂芳基基团是本领域所公知,包括但不限于:含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、稠合的含杂原子环,及其组合。杂芳基基团的例子包括但不限于:呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吖庚因基、噻吩基、二硫醇基、氧杂硫醇基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、氧杂基(oxepinyl)、硫杂基(thiepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、苯并呋喃基、硫代萘(thionapthene)、吲哚基、苯并吡咯基(benzazolyl)、purindinyl、吡喃并吡咯基、异吲哚基、吲哚并噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、benzodiazonyl、napthylridinyl、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基(pyridopyridinyl)、吖啶基、咔唑基和嘌呤环。
如在本文中使用,术语“取代的杂环”和“取代的杂芳基”指具有一个或多个取代基的杂环基或杂芳基,该取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、烷氧基、芳氧基、包括-O-(C1-C10烷基)或-O-(C1-C10取代的烷基)的烷氧基、包括-CO-(C1-C10烷基)或-CO-(C1-C10取代的烷基)的烷基羰基、包括-COO-(C1-C10烷基)或-COO-(C1-C10取代的烷基)的烷基羧基、-C(NH2)=N-OH、-SO2-(C1-C10烷基)、-SO2-(C1-C10取代的烷基)、-O-CH2-芳基、烷基氨基、芳硫基、芳基、取代的芳基、杂芳基或其基团可以被任选取代的取代的杂芳基。取代的杂环基或杂芳基可以具有1、2、3或4个取代基。
本文所用的术语“烷氧基”指OR基团,其中R是烷基或取代烷基。术语“低级烷氧基”指具有1-6个碳原子的烷氧基基团。
本文所用的术语“芳氧基”指OR基团,其中R是芳基或取代芳基。
本文所用的术语“芳硫基”指SR基团,其中R是芳基或取代芳基。
本文所用的术语“烷基羰基”指RCO基团,其中R是烷基或取代烷基。
本文所用的术语“烷基羧基”指COOR基团,其中R是烷基或取代烷基。
本文所用的术语“氨基烷基”指仲胺和叔胺类,其中包含1-8个碳原子的烷基或取代烷基基团可以相同也可以不同,且连接点在氮原子上。
术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
药物可接受的盐可以由有机酸或无机酸形成,这些酸包括例如:乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的公知可接受的酸类。盐也可以由无机碱和有机碱形成,无机碱优选碱金属盐类,包括例如钠、锂或钾,有机碱例如铵盐、一、二和三甲基铵、一、二和三乙基铵、一、二和三丙基铵(异和正)、乙基-二甲基铵、苯甲基二甲基铵、环己基铵、苄基铵、联苄基铵、吡啶鎓盐、吗啉鎓盐、吡咯烷鎓盐、哌嗪鎓盐、1-甲基基吡啶鎓盐、4-乙基吗啉鎓盐、1-异丙基吡咯烷鎓盐、1,4-二甲基哌嗪鎓盐、1-正丁基吡啶翁、2-甲基吡啶鎓盐、1-乙基-2-甲基吡啶鎓盐、一、二和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基单乙醇铵、三羟甲基甲基铵、苯基单乙醇铵等等。
生理学可接受的碱金属盐和碱土金属盐包括但不限于:酯和氨基甲酸盐形式的钠、钾、钙和镁盐。
这些盐和其他化合物可以是酯、氨基甲酸盐和其他常规“前药”形式,当以这些形式给药时,其在体内转化为活性部分。在一种实施方案中,该前药是酯。在另一种实施方案中,该前药是氨基甲酸盐。参见例如B.Testa和J.Caldwell的“Prodrugs Revisited:The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”,Medicinal ResearchReviews,16(3):233-241,编辑John Wiley & Sons(1996)。
在一个实施例中,提供了制备磺酰胺取代醇的方法,包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;用碱中和该N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;通过在-60℃-约-10℃将N-被保护的氨基酯加入到还原剂中以还原该N-被保护的氨基酯;用质子溶剂猝灭该还原反应;使N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;氢化该N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯磺酰化该未被保护的氨基醇。参看,流程图3。
流程图3
在另一个实施例中,提供了制备磺酰胺取代醇的方法,包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;用碱中和该N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;通过在-60℃至约-10℃将N-被保护的氨基酯加入到二异丁基氢化铝以还原该N-被保护的氨基酯;用质子溶剂猝灭该还原反应;使N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;氢化该N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯磺酰化该未被保护的氨基醇。
在进一步实施例中,提供了制备磺酰胺取代醇的方法,包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;用碱中和该N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;通过在-60℃至约-10℃将N-被保护的氨基酯加入到二异丁基氢化铝来还原该N-被保护的氨基酯;用质子溶剂猝灭该还原反应;使N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;氢化该N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯磺酰化该未被保护的氨基醇,其中该碱/溶剂体系选自4-甲基吗啉/醋酸异丙酯、Hünig碱/四氢呋喃、4-甲基吗啉/乙腈、4-甲基吗啉/丙腈和4-甲基吗啉/甲苯。
在又一个实施例中,提供了制备磺酰胺取代醇的方法,包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;用碱中和该N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;通过在-60℃至约-10℃将N-被保护的氨基酯加入到二异丁基氢化铝来还原该N-被保护的氨基酯;用质子溶剂猝灭该还原反应;使N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;氢化该N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯磺酰化该未被保护的氨基醇,其中磺酰化是在没有保护和脱保护步骤下进行的。
在还一个实施例中,提供了制备磺酰胺取代醇的方法,包括通过使N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;用碱中和该N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;通过在-60℃至约-10℃将N-被保护的氨基酯加入到二异丁基氢化铝来还原该N-被保护的氨基酯;用质子溶剂猝灭该还原反应;使N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;氢化该N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯磺酰化该未被保护的氨基醇;纯化该磺酰胺取代醇,其中纯化是在没有硅胶情况下进行。以下实施例是仅仅说明性的而不旨在限制本发明。
实施例
实施例1-制备4,4,4-三氟-2-(1-苯乙基氨基)-3-三氟甲基丁-1-醇
将50%的NaOH(24g,0.302mol)在水中(80mL)的溶液加入到4,4,4,4’,4’,4’-六氟-N-[(1R)-1-苯乙基]-L-缬氨酸乙酯盐酸盐氨基酯(100g,0.254mol)在水(278mL)和甲苯(1.01L)中的悬浮液中。搅拌混合物30分钟然后分离两相。甲苯层用水(2×195mL)洗涤和水通过共沸被除去。甲苯溶液在大气压下进行蒸馏直到蒸汽温度达到约108-110℃为止,由此约600mL的甲苯保持在烧瓶中。
将DIBAL-H在甲苯的溶液(1.5N,518mL,0.78mol)冷却到-10℃,然后在约90分钟内,加入氨基酯甲苯溶液(约600mL)同时使反应混合物保持在约-8℃至-11℃。然后搅拌该混合物约10分钟。然后在10分钟内,加入EtOH(29mL,0.5mol)同时使反应温度保持在低于25℃。
将浓HCl(93g)在水中(130mL)的溶液加热到35-40℃。然后在60-90分钟内将反应混合物加入到该加热的HCl溶液中,同时使温度保持在45℃以下。然后在40-45℃搅拌该混合物30分钟。使两层分离,并且有机层用15% NaCl(700mL)洗涤。然后使有机层溶液冷却到-5℃,然后在15分钟内加入浓HCl(32g,0.33mol)。然后搅拌该混合物6小时。然后通过过滤分离出来自前面步骤的盐产物,用甲苯(2×200mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥以得到81g(90%)的灰白色固体的最终产品。98.9面积%的HPLC纯度,98.5%浓度。
实施例2 制备5-氯-N-[(1S)-3,3,3-三氟-1-(羟甲基)-2-(三氟-甲基)丙基]噻吩-2-磺酰胺
将4-甲基吗啉(2.7mL,24.6mmol)加入到(2S)-2-氨基-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)-丁-1-醇(2g,8.1mmol)在醋酸异丙酯(10mL)中的悬浮液中。在约20-25℃搅拌该混合物约5-10分钟,然后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(2.0g,9.2mmol)。在20-25℃搅拌该反应混合物6-18小时。然后将水(10mL)加入到该反应混合物中,由此固体溶解。然后分离成两层并且有机层用10%NaHCO3(10mL)和10%NaCl(10mL)的溶液进行洗涤。将庚烷(10mL)加入到醋酸异丙酯层(约10mL)中。然后在常压蒸馏下将混合物蒸馏至其原始体积的约一半。当溶液保持在约80-90℃时,在5-10分钟内加入庚烷(10mL),在这期间有固体形成。在加入庚烷之后,将混合物冷却到20-25℃,搅拌约1-2小时,然后被进一步冷却到约5-10℃持续1小时。然后固体通过过滤进行收集,用庚烷(5mL)进行洗涤,并且烘干以得到2.15g(67%)的灰白色固体的产物。98面积%的HPLC纯度和>99%的手性纯度(由HPLC得到)。
在本说明书中引用的所有出版物在此引入作为参考。虽然本发明通过参考特定的实施方案已经得到描述,应当理解的是,可以进行修改而不会脱离本发明的精神。这些修改被认为是在该所附权利要求的范围之内。
Claims (30)
1.用于从氨基酯制备氨基醇或其盐的方法,包括通过在约-60℃至约-10℃将所述氨基酯加入到氢化物还原剂来还原所述氨基酯。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中所述保护基R2是1-甲基苯甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法,其中R3是H和R4是-CH(CF3)2。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中所述氢化物还原剂是二异丁基氢化铝。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法,进一步包括用质子溶剂猝灭所述还原反应。
10.根据权利要求9的方法,其中所述质子溶剂是质子酸。
11.根据权利要求10的方法,其中所述质子酸是盐酸或乙酸。
12.根据权利要求9的方法,其中所述质子溶剂是乙醇。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法,其中所述还原反应在约-20℃至约-10℃进行。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法,其中所述氨基醇以约90%-约95%的产率制备。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法,其中氨基酯通过手性保护基使得N-被保护,进一步包括在还原所述N-被保护的氨基酯之前,使所述N-被保护的氨基酯的非对映体的混合物与质子酸反应以形成N-被保护的氨基酯盐;分离出单一的氨基酯盐非对映体,并且用碱中和所述氨基酯盐以形成单一的N-被保护的氨基酯非对映体。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法,其中氨基醇是N-被保护的,进一步包括氢化所述N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;并且在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯来磺酰化所述未被保护的氨基醇以形成磺酰胺取代醇。
18.用于制备磺酰胺取代醇的方法,包括:
(a)通过使N-被保护的氨基酯的非对映体混合物与质子酸反应形成N-被保护的氨基酯盐来分离出N-被保护的氨基酯的一种非对映体;
(b)用碱中和所述N-被保护的氨基酯盐以形成N-被保护的氨基酯;
(c)通过在-60℃至约-10℃将所述N-被保护的氨基酯加入到二异丁基氢化铝来还原所述N-被保护的氨基酯;
(d)用质子溶剂猝灭步骤(c)的反应;
(e)使步骤d)的N-被保护的氨基醇与质子酸反应以形成N-被保护的氨基醇盐;
(f)氢化所述N-被保护的氨基醇盐以形成未被保护的氨基醇盐;和
(g)在碱/溶剂体系存在下用磺酰氯来磺酰化所述未被保护的氨基醇。
19.根据权利要求17或18的方法,其中所述碱/溶剂体系选自4-甲基吗啉/醋酸异丙酯、Hünig碱/四氢呋喃、4-甲基吗啉/乙腈、4-甲基吗啉/丙腈和4-甲基吗啉/甲苯。
20.根据权利要求17-19中任一项的方法,其中所述磺酰化在没有保护和脱保护步骤的情况下进行。
21.根据权利要求17-20中任一项的方法,进一步包括纯化所述磺酰胺取代醇,其中所述纯化在没有硅胶的情况下进行。
22.根据权利要求17-21中任一项的方法,其中所述磺酰胺取代醇用一个或多个三氟烷基基团取代。
23.根据权利要求17-22中任一项的方法,其中所述磺酰胺取代醇具有结构:
其中:
R3和R4如在权利要求2中所定义;
R5选自H、卤素、CF3、当Y是C时稠合到Y的二烯、和当Y是C时稠合到Y的取代的二烯;
W、Y和Z独立选自C、CR6和N,其中W、Y或Z中至少一个是C;
X选自O、S、SO2和NR7;
R6选自H、卤素、C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基;
R7选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基;
R8、R9、R10、R11、和R12独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基和NO2;或
R8和R9;R9和R10;R11和R12;或R10和R11稠合以形成:
(i)包含3-8个碳原子的碳基饱和环;
(ii)包含3-8个碳原子的碳基不饱和环;或
(iii)在所述环的主链中包含1-3个选自O、N和S的杂原子的杂环;
其中环(i)-(iii)任选地被1-3个取代基取代,该取代基包括C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基,
或其药学可接受的盐、水合物或前体药物。
26.根据权利要求17-25中任一项的方法,其中所述氢化反应使用催化剂进行。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77445306P | 2006-02-17 | 2006-02-17 | |
US60/774,453 | 2006-02-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101415670A true CN101415670A (zh) | 2009-04-22 |
Family
ID=38180433
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800055252A Pending CN101415670A (zh) | 2006-02-17 | 2007-02-15 | 制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7687666B2 (zh) |
EP (1) | EP1984321A1 (zh) |
JP (1) | JP2009528281A (zh) |
KR (1) | KR20080093126A (zh) |
CN (1) | CN101415670A (zh) |
AR (1) | AR059518A1 (zh) |
AU (1) | AU2007217965A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0707741A2 (zh) |
CA (1) | CA2641013A1 (zh) |
CR (1) | CR10156A (zh) |
EC (1) | ECSP088683A (zh) |
GT (1) | GT200800155A (zh) |
IL (1) | IL192931A0 (zh) |
NO (1) | NO20083491L (zh) |
PE (1) | PE20080169A1 (zh) |
RU (1) | RU2008129797A (zh) |
TW (1) | TW200736195A (zh) |
WO (1) | WO2007098029A1 (zh) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100966705B1 (ko) * | 2001-12-20 | 2010-06-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | β-아밀로이드 저해제로서의α-(Ν-술폰아미도)아세트아미드 유도체 |
CL2004000647A1 (es) * | 2003-03-31 | 2005-02-04 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de heterociclicos de sulfonamida que contienen fluoro y trifluoro alquilo; composicion farmaceutica; kit farmaceutico; procedimiento de preparacion; y su uso como inhibidores de beta amiloides para tratar alzheimer, angiopatia am |
RU2008131051A (ru) * | 2006-02-17 | 2010-03-27 | Вайет (Us) | Избирательное n-сульфонилирование 2-амино трифторалкильнзамещенных спиртов |
US7476762B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-13 | Wyeth | Methods for preparing sulfonamide compounds |
US7550629B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-06-23 | Wyeth | Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors |
US20090023903A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Wyeth | Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides |
EP2193117A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-06-09 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Inhibitors of beta amyloid production |
PE20090810A1 (es) * | 2007-07-16 | 2009-07-20 | Wyeth Corp | Procesos e intermediarios para la preparacion de compuestos de sulfonamida heterociclica |
US8093276B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
US8084477B2 (en) * | 2007-10-31 | 2011-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production |
TW200934482A (en) * | 2008-01-11 | 2009-08-16 | Wyeth Corp | Compositions containing o-sulfate and o-phosphate containing aryl sulfonamide derivatives useful as β -amyloid inhibitors |
WO2009137657A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aryl glycinamide derivatives |
US8044077B2 (en) * | 2009-03-19 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production |
US20110071199A1 (en) * | 2009-03-20 | 2011-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease |
US7977362B2 (en) * | 2009-03-20 | 2011-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives |
TW201043269A (en) * | 2009-04-14 | 2010-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound |
US8252821B2 (en) * | 2009-04-14 | 2012-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
CU20200089A7 (es) | 2018-06-01 | 2021-07-02 | Novartis Ag | Moléculas de unión contra bcma |
JP2022538237A (ja) | 2019-06-24 | 2022-09-01 | ノバルティス アーゲー | B細胞成熟抗原を標的にする多重特異性抗体のための投与計画及び組み合わせ治療 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1294380B (de) * | 1955-07-21 | 1969-05-08 | E H Karl Dr Dr | Verfahren zur Reduktion von organischen Verbindungen an den C=O-Bindungen mit Metallalkylen als Reduktionsmittel |
KR100266467B1 (ko) | 1995-09-27 | 2000-10-02 | 우에노 도시오 | 설폰아미드 유도체 |
JPH09241262A (ja) | 1996-03-08 | 1997-09-16 | Kao Corp | 3−オキサ−2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体 |
US5962231A (en) | 1997-09-30 | 1999-10-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human glutathione-S-transferase |
PT1049695E (pt) | 1997-11-12 | 2002-07-31 | Bayer Ag | Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase |
JPH11343279A (ja) | 1998-03-16 | 1999-12-14 | Shionogi & Co Ltd | スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するTNF―α産生抑制剤 |
GB9805520D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE19827640A1 (de) | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
JP2003519150A (ja) | 1999-12-24 | 2003-06-17 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 新規なイミダゾ[1,3,5]トリアジノン類及びその使用 |
CA2395410A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Triazolotriazinones and the use thereof |
SI1341779T1 (sl) | 2000-12-13 | 2006-12-31 | Wyeth Corp | Heterociklicni sulfonamidni inhibitorji produkcije beta amiloida |
US6657070B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-12-02 | Wyeth | Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids |
WO2003050063A2 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Wyeth | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF CHIRALLY PURE β-AMINO-ALCOHOLS |
TW200307539A (en) | 2002-02-01 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function |
EP1483260A1 (de) | 2002-03-11 | 2004-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
US7288547B2 (en) | 2002-03-11 | 2007-10-30 | Schering Ag | CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
IL165265A0 (en) | 2002-06-11 | 2005-12-18 | Wyeth Corp | Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production |
WO2004078731A1 (fr) | 2003-03-06 | 2004-09-16 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee |
CL2004000647A1 (es) * | 2003-03-31 | 2005-02-04 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de heterociclicos de sulfonamida que contienen fluoro y trifluoro alquilo; composicion farmaceutica; kit farmaceutico; procedimiento de preparacion; y su uso como inhibidores de beta amiloides para tratar alzheimer, angiopatia am |
JP2007517905A (ja) | 2004-01-16 | 2007-07-05 | ワイス | アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤 |
-
2007
- 2007-02-15 RU RU2008129797/04A patent/RU2008129797A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 TW TW096105699A patent/TW200736195A/zh unknown
- 2007-02-15 WO PCT/US2007/004090 patent/WO2007098029A1/en active Application Filing
- 2007-02-15 CN CNA2007800055252A patent/CN101415670A/zh active Pending
- 2007-02-15 BR BRPI0707741-6A patent/BRPI0707741A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-15 AR ARP070100656A patent/AR059518A1/es unknown
- 2007-02-15 AU AU2007217965A patent/AU2007217965A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-15 KR KR1020087019836A patent/KR20080093126A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 CA CA002641013A patent/CA2641013A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-15 EP EP07750892A patent/EP1984321A1/en not_active Withdrawn
- 2007-02-15 PE PE2007000168A patent/PE20080169A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-15 US US11/706,636 patent/US7687666B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-15 JP JP2008555374A patent/JP2009528281A/ja not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-07-17 CR CR10156A patent/CR10156A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-21 IL IL192931A patent/IL192931A0/en unknown
- 2008-08-12 GT GT200800155A patent/GT200800155A/es unknown
- 2008-08-12 NO NO20083491A patent/NO20083491L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-08-15 EC EC2008008683A patent/ECSP088683A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080093126A (ko) | 2008-10-20 |
BRPI0707741A2 (pt) | 2011-05-10 |
TW200736195A (en) | 2007-10-01 |
US20070197830A1 (en) | 2007-08-23 |
JP2009528281A (ja) | 2009-08-06 |
IL192931A0 (en) | 2009-02-11 |
NO20083491L (no) | 2008-09-05 |
AU2007217965A1 (en) | 2007-08-30 |
WO2007098029A1 (en) | 2007-08-30 |
GT200800155A (es) | 2009-02-20 |
AR059518A1 (es) | 2008-04-09 |
US7687666B2 (en) | 2010-03-30 |
RU2008129797A (ru) | 2010-03-27 |
ECSP088683A (es) | 2008-09-29 |
PE20080169A1 (es) | 2008-04-11 |
CR10156A (es) | 2008-10-03 |
CA2641013A1 (en) | 2007-08-30 |
EP1984321A1 (en) | 2008-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101415670A (zh) | 制备磺酰胺取代醇和其中间体的方法 | |
TWI829771B (zh) | 用於抑制shp2活性之化合物及組成物之製造 | |
JP7085641B2 (ja) | アルコラート塩基の存在下でのニコチン酸エチルとn-ビニルピロリドンとの反応によるラセミ体ニコチンの調製方法 | |
CA2551141C (fr) | Derives de n-(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl) sulfonamide avec une affinite pour les recepteurs cb1 | |
CN101384579A (zh) | 2-氨基三氟烷基取代的醇的选择性n-磺酰化 | |
RU2753492C1 (ru) | Хиральное разделение смеси энантиомеров никотина | |
FR2822827A1 (fr) | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
JP2008509897A (ja) | エナンチオ選択的製造方法 | |
EP2172443B1 (en) | Method for producing optically active amine | |
JP6917949B2 (ja) | トファシチニブの調製のための有用な中間体であるキラル3−アミノ−ピペリジンの調製のための改良された方法 | |
CN1964942A (zh) | 通过分子内烯丙基化制备2-氧代-1-吡咯烷衍生物的方法 | |
CN101472877A (zh) | 制备手性纯氨基醇中间体、其衍生物及其用途 | |
WO2015037460A1 (ja) | 光学活性な3-(ビフェニル-4-イル)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-1-オールの製造方法 | |
CN111925356B (zh) | 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用 | |
TW200911778A (en) | Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides | |
JP2006502996A (ja) | 3−ヒドロキシ−(2−チエニル)プロパンアミンの製造方法 | |
JP3598277B2 (ja) | エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法 | |
EP1268469A1 (fr) | N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulants | |
EP1841754A1 (fr) | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
WO2001009125A1 (fr) | Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
FR2908131A1 (fr) | Derives d'aminobenzocycloheptene,leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
WO2011070179A1 (en) | Process for the preparation of propionic acid derivatives | |
CA2438828A1 (fr) | Derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations | |
WO2008016989A1 (en) | Process for preparing pyranoindazole serotonergic receptor agonists | |
JP2006312626A (ja) | 光学活性アミノアルコールの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090422 |