JP2006502996A

JP2006502996A - ３−ヒドロキシ−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法

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Publication number: JP2006502996A
Application number: JP2004523756A
Authority: JP
Inventors: ヘムスウィリアム; ロッセンカイ; ライヒェルトディートマー; ケーラークラウス; ホセアルメナペレアフアン
Original assignee: Evonik Degussa GmbH; Degussa GmbH; Evonik Operations GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2002-07-24
Filing date: 2003-07-21
Publication date: 2006-01-26
Also published as: US20050272930A1; CA2493228A1; WO2004011452A1; CN1671685A; EP1523479A1; AU2003258532A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、相当するケトンの接触エナンチオ選択的水素化によって製造するための方法に関する。特に、リガンドとして、キラルジアミンおよびキラルジホスフィンを含むルテニウム触媒を使用する。

Description

本発明は、特定のα−ヘテロアリールケトンのエナンチオ選択的水素化のための方法に関する。特に本発明は、一般式（Ｉ）：

の化合物の製造方法に関する。

化合物のこの群は、エナンチオマーとして純粋な生物学的活性物質、たとえばＤｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）を合成するための中間体として使用される。

Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩は、抗うつ薬としておよび尿失禁治療剤として使用されている。これは、ノルエピネフィリン（norepinenphrine）およびセロトニンの双方の再取り込みを抑制するものである。Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）の合成は、詳細にはＥＰ−Ａ−２７３６５８、ＥＰ−Ａ−４５７５５９およびＥＰ−Ａ−６５０９６５で記載されている。

２−アセチルチオフェンから出発して、工程Ａにおいてアミノメチル化は、ジメチルアミンとホルムアルデヒドとを用いて実施される（マンニッヒ反応）。形成される３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパンは、工程Ｂにおいて、水素化物錯体（complex hydride）を用いて、相当するアルコール１−ヒドロキシ−１−（２−チエニル）−３−ジメチルアミノプロパンに還元される。その後にアルコールは、工程Ｃにおいて、アルカリ金属水素化物および１−フルオロナフタレンを用いて、場合によってはカリウム化合物（ＥＰ−Ａ−６５０９６５）の存在下で、ナフチル誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チオニル）−プロパンアミンに変換される。最終工程Ｄにおいて、アミノ基はその後に、クロロ蟻酸エステル、好ましくはフェニルクロロホルメートまたはトリクロロエチルクロロホルメートとの反応によって、場合によっては亜鉛および蟻酸との混合物の存在下でジメチル化され（ＥＰ−Ａ−４５７５５９）、その後に引き続いてカルバメートのアルカリ加水分解によって、Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンを形成する。生成物（Ｓ）−（＋）−エナンチオマーは、塩酸塩の形での好ましい化合物Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）である。

ラセミ体は、通常は、Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンの前記合成中で形成されるが、しかしなら、特定の尺度が（Ｓ）−（＋）−エナンチオマーの選択的製造に必要不可欠である。たとえば、ＥＰ−Ａ−４５７５５９は、工程Ｂにおいて、水素化リチウムアルミニウムおよびキラルリガンドの錯体による不斉還元を開示している。

前記合成経路での欠点は、特定の工程Ｄ、すなわちジメチル化である。これに関連して、高腐蝕性のクロロ蟻酸エステルを、場合によっては、毒性の亜鉛との組合せで、医薬合成の最終工程で使用し、かつ発ガン性の塩化メチルが放出される。複雑な分離および精製工程は連続的に使用しなければならない。したがって、ジメチルアミノ基の好ましいモノメチルアミノ基への変換は、早期の合成工程においては好ましい。Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）に関する二者択一的な合成経路は、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ヒドトキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンへの変換を介して、最終工程で導かれる。

ＥＰ−Ａ−４５７５５９では、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（２−チエニル）−１−プロパンの、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（β−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンへのエナンチオ選択的還元が、例１Ｂで記載されている。しかしながら、どのようにＮ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（β−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンが脱ベンジル化されるかについては示唆されていない。本発明において、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンと水素との、通常のパラジウム触媒の存在下で、溶剤、たとえばアルコールおよび酢酸中での変換が、好ましい脱ベンジル化モノメチルアミンＮ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンを導くことはないことが見出された。

Ｃ＝Ｏ二重結合の接触エナンチオ選択的水素化は、同時に有機化学においてスタンダードな反応を生じる。たとえば、ＧＢ２３５１７３５は、特定のα−アリールメチルケトンの還元における特定の触媒の使用を開示している。文献ではさらに、いわゆるジホスフィンリガンドを、ルテニウムおよびキラルジアミンとの組合せで、この基質の還元において使用している。

しかしながら、１個の特定の触媒または触媒群は、すべての水素化において同様に良好に使用することができないが、しかしながら、それぞれの還元の問題は、使用する触媒および条件に関して別個に試験されるべきであることが見出された。これは、特に、リガンドおよび遷移金属だけでなく、前記で示したように２個の異なるリガンドおよび遷移金属を、十分な活性化のために必要とする触媒を用いておこなわれる水素化の場合においてである。

本発明の対象は、特定のα−ヘテロアリールケトンのエナンチオ選択的還元のための方法を提供することである。特にこの方法は、経済的および環境的観点に関しての工業的規模において特に良好に操作すべきものであり、すなわち、空時収量、エナンチオ過剰量、強固性（robustness）および原料コストまたは廃棄コストに関して、従来の方法よりも優れている。特に方法は、有利な方法で特定のエナンチオ−冨化アルコールを、Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ^（Ｒ）の製造のための中間体として提供するのに適している。

これらの課題は、本発明によって達成される。請求項１は、本発明による方法に関する。従属請求項は好ましい実施態様に関する。請求項ｘは、本発明において形成された特定の中間生成物に関する。

したがって、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアルアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、
または基Ｒ^１およびＲ^２は一緒になって、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン架橋を形成し、その際、１個または複数個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアルアルキル基で、他のキラル中心の形成下で置換されていてもよい］のエナンチオ冨化化合物を、一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記の意味を有する］の化合物のエナンチオ選択的水素化によって製造するための方法に関し、この場合、この方法は、本発明によって、特に驚くべきかつ予期されない方法で、エナンチオ冨化された二座のリン含有リガンド、遷移金属およびジアミン、好ましくはキラルジアミンを含有する触媒の水素化に使用することによって達成される。一般式（Ｉ）のエナンチオ冨化アルコールは、これらの方法で、極めて短い反応時間および高い収率ならびに良好なエナンチオ過剰量で製造することができる。式中Ｒ^２がＣＯＲ^１基を示す前記反応化合物を使用することが好ましい。

用語リン−含有リガンドは、当業者によって好ましくは二座のビホスフィンまたはビホスフィットを意味するか、あるいはその混合された形を意味するものとみなされる。有利に使用されるホスフィット含有リガンドは、たとえば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，４１０１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６０１２；Ａｓｔｍｍｅｔｒｙ１０（１９９９），２１２９−２１７；Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１０（１９９９），４００９またはさらに「Ｃａｔａｌｙｔｉｃａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｉｗａｏ、Ｏｊｉｍａ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２０００およびこれらに挙げられた文献で記載されている。使用されてもよいビホスフィンリガンドとしては、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｉｗａｏ、Ｏｊｉｍａ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２０００に挙げられているリガンドである。他の概略は、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｏｉｕｍＳｅｒｉｅｓ６４１「ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２：ＣｈｉｒａｌＲｕｔｈｅｎｉｕｍ（ＩＩ）ｃａｔａｌｙｓｔｓｆｏｒＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＨｙｄｒｉｇｅｎａｔｉｏｎ」１９９６に記載されている。有利な部分については、以下の反応式１に示すとおりである。

他の適した化合物を反応式２に示す。

Ｄｅｇｕｐｈｏｓ、Ｂｉｎａｐ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｎｏｒｐｈｏｓ、ＤＩＯＰ、Ｄｕｐｈｏｓ、Ｐｒｏｐｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＢＰＰＭ、Ｍａｌｐｈｏｓ、ＲｏｐｈｏｓまたはＢａｓｐｈｏｓから成る群から選択された、キラルリン含有リガンドを使用することは特に有利であり、この場合、これらは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００１、１１３、４０〜７５およびこれらに挙げられた文献；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６９０７；ｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ１９９７，９，９８３−１００６またはｉｎＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２，１２，２０００に記載されている。ＤＥ１０１００９７１で開示された化合物は、さらに同様に使用することができる。

特にホスフィンリガンドとして適しているのは、反応式３に示されたリガンドである。

ジアミンとして、原則としてはすべてのキラル１，２−ジアミン種を使用することができ、この場合、これらは、検討において触媒中での十分な活性または選択性を示すものである。適したジアミンは特に、「接触不斉合成」ＩｗａｏＯｊｉｍａ，第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２０００に挙げられているものであり、これについては以下の反応式４に示す。

ＤＡＩＰＥＮ、ＤＰＥＮ、ＤＭＤＰＥＭ、１，２−シクロヘキシルジアミンの群から選択されたキラル化合物の使用は、特に有利である。

遷移金属としては、原則として当業者に公知のすべての遷移金属が使用されてもよく、この場合、これらは特定の水素化の問題のために適している。特に遷移金属は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ、Ｐｄから成る群から選択され、この場合、これらは任意の酸化状態でこの目的のために適している。種々の対イオン、たとえばＯＴＦ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻、ＰＦ_６ ⁻またはＢＦ_４ ⁻等は、ジアミン、ホスフィンリガンドおよび遷移金属の完全な錯体との電荷平衡の目的のために混合することができる。

これによって得られる有利な触媒は、以下の構造Ｖを有している：

［式中、Ｘは前記に示されたものであり、電気的中性を達成している］。一般式（ＶＩ）

［式中、置換基Ｒは（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル、メトキシ−（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル基を有し、その際、ホスファン基またはホスフィン基は、キラル炭素骨格と共有的に結合している。］は好ましいリガンドである。エナンチオマー冨化アミンリガンドは、一般式（ＶＩＩ）

を示し、その際、特に適しているのはＣ２−対称リガンドであり、この場合、これらのリガンドは、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｓｔｈｅｓｉｓ」ＩｗａｏＯｊｉｍａ、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ２０００に記載されているものが、使用されてもよい。

リガンド／遷移金属の組合せ物から成る触媒および以下の第１表に挙げられた相当するジアミンは、特に、ケトン（ＩＩ）のエナンチオ選択的水素化のために適している：

リガンドの略称ならびにリガンドの図式は、ＣｈａｍｉｃａｌｓｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈ、ＣａｔａｌｏｇＮｏ．１９ｆｒｏｍＳｔｒｅｍ，２００１−２００３；Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００１，１１３，４０［Ｌｉｔ．１６］またはさらに「ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｉｒａｌＣｈｅｍｉｃａｌｓ」、ＤａｖｉｄＪ．Ａｇｅｒ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒＩｎｃ．，１９９９で記載されている。

原則的に異なる２個の変法（分子水素を含むものであるか、あるいは移動水素化（transfer hydrogenation）によるもの）によるエナンチオ選択的接触水素化の実施は公知である。さらに、本発明による方法は、分子水素の存在下で実施するか、あるいは移動水素化によって実施することができる。双方の型の方法は、従来技術において評価され、かつ同様に使用することができる（“Asymmetric transferhydrogenation of C=O and C=N bonds”, M. Wills et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 2045; “Asymmetric transfer hydrogenation catalysed by chiral ruthenium complexes”, R. Noyori et al. Acc. Chem. Res. 1997, 30, 97; “Asymmetric catalysis in organic synthesis”, R. Noyori, John Wiley & Sons, New York, 1994, p. 123; “Transition metals for organic Synthesis”Ed. M. Beller, C. Bolm, Wiley-VCH, Wrinheim, 1998, Vol.2, p. 97; “Comprehensive Asymmetric Catalysis” Ed.: Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; yamamoto, H., Springer-Verlag, 1999）。

塩基が本発明による反応において存在する場合には、特に有利である。好ましい塩基の使用は、技術および商業上の考慮によって制限される。塩基は可能なかぎり廉価なものにすべきであるが、これとは別に特に効果的でなければならず、かつ特に任意の負の影響を、たとえば形成された生成物のエナンチオマー純度において与えるものであってはならない。これに関連して、アルカリ金属アルコレートは特に有利であり、たとえばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートならびにカリウムイソプロピレートまたはカルボネートまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物である。同様に有利であるのは、有機窒素塩基、たとえばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、１，２−エチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、１，２−ジ−（４−アニシル）−２−イソブチル−１，２−エチレンジアミンおよび１，２−ジ−（４−アニシル）−イソプロピル−１，２−エチレンジアミンである。

これらの塩基を十分な量で使用することは特に有利である。この反応において酸残基が顕著な影響を及ぼし、一方で低い収率で導かれ、かつ他方で生成物の低いエナンチオ冨化を招くことが見出された。当業者は、塩基の適した過剰量を定めることができる。塩基のモル過剰量が使用される触媒に対して＞１０００：１であることは特に有利であり、＞１００：１はさらに有利であり、かつ＞２０：１は最も有利である。したがって前記に示された塩基の一つは基質に対して１０〜５０％、好ましくは５〜１０％およびさらに好ましくは１〜５％の量で添加される。

この目的のための当業者に公知のすべての溶剤は、本発明による反応に対して不活性であるものを提供することができる。特にこれらはアルコールであって、有利には前記に示されたアルコレートの相補的アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールであり、この場合、これらは水性または非水性の形である。イソプロパノールとカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートとの混合物の使用はさらに好ましい。

ジアミン、遷移金属およびリン含有リガンドを含有する水素化触媒は、有利には水素化すべき基質に対して、０．０１〜５モル％の濃度で使用される。特に好ましくは、できる限りの最適変換速度を保持しながら、可能なかぎり低い濃度で触媒を使用する。触媒は特に好ましくは、０．１〜１モル％、さらに好ましくは０．１〜０．５モル％の量で使用される。

反応中の温度は、原則として十分迅速かつ選択的な反応が保証されるかぎりは、当業者により任意に選択されてもよい。したがって反応は好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１０〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜６０℃の温度で実施される。

水素化が分子水素の存在下で実施される場合には、その後に水素圧を１〜２００、好ましくは２〜１００および特に好ましくは５〜８０バールに調整すべきである。

さらに本発明は、式ＩＩＩ

の環式カルバメートを提供する。

反応条件に依存して、これは副生成物または主要生成物として、相当するカルバメート−保護ケトンの水素化（ＤＥ１０２０７５８６）において生じうるが、しかしながら、有利には、適した加水分解によって好ましい脱保護された形に変換することができる。

エナンチオマー冨化されたＮ−メチル−３−（１−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造する目的のために、当業者は相当するケトンをアルコール中に溶解し、水素化触媒の成分を混合物に添加し、その後に水素化を適した温度および適した水素化圧で実施することによっておこなう。水素化触媒の構成成分（ジアミン、遷移金属およびリン含有リガンド）は、いくつかのジアステレオマーまたはエナンチオマーの形で使用されてもよく、したがって、それぞれの場合において形成された錯体をいわゆる適合（matched）または不適合（mismatched）の配置で、水素化すべき基質に対して存在していてもよく、当業者は、エナンチオマー冨化ジアミンおよびエナンチオマー冨化ホスフィンリガンドのどの対が、水素化触媒において最も適しているかを検討しなければならない。（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ヒドロキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造するために、たとえば（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−ＲｕＣｌ_２−（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ錯体を触媒として使用することは適している。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルならびにすべての結合異性体を示す。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシは、酸素原子を介して本発明による分子に結合された（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を示す。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシルは−Ｃ（＝Ｏ）画分を介して、本発明による分子に結合された（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を示す。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシカルボニルは−Ｏ−Ｃ−（＝Ｏ）画分を介して、本発明による分子に結合する（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を示す。

（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を意味するものと解される。これは、特にフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびビフェニル基を含む。これらは、１個または複数個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＯ_２によって置換されていてもよい。さらに、基は１個または複数個のヘテロ原子、たとえなＮ、Ｏ、Ｓを含有していてもよい。

（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を介して分子と結合する（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール基である。

（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキルは、１個または複数個のハロゲン原子で置換された（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基である。適したハロゲン原子は、特に塩素およびフッ素である。

（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリールは、本発明の範囲内において、５員、６員または７員の、３〜１８個の炭素を有する芳香族環系であり、たとえば窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子をその環中に含有するものである。このようなヘテロ芳香族は、特にたとえば、１−、２−、３−フリル、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルである。これらは１個または複数個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルで置換されていてもよい。

（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアルアルキルはヘテロ芳香族系を示し、この場合、これらは（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル基に相当する。

用語（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン架橋は、２個の異なるＣ原子を介して、相当する分子に結合する（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル基を意味するものと解される。これは、１個または複数個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリールで置換されていてもよい。

（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を示すものと解される。これらは（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−ハロアルキル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ＳＨ、Ｓ−（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキルまたは（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリールで１個または複数個置換されていてもよい。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

例証された化学構造は、別個のキラル中心、軸または平面の配置を変更することによって得られてもよい、すべての可能なステレオ異性体に関し、特に、すべての可能なジアステレオ異性体ならびにすべての光学的異性体（エナンチオマー）がその中に含まれる。

エナンチオマー冨化またはエナンチオマー的に冨化というのは、その光学的対掌体に対して＞５０％の量でエナンチオマーの混合物が存在することを意味する。

ここで示された明細書は、開示の一部であるとみなされる。この出願はそのすべてに関してここに引用されている優先権出願ＤＥ１０２３３７２４に関する。特に、これは、本発明におけるＰｈａｎｅｐｈｏｓのリガンドとしての用途の開示に関する。ＤＥ１０２３３７２４で挙げられたＲ^２またはＸ^１およびＸ^２の、式（ＩＩＩ）の化合物に関するすべての可能性は、本発明においても同様に適用されるものとする。
実施例
例１：（Ｓ）−３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール
３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパン４．９ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌型オートクレーブに添加し、その後にこのオートクレーブを排気した。（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ_２−（１Ｒ，２Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン１８．４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ．−ブチレート溶液０．４ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）と一緒に、イソプロパノール４０ｍｌ中に溶解し、１５分に亘って撹拌し、その後にオートクレーブ中に吸引した。水素でのフラッシングの後に、水素を１０バールの圧力下で汲み上げ、かつ混合物を４０℃で２時間に亘って水素化した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、かつ蒸発によって濃縮した。黄色がかった褐色のオイル５．８ｇが残留し、この場合、これらはＨＰＬＣによれば、好ましいアルコールをエナンチオマー過剰量（ｅｅ）８０．１％で含有していた。変換率は＞９６％であった。かなり長時間に亘って放置した後に、環式カルバメート（ＩＩＩ）の含量は著しく増加した。

例２：（Ｓ）−［（Ｎ−メチル）−４−（２−チエニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサジン−２−オン］（環式カルバメートＩＩＩ）
３−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン５０ｇ（２０７．４ｍｍｏｌ）を、１Ｌの撹拌型オートクレーブ中に入れ、その後にオートクレーブを排気させた。（Ｒ）−ＴｏｌＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ_２−（１Ｒ，２Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン１９５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、１Ｍカリウムｔｅｒｔ．−ブチレート溶液２．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）と一緒に、イソプロパノール４５０ｍｌ中に溶解し、１５分に亘って撹拌し、その後にオートクレーブ中に吸引した。水素でフラッシングした後に、水素を１０バールの圧力下で加圧し、かつ混合物を４０℃で２４時間に亘って水素化した。反応混合物を、セライトを介して濾別し、かつ蒸発によって濃縮した。黄色がかった褐色のオイル５２ｇが残存し、この場合、これらは放置することでゆっくりと固化した。ＨＰＬＣによれば、オイルは、好ましい化合物を＞８０％の量で含有していた。粗生成物２０ｇをイソプロパノール中で撹拌し、かつ吸引濾別した。粗材料をイソプロパノールから再結晶化した。環式カルバメート６．７ｇ（３４％）が得られた。

例３：３−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパン４．９ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのＢｕｅｃｈｉ撹拌型オートクレーブ中に入れ、この場合、これらをその後に排気した。（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ−ＲｕＣｌ_２−（１Ｒ，２Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン４．９ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を、１Ｍカリウムｔｅｒｔ．−ブチレート溶液０．８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）と一緒にイソプロパノール４０ｍｌ中で溶解し、かつ１５分に亘って撹拌し、かつオートクレーブ中に吸引した。水素でのフラッシングの後に、水素を１０バールの圧力下で加圧し、かつ反応混合物を４０℃で２時間に亘って水素化した。反応混合物を、セライトを介して濾別し、かつ濾液を蒸発によって濃縮した。黄色がかった褐色のオイル４．１ｇが残存し、この場合、これはＨＰＬＣによれば、９３．４％ｅｅを有していた。

モノメチルアルコールは、本発明による方法によって得ることができ、この場合、これらはＤＥ１０２０７５８６に記載されているように、保護基を分離した後に、エナンチオ冨化アルコールまたは環式カルバメートから＞９９％ｅｅで得られた。

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアルアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_６〜Ｃ_１８−アリール、（（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル）_１〜３−（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール）であるか、あるいは基Ｒ^１およびＲ^２は一緒になって（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキレン架橋を形成し、その際、これらは１個または複数個の（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１８）−アリール、（Ｃ_７〜Ｃ_１９）−アルアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１８）−ヘテロアリール、（Ｃ_４〜Ｃ_１９）−ヘテロアルアルキル基で置換されていてもよく、その際、さらにキラル中心を形成する］のエナンチオマー冨化化合物を、一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記意味を有する］の化合物をエナンチオ選択的に水素化することによって製造するための方法において、触媒がエナンチオマー冨化二座リン−含有リガンド、遷移金属およびジアミンを含有することを特徴とする、一般式（Ｉ）のエナンチオマー冨化化合物を製造するための方法。
キラルリン含有リガンドは、Ｄｅｇｕｐｈｏｓ、Ｂｉｎａｐ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｎｏｒｐｈｏｓ、ＤＩＯＰ、Ｄｕｐｈｏｓ、Ｐｒｏｐｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＢＰＰＭ、Ｍａｌｐｈｏｓ、ＲｏｐｈｏｓまたはＢａｓｐｈｏｓを含む群から選択されたものを使用する、請求項１に記載の方法。
ジアミンとして、ＤＩＡＰＥＮ、ＤＰＥＮ、ＤＭＤＰＥＮ、１，２−シクロヘキシルジアミンの群から選択されたキラル化合物を使用する、請求項１に記載の方法。
遷移金属として、Ｒｕ、Ｐｈ、Ｉｒ、Ｐｄを含む群から選択された金属を使用する、請求項１に記載の方法。
水素化を、分子水素の存在下であるか、あるいは移動水素化によって実施する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
水素化を塩基の存在下で実施する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
塩基を、触媒に対して＞１０：１のモル量で使用する、請求項６に記載の方法。
水素化を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ．−ブタノールからの群から選択されたその水性または非水性の形での溶剤中で実施する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
ジアミン、遷移金属およびリン含有リガンドを含む触媒を、０．１〜０．５モル％の濃度で使用する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
水素化中の温度が０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃であり、特に好ましくは２０〜６０℃である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
分子水素での水素化の場合には、水素圧１〜２００、好ましくは２〜１００および特に好ましくは５〜８０バールに調整する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
一般式ＩＩＩ

の環式カルバメート。