KR101353820B1

KR101353820B1 - (ｓ)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 통한 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR101353820B1
Application number: KR1020110116328A
Authority: KR
Inventors: 서한나; 이석택; 이석준; 강재훈
Original assignee: 일동제약주식회사
Priority date: 2011-11-09
Filing date: 2011-11-09
Publication date: 2014-01-22
Also published as: KR20130051146A

Abstract

본 발명은 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 항우울제인 (+)염산 둘록세틴, 즉 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민 히드로클로라이드 [구조식 1]의 신규한 제조 방법을 제공한다.
[구조식 1]

[구조식 2]

본 발명의 방법은 [구조식 2]로 표시되는 중간물질을 거쳐 대량생산 시 반응 공정이 용이하고 반응 부산물의 생성 없이 고순도의 (+)염산 둘록세틴을 합성 가능한 효율적이고 개량된 새로운 제조 방법이다.

Description

(Ｓ)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 통한 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조방법{The new process for the preparation of (+)-Duloxetine HCl via (S)-3-methyl-6-(2-thienyl)-1,3-oxazinan-2-one}

본 발명은 (+)염산 둘록세틴, 즉 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드 새로운 제조방법에 관한 것이다.

(+)염산 둘록세틴, 즉 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드는 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제한다. (+)염산 둘록세틴은 항우울제로서 특별한 치료학적 유용성을 가진다.

본 발명은 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조 방법에 대한 것으로, 대량 생산 시 반응 공정이 용이하고 반응 부산물의 생성 없이 염산 둘록세틴을 합성할 수 있는 개선된 방법에 관한 것이다.

하기 [구조식 1]의 구조를 갖는 (+)염산 둘록세틴을 제조하는 방법은 유럽특허 EP650965에 개시되어 있다.[반응식 1]

[구조식 1]

화합물(7)인 2-아세틸티오펜으로부터 출발하여 디메틸아민 및 포름알데히드와의 아미노메틸화 반응을 진행하여 화합물(8)을 제조하고, 화합물(8)은 소듐 보로하이드리드에 의하여 상응하는 알콜인 N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민으로 환원된다. 이를 (S)-(+)-만델린산을 이용하여 분해(resolution)함으로써 화합물(2)를 제조한다. 다음 1-플루오로나프탈렌과의 커플링 반응을 진행하여 화합물(9)로 전환하고, 아미노기의 탈메틸화를 진행하여 최종 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조한다. 바람직한 (+)염산 둘록세틴은 히드로클로라이드 형태의 생성물의 (S)-(+) 거울상 이성질체이다.

[반응식 1]

이러한 상기 종래 기술에 따른 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법에서는 화합물(9)를 제조하기 위해 사용되는 소듐 히드리드를 사용하는데 이 물질은 강염기로 상업적 대량생산 시 안전상 위험을 악화시키고 환경오염과 같은 문제를 유발할 수 있다. 또한 소듐 히드리드는 DMSO와 같은 양성자성 극성 용매의 존재하에, 축합된 산물의 부분적이거나 완전한 라세미화를 야기할 수 있는 딤실 음이온이 생성될 수 있다. 또한, 화합물(9)에서 (+)염산 둘록세틴을 제조하는 과정은 30%대의 저조한 제조 수율을 보이는 단점이 있다.

실제 실시예의 방법으로 해당 공정의 합성을 수행하여 화합물(9)를 제조하는 과정에서 1-플루오로나프탈렌과의 커플링 동안 상당한 라세미화를 겪는다는 것을 발견하였고, 화합물(9)의 인산염은 물성이 좋지 않아 결정화가 어렵고, 보관 시 색 변성이 일어나는 문제점이 있었다. 또한 순수한 (+)염산 둘록세틴은 부산물을 함유한 상태에서 결정화되기가 어려워 컬럼크로마토그래피를 사용하여 분리, 정제 후 30~40%의 저조한 수율로 (+)염산 둘록세틴을 얻을 수 있었다. 이러한 제조 방법은 인체에 유해한 물질을 사용하고, 대량생산 시 사용이 불가능한 방법인 컬럼크로마토그래피 정제 방법과 컬럼크로마토그래피 적용 후에도 30%대의 저조한 제조 수율로 인해 많은 문제점이 있음을 확인할 수 있었다.

그러므로, 전술한 바와 같은 선행 기술 방법과 관련된 문제를 줄이는 (+)염산 둘록세틴의 개선된 제조 방법이 요구된다.

한편, (+)염산 둘록세틴의 다른 제조 방법으로서, 특허 WO 04/056795 호에 개시된 것이 있다.[반응식 2]

이 특허에 따르면, 화합물(10)인 N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민을 출발물질로 사용하여 염기 및 상전이 촉매의 존재하에, 고온에서 1-플루오로나프탈렌을 가하여 반응시켜 화합물(11) 옥살산염을 수득한 후, 탈메틸화하여 라세미 둘록세틴을 얻는다. 이 후 (-)디-ρ-톨루일 타르타르산을 이용하여 라세미 둘록세틴을 분해하여 (+)-둘록세틴 디-ρ-톨루일 타르타르산염을 수득하고, 이를 (+)-둘록세틴 히드로클로라이드로 전환하여 최종 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조한다.

[반응식 2]

그러나, 이러한 [반응식 2]에 나타난 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 1-플루오로나프탈렌과의 반응에서 라세미화를 방지하기 위해 사용한 18-크라운-6 에테르와 같은 상전이촉매는 유독하여 상업적 대량생산시 안전상 위험하고(Takayama, K. et al, chem. Pharm. Bull. 25(11), 3125(1977), 및 Hendrixson, R. et. al, Toxicol. Appl. Pharmacol., 44, 263(1978), 특허 WO 00/61540), 1-플루오로나프탈렌을 고온에서 첨가하는 것은 증기에 노출 될 우려가 있어 작업자의 안전에 영향을 끼치는 위험한 공정이다. 또한 탈메틸화 후 라세미 둘록세틴을 최종단계에서 분해하여 (+) 둘록세틴을 수득하는 것은, (-) 둘록세틴이 풍부한 모액을 수득하더라도 이를 다시 라세미화한 후 분해를 진행을 해야 하는 추가 공정이 필요하게 되고, 제조 수율 또한 약 40%대로 저조하여 경제적이지 못하므로 상업적 대량생산에 적합하지 않다.

이 때문에, 상기의 종래 기술에 의한 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법 역시, 전술한 것과 같은 문제점으로 인하여 개선된 조건으로 고순도의 (+)염산 둘록세틴을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되어 왔다.

한편, 특허 EP1506965에는 (+)염산 둘록세틴의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 3]

[반응식 3]

(S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)을 클로로포메이트류를 사용하여 반응 후 가수분해하여 (S)-3-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13)을 수득한 후 1-플루오로나프탈렌과 반응하여 최종 (+)염산 둘록세틴(1)을 얻는 제조방법이다.

이러한 [반응식 3]에 나타난 화합물(13)을 통한 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법에서도 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 화합물(13)을 제조하기 위해 사용되는 용매인 t-부틸 메틸 에테르는 폭발성이 있는 에테르류의 용매 중 하나로 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 취급이 용이하지 않으며, 50%대의 저조한 제조 수율의 문제로 인해 상업적인 방법으로 이용하기 힘든 문제점이 있다.

실제 실시예의 방법으로 화합물(13)을 얻기 위해 해당 공정의 합성을 수행하여 본 결과, (S)-3-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13)이 물에서 녹는 성질로 인하여 유기용매로의 추출이 잘 되지 않아 손실이 발생하고, 부산물을 함유하고 있는 액상에서 헵탄을 사용한 화합물(13)의 결정화 또한 재현성있게 잘 진행되지 않았으며, 물성이 불안정하여 다량의 부산물 발생 우려가 있고, 구조적으로 (+)둘록세틴과 비슷하여 반응 후 제거되기 어려운 문제점이 있었다.

따라서, 상기의 종래 기술에 의한 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법 역시, 화합물(13)의 50%대의 저조한 제조 수율과 폭발성있는 용매의 사용으로 인한 상업적 대량생산에 도입하기 힘든 문제점이 있어, 보다 고수율, 고순도의 (+)염산 둘록세틴을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되고 있다.

한편, 특허 WO 04/011452에는 (+)염산 둘록세틴의 또 다른 제조 방법이 개시되어 있다.[반응식 4]

[반응식 4]

상기 제조 방법은, 3-N-에톡시카보닐-N-메틸아미노-1-(2-티에닐)-1-프로파논(14)을 오토클레이브에서 (R)-TolBINAP-RuCl₂-(1R,2R)-디페닐에틸렌디아민 촉매와 포타슘 t-부티레이트를 사용하여 반응 후 10bar의 수소 분위기에서 상응하는 알콜인 화합물(15)을 비대칭 환원하여 수득하고, 오랜 시간 자연 방치하여 시클릭 카바메이트 화합물(5)을 얻는다. 이 화합물(5)를 가수분해한 화합물(13)을 1-플루오르나프탈렌과 반응하여 최종 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조하는 방법이다.

이러한 [반응식 4]로 제조되는 (+)염산 둘록세틴의 제조 과정에서도 다음과 같은 문제점이 있다. 화합물(14)의 비대칭환원 과정에서 사용되는 고가의 금속촉매의 사용으로 인해서 생산단가가 크게 상승하며, 오토클레이브 내에서 수소분위기 하에 알콜을 수득하는 과정 또한 특수 생산 설비의 사용으로 상업적인 대량생산에는 적합하지 않은 문제점을 가지고 있다.

또한, 화합물 (15)를 오랜 시간 자연 방치하여 시클릭 카바메이트 화합물(5)를 수득하는 공정에서, 불특정한 오랜 시간 동안 방치하는 것은 정확한 제조 수율 파악에 문제가 있을 뿐 아니라 부산물 발생의 우려가 있다. 또한 제조 수율이 34%로 매우 저조하며 거울상 이성질체의 순도가 낮은 문제점 역시 존재한다.

따라서, 상기의 종래 기술에 의한 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법 역시, 경제적 비효율성 및 저조한 수율과 같은 문제점으로 인하여 보다 용이한 제조 조건으로 고순도, 고수율의 (+)염산 둘록세틴을 효과적으로 제조할 수 있는 반응 조건을 찾는 연구가 계속적으로 요구되고 있다.

이에, (+)염산 둘록세틴을 제조하는 경제적으로 효과적인 제조방법을 제공하고자 한다.

이와 같이 기존 (+)염산 둘록세틴을 제조하는 방법은, 취급하기 어려운 시약을 사용하며 고가의 금속 촉매 및 고압의 수소반응을 위한 특수 생산 설비 사용으로 인한 경제적인 비효율성과, 대량 생산 시 폭발의 위험으로 취급이 용이하지 않은 반응 용매 및 조건, 환경오염의 문제, 낮은 거울상 이성질체 순도 및 수율 등의 많은 문제점을 안고 있다.

본 발명은 이러한 각 종래 기술에 의한 (+)염산 둘록세틴 제조 방법의 문제점을 해소하고, 보다 용이하고 새로운 제조 공정으로 고수율, 고순도의 (+)염산 둘록세틴을 경제적, 효과적으로 제조하는 데 그 목적이 있다.

따라서 본 발명자들은 상기 기술한 방법들의 단점을 해소하고 고가의 시약을 사용하지 않으면서 짧은 제조과정을 통하여 부산물의 생성 없이 경제적이고 효율적인 방법으로 (+)염산 둘록세틴을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 방법을 찾기 위한 다양한 연구를 진행하였다.

[구조식 3]

그 결과 상기 [구조식 3]의 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)으로부터 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 제조하여 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조하면 상기 기술한 방법들의 문제점을 해결 가능함을 알게 되었다.

이 방법은 상기 [반응식 4]에서 비효율적인 장시간 방치를 통해 30%대의 낮은 수율로 얻을 수 있었던 시클릭 카바메이트 화합물(5)을 용이하게 고순도, 고수율로 제조하고, 이 후 화합물(13)의 추출, 분리 과정 없이 시클릭 카바메이트 화합물(5)로부터 (+)염산 둘록세틴을 제조함으로써 화합물(13)으로 인해 발생되는 문제점이 해소될 수 있다. 따라서 이 제조 방법은 기존 선행 기술의 단점을 개선한 공업적으로 대량생산이 용이한 새로운 제조 방법임을 발견하였다.

따라서 본 발명은 시클릭 카바메이트 화합물(5)를 통한 (+)염산 둘록세틴, 즉 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드(1)의 신규한 제조 방법 및 대량생산에 적합한 제조 방법을 제공한다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 통한 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드(1)의 새로운 합성에 관한 것으로써, 구체적으로 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)으로부터 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)를 제조하고 알코올 용매에서 수산화칼륨을 사용하여 핵심 중간체인 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 제조한 후 수산화칼륨을 사용하여 1-플루오로나프탈렌과 반응하여 (+)염산 둘록세틴(1)을 고순도, 고수율로 제조한다.

본 발명에 따른, (+)염산 둘록세틴 제조 핵심 중간체인 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 통한 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법은 다음과 같은 장점을 가진다.

첫째, (S)-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13)은 물에 녹는 성질을 가지고 있어 반응 후 처리과정(work up)인 추출 시 손실이 발생한다. 또한 결정화 수득률이 30%대로 저조하고, 상온에서도 상변성이 일어나는 물성이 불안정한 성질을 가지고 있다. 이에 비해 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)은 제조 수율이 90%대로 훨씬 높고, 60~80℃ 보관시에도 물성이 변하지 않고 안정하다. 따라서 (S)-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13)의 추출, 분리과정 없이 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 통해 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조하는 것은 상기 언급한 (S)-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13)으로 인한 문제점을 해소할 수 있다.

둘째, 합성 공정이 길거나 고가의 금속 촉매 및 고압 수소반응을 할 수 있는 특수 생산 설비를 사용하는 기존 선행기술과 비교하여 용이하고 경제적이다.

셋째, 기존 선행기술의 소듐 히드리드와 18-크라운-6 에테르와 같은 상전이촉매와 같은 작업자의 안전에 영향을 끼치는 시약이나 폭발성이 있는 용매를 사용하지 않고, 특허 WO 04/056795와 같이 고온에서 첨가하지 않으므로 고온의 증기에 노출되는 위험한 공정을 포함하지 않는다.

따라서, 본 발명은 공업적으로 생산이 용이하고, 반응 부산물의 생성 없이 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 통하여 고순도의 (+)염산 둘록세틴을 고수율로 합성 가능한 효율적이고 개량된 새로운 제조 방법이다.

이하, 본 발명이 이루고자하는 기술적 과제를 자세히 설명하면 다음과 같다.

[반응식 5]

본 발명은 상기 [반응식 5]와 같이 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)으로부터 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)를 제조하고 알코올 용매에서 수산화칼륨을 사용하여 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 제조한 후 수산화칼륨을 염기로 사용하여 1-플루오로나프탈렌(6)과 반응하여 (+)염산 둘록세틴(1)을 제조한다.

본 발명은 모든 제조 공정이 공업적인 대량 생산에 적용하기 용이한 조건으로, 하기 [구조식 3]을 시작물질로 하여 소정의 반응 공정을 통해 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 거쳐 부반응 또는 부산물의 발생 없이 고순도, 고수율로 (+)염산 둘록세틴, 즉 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드(1)를 제조할 수 있다.

[구조식 3]

본 발명은 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)을 비극성용매에서 염기의 존재하에서 페닐 클로로포메이트(3)와 반응하여 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)를 제조하는 단계; 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)를 알코올 용매에서 염기와 반응하여 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 제조하는 단계; (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 양성자성 극성용매와 비극성용매의 혼합용매에서 수산화칼륨을 첨가하고 1-플루오로나프탈렌(6)과 반응하여 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드((+)염산 둘록세틴(1))를 제조하는 단계를 포함하는 [반응식 5]로 표시되는 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)의 제조는 하기 [반응식 6]과 같이 진행한다.

[반응식 6]

상기 반응에 있어서 화합물(2)와 트리에틸아민을 톨루엔용매에 교반하면서 냉각한 후 페닐 클로로포메이트(3)를 천천히 가하고 2시간~6시간 상온 교반시켜 반응을 완결시킨다.

상기 반응의 제조 조건은, 톨루엔 용매하에서 염기로는 트리알킬아민, 디알킬아민, 모노알킬아민, 알칼리금속의 히드록시드를 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리알킬아민, 가장 바람직하게는 트리에틸아민을 사용한다. 염기의 사용량은 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2) 몰당량의 0 내지 5.0 몰당량, 바람직하게는 0.2 내지 3.0 몰당량, 가장 바람직하게는 1.0당량이다.

상기 [반응식 6]에서 톨루엔 용매에 용해된 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2)에 트리에틸아민을 처리한 후 페닐 클로로포메이트(3)를 첨가할 때의 온도는 10~30℃에서 진행하고, 그 이후에 2시간~6시간, 바람직하게는 2시간동안의 상온교반으로 반응을 진행한다.

상기 반응에서 생성된 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)로부터 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)의 제조는 하기 [반응식 7]과 같이 진행한다.

[반응식 7]

상기 반응에 있어서 화합물(4)를 알콜 용매에 교반하면서 냉각한 후 염기를 천천히 가하고 30분~3시간 상온 교반하여 반응을 완결시킨다.

상기 반응의 제조조건에서 용매는 알코올 용매를 사용하고, 바람직하게는 메탄올을 사용한다.

상기 [반응식 7]에서 이용되는 염기는 수산화칼륨을 사용하고, 사용량은 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2) 몰당량의 2 내지 10.0 몰당량, 바람직하게는 3.0 몰당량이다.

상기 [반응식 7]에서 알콜 용매에 용해된 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)에 수산화칼륨을 첨가할 때의 온도는 10~30℃에서 진행하고, 그 이후에 상온 교반으로 진행한다. 반응시간은 30분~3시간, 바람직하게는 1시간 동안 교반하여 반응을 진행한다.

이러한 반응 공정을 통해 제조된 생성물은 후처리 반응(work up) 과정 후 반응 용매를 감압하에 농축하여 제거하고 혼합 유기용매를 사용하여 결정화할 수 있으며, 혼합 유기용매는 이소프로판올과 노르말헥산이 가장 바람직하다.

상기 반응 조건은 기존 선행 기술들의 제조 방법상 존재하는 대량생산 시 비경제적인 고가의 금속촉매 및 고압 수소 반응을 위한 특수 생산 설비를 사용하거나 작업자의 안전에 영향을 끼치는 위험한 공정을 포함하지 않으며, 상온에서 단시간에 용이한 방법으로 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)을 90% 이상의 높은 수율과 99.8~99.9%의 고순도로 얻을 수 있다.

상기 반응에서 제조된 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)으로부터 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드((+)염산 둘록세틴(1))의 제조는 하기 [반응식 8]과 같이 진행한다.

[반응식 8]

상기 반응에 있어서 화합물(5)를 디메틸술폭시드 용매에 교반하면서 수산화칼륨을 첨가하고 2시간~5시간 교반((S)-N-메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(13) 형성) 한 후 1-플루오로나프탈렌을 톨루엔에 희석하여 1시간 동안 천천히 가하여 반응을 진행 후 산성화하여 (+)염산 둘록세틴(1)을 고수율로 제조한다.

상기 반응의 제조조건은, 디메틸술폭시드와 같은 양성자성 극성 용매에서 염기, 바람직하게는 수산화칼륨을 가하고 2시간~5시간, 바람직하게는 3시간 교반한 후 1-플루오로나프탈렌을 톨루엔에 희석하여 1시간 동안 첨가하여 진행하고, 반응온도는 40~110℃, 바람직하게는 75~85℃의 온도에서 진행한다.

1-플루오로나프탈렌을 첨가한 후 반응 시간은 1시간~48시간, 바람직하게는 15~20시간동안 진행하고, 수산화칼륨은 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)의 몰당량의 3 내지 6.0 몰당량, 바람직하게는 3.0 몰당량을 사용한다.

이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응물은 톨루엔과 과량의 상수를 가해 교반시켜 디메틸술폭시드를 제거한 다음, 염산 수용액으로 산성화시켜 결정화하여 (+)염산 둘록세틴을 제조한다.

이하 본 발명을 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4)의 제조

(S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민(2) 50.0g과 트리에틸아민 37.6mL를 톨루엔 250mL에 용해하고, 10℃ 이하로 냉각한 뒤 페닐 클로로포메이트 92.1mL를 천천히 가하고 상온에서 2시간 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응액을 10℃ 이하로 냉각한 뒤 5.0% 수산화나트륨 수용액 583mL를 가하여 30분 교반하고 층분리하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 표제 화합물 111g(수율:100%)을 액으로 수득하였다.

실시예 2 : (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5)의 제조

페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트(4) 130g을 메탄올 250mL에 용해하고, 10℃ 이하로 냉각한 뒤 수산화칼륨을 첨가한 뒤 상온에서 1시간 반응을 진행시킨다. 고체잔여물을 여과하고, 유기용매를 감압 농축한 뒤 농축된 잔사에 상수 250mL와 메탄올 250mL를 첨가하여 층분리한다. 유기층을 상수 100mL, 염화나트륨 포화 수용액 100mL 각 1회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축한 잔사에 이소프로판올 100mL 가하여 환류한 뒤 노르말헥산을 500mL 가하여 생성된 결정을 상온에서 1시간 교반하고 여과하여 노르말헥산으로 세척하고 60℃에서 건조하여 순도 99.8~99.9%의 표제 화합물 50.5g(수율: 95%)을 얻었다.

녹는점: 110~115℃

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 7.32-7.31(m, 1H), 7.08-7.07(m, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 5.55-5.52(m, 1H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.35-3.29(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.40-2.28(m, 2H)

¹³C-NMR(100MHz, CDCl₃): δ 153.2, 141.7, 126.8, 125.7, 125.1, 74.3, 46.1, 36.5, 29.4

HPLC 순도: 99.8~99.9%

거울상 이성질체 순도: 99.78 ee

실시예 3 : (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드((+)염산 둘록세틴(1))의 제조

(S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온(5) 38.3g을 디메틸술폭시드 230mL에 용해하고 수산화칼륨 32.7g을 가한 뒤 상온에서 3시간 교반한다. 1-플루오로나프탈렌 32.4mL을 톨루엔 76.6mL에 희석하여 천천히 가하고 75~85℃에서 일야 반응을 진행시킨다. 냉각하여 상수 575mL에 천천히 붓고 30분 교반한 뒤 톨루엔을 115mL 가하고 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액을 380mL 가하여 세척하고 유기용매를 감압 농축하여 제거한다. 농축된 잔사에 에탄올 38.3mL와 상수 192mL를 가하고 6N 염산 수용액으로 산성화하여 디클로로메탄을 192mL 가하고 층분리하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 뒤 여과하고 농축한 잔사에 에틸 아세테이트 38.3mL와 시클로헥산 192mL을 가하여 생성된 결정을 상온에서 2시간 교반하여 여과하고 시클로헥산으로 세척한 뒤 60℃에서 건조하여 표제 화합물 55.1g(수율: 85%)을 얻었다.

녹는점: 158~160℃

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ 8.30-8.28(m, 1H), 7.77-7.30(m, 1H), 7.51-7.44(m, 2H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.15-7.13(m, 1H), 7.11-7.10(m, 1H), 6.87-6.84(m, 2H), 5.93-5.90(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 2.83-2.74(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.67-2.59(m, 1H)

¹³C-NMR(100MHz, CDCl₃): δ 152.5, 142.9, 134.5, 127.5, 126.8, 126.4, 125.8, 125.7, 125.6, 125.5, 125.4, 121.9, 121.1, 107.2, 73.1, 46.1, 34.8, 33.0

HPLC 순도: 99.95%

거울상 이성질체 순도: 99.96 ee

Claims

a) 하기 [구조식 3]으로 표시되는 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민을 톨루엔에서 트리에틸아민의 존재하에서 페닐 클로로포메이트와 반응하여 하기 [구조식 4]로 표시되는 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트를 제조하는 단계;
b) [구조식 4]로 표시되는 페닐(S)-N-[3-페닐옥시카르보닐옥시-3-(2-티에닐)프로필]-N-메틸카바메이트를 알코올용매 중에서 염기와 반응시켜 하기 [구조식 2]로 표시되는 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 제조하는 단계;
c) [구조식 2]로 표시되는 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 디메틸술폭시드와 톨루엔의 혼합용매에서 수산화칼륨을 첨가하고 1-플루오로나프탈렌과 반응시킨 후 염산으로 산성화 하여 (+)염산 둘록세틴을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 [구조식 1]로 표시되는 (S)-(+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로필아민 히드로클로라이드((+)염산 둘록세틴)의 제조방법

[구조식 1]

[구조식 2]

[구조식 3]

[구조식 4]
제 1항에 있어서, b) 단계에서 알코올 용매가 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조 방법
제 1항에 있어서, b) 단계에서 염기가 수산화칼륨인것을 특징으로 하는 제조 방법
제 1항 또는 3항에 있어서, b) 단계에서의 염기는 수산화칼륨이고 그 사용량은 제 1항의 [구조식 3]으로 표시되는 (S)-3-N,N-디메틸-3-히드록시-3-(2-티에닐)-프로판아민의 몰당량 대비 2내지 10 몰당량인 것을 특징으로 하는 제조방법
제 1항의 [구조식 2]로 표시되는 (S)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 디메틸술폭시드와 톨루엔의 혼합용매에서 수산화칼륨을 첨가하고 1-플루오로나프탈렌과 반응시키 후 염산으로 산성화 하는 것을 특징으로 하는 (+)염산 둘록세틴의 제조 방법.