PL217679B1

PL217679B1 - Sposób wytwarzania duloksetyny

Info

Publication number: PL217679B1
Application number: PL390775A
Authority: PL
Inventors: Oliwia Zegrodzka-Stendel; Ewa Szymanek; Anna Rosa; Joanna Zagrodzka
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2010-03-20
Filing date: 2010-03-20
Publication date: 2014-08-29
Also published as: PL390775A1

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania duloksetyny.

Duloksetyna (\S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]amina, jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ze wskazaniem do leczenia depresji dużej, uogólnionych zaburzeń lękowych, bólu związanego z obwodową neuropatią cukrzycową i wysiłkowego nietrzymania moczu.

Tło wynalazku

Ogólny sposób otrzymywania N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy i jej enancjomerów, opisany w EP 273658, obejmuje reakcję N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)-1-propanoaminy z naftalenem podstawionym w pozycji 1 grupą opuszczającą, na przykład fluorową, w obecności silnej zasady generującej anion, z następną demetylacją N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy wyodrębnianej w postaci krystalicznej soli szczawianowej przez utworzenie odpowiedniego karbaminianu w reakcji z chloromrówczanem fenylu lub chloromrówczanem trichloroetylu, i hydrolizę karbaminianu w warunkach zasadowych. Wyjściową N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)-1-propanoaminę otrzymuje się z 2-acetylotiofenu, który poddawany jest reakcji alkiloaminowania formaldehydem i chlorowodorkiem dimetyloaminy w reakcji Mannicha, a następnie redukcji 3-dimetyloamino-1-(2-tienylo)-1-propanonu za pomocą borowodorku sodu.

Patent EP 273658 B1 nie ujawnia konkretnych przykładów otrzymywania chlorowodorku enacjomeru (\S)-N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy, zwanego dalej duloksetyną, ani jego danych fizykochemicznych.

W patencie EP 650965 B1 opisany jest sposób otrzymywania duloksetyny, w którym N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)propanoaminę rozdziela się na enancjomery przez utworzenie diastereoizomerycznej soli z kwasem (S)-(+)-migdałowym, po czym właściwy izomer (S) poddaje się reakcji z 1-fluoronaftalenem w obecności benzoesanu potasowego lub octanu potasowego i wyodrębnia (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę w postaci soli z kwasem fosforowym. Tę ostatnią przeprowadza się w fenylokarbaminian przy pomocy chloromrówczanu fenylu w toluenie w obecności diizopropyloaminy, a następnie hydrolizuje przy użyciu NaOH w DMSO. Duloksetynę przekształca się w chlorowodorek dodając stężony kwas solny do roztworu zasady w octanie etylu, zaszczepiając kryształami, dodając octanu etylu, zatężając i chłodząc.

W opisie zgłoszenia EP 457559 A2 (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę, otrzymaną na drodze stereoselektywnej redukcji N,N-dimetylo-3-(2-tienylo)-3-hydroksypropanoaminy, wyodrębnia się z roztworu w octanie etylu w postaci soli z kwasem szczawiowym.

Podobnie, w publikacji w Tetrahedron Letters, 31(49),7101-7104, 1990, opisana jest synteza asymetryczna, w której duloksetynę wyodrębnia się i oczyszcza przez utworzenie krystalicznej soli z kwasem szczawiowym w octanie etylu.

W zgłoszeniu WO 2005/108386 przedstawiony jest sposób otrzymywania krystalicznej duloksetyny w postaci wolnej aminy z odpowiedniej soli duloksetyny (np. szczawianu) poprzez neutralizację odpowiedniego medium, w którym jest zawieszona lub rozpuszczona, ekstrakcję aminy do rozpuszczalnika, zastąpienie rozpuszczalnika przeciwrozpuszczalnikiem i wyodrębnienie kryształów.

W zgłoszeniu WO 2006/071868 opisany jest sposób otrzymywania duloksetyny, w którym szczawian (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)-1-propanoaminy w mieszaninie wody, wodorotlenku amonu i rozpuszczalnika organicznego przeprowadzany jest w alkilo- lub haloalkilokarbaminian, a następnie hydrolizowany w rozpuszczalniku typu alkoholu alifatycznego, eteru lub węglowodoru aromatycznego wobec wodorotlenku metalu alkalicznego. Opisane są także różne warianty wytwarzania chlorowodorku duloksetyny, polegające na doprowadzaniu pH roztworu duloksetyny w wodzie, węglowodorach aromatycznych, estrach C1-4-alkilowych, eterach, alkoholach C1-8-alifatycznych, acetonitrylu lub ketonach, do wartości 3-5, przez dodawanie rozcieńczonego lub nasyconego roztworu chlorowodoru bądź przepuszczanie przez roztwór gazowego chlorowodoru.

W patencie EP 1758879 B1 podano przykład, w którym fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminy, utworzony w reakcji z fenylochloromrówczanem wobec diizopropyloaminy w toluenie, poddaje się hydrolizie z użyciem KOH, po czym przekształca otrzymaną aminę bezpośrednio w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z chlorkiem amonu i krystalizuje z octanu etylu lub ketonu etylowo-metylowego.

PL 217 679 B1

Zgłoszenie WO 2007/077580 ujawnia sposób otrzymywania duloksetyny, w którym alkilowanie (S)-3-(dimetyloamino)-1-(tiofen-2-ylo)propanolu prowadzi się w DMSO w obecności NaOH i bromku tetrabutyloamoniowego, po czym (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę poddaje się demetylacji poprzez reakcję z chloromrówczanem fenylu, a wreszcie (S)-N,N-dimetylo-3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)-1-propanoaminę przeprowadza się w sól z kwasem szczawiowym w toluenie. Szczawian przekształca się w chlorowodorek w wyniku doprowadzenia pH mieszaniny reakcyjnej (w rozpuszczalniku estrowym lub alkoholowym) do wartości 2-4 przy użyciu chlorowodoru w octanie etylu, metanolu lub alkoholu izopropylowym.

W zgłoszeniu WO 2006/071868 opisano sposób otrzymywania chlorowodorku duloksetyny przez połączenie zasady duloksetyny z rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej wodę, węglowodory aromatyczne, estry C1-4, etery C2-4, alkohole C1-8, acetonitryl i ketony, a następnie dodawanie kwasu chlorowodorowego do pH 1-5.

Jak dowodzą długo- i krótkoterminowe badania stabilności substancji oraz doniesienia literaturowe, zarówno duloksetyna w postaci wolnej aminy jak i jej sól z kwasem chlorowodorowym są związkami nietrwałymi zarówno w warunkach zasadowych jak i kwaśnych.

Poważne wyzwanie w syntezie duloksetyny, realizowanej według wyżej opisanego znanego schematu przedstawionego na Fig. 1, stanowi zwłaszcza etap hydrolizy fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminy.

Wiadomo, że hydroliza ugrupowania karbaminianowego typu R2NCOOR' do aminy II-rzędowej najefektywniej zachodzi w środowisku kwaśnym, jako przykład można podać grupy Cbz i Boc powszechnie stosowane do zabezpieczania I- i II-rzędowej grupy aminowej w chemii peptydów (Wuts P.G.M., Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, 2007, John Wiley & Sons Inc., IV Editio). Usuwanie grupy karbaminianowej w obecności kwasów jest jednak niewskazane ze względu na częściowy lub całkowity rozkład powstającej (\S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy. W publikacji Brenna E. i wsp., J. Pharm. Biomed. Analysis, (2007), 43, 1573-1575) opisano główne zanieczyszczenia duloksetyny, w tym związek o strukturze przedstawionej poniżej, dla którego przeprowadzono badania rentgenostrukturalne. Zanieczyszczenie to zostało również wyizolowane i opisane w zgłoszeniach WO 2007/077580 i WO 2007/10502 przez grupę badaczy, którzy sugerują, że jest to produkt przegrupowania typu Claisena (\S)-N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy w środowisku kwaśnym.

Autorzy tego doniesienia twierdzą również, że w tych samych warunkach generowane są inne produkty uboczne, będące produktami eliminacji α-naftolu oraz hydrolizy ugrupowania eterowego, tak jak to pokazano na schemacie poniżej.

PL 217 679 B1

Z tych względów grupę karbaminianową usuwa się zazwyczaj w warunkach zasadowych, w których otrzymywana duloksetyna wykazuje większą trwałość. Próby odtworzenia procedury z patentu EP 0273658 B1 (glikol etylenowy / NaOH / H2O) nie prowadzą jednak do otrzymania wolnej zasady chiralnej duloksetyny. Negatywne wyniki otrzymuje się również w przypadku zastosowania mieszanin dwufazowych innych rozpuszczalników organicznych z wodą, jak również w mieszaninach homogenicznych, w których jako współrozpuszczalnik stosuje się wodę. Głównym zanieczyszczeniem reakcji w rozpuszczalnikach alkoholowych jest produkt transestryfikacji alkoholem użytym jako rozpuszczalnik, na przykład alkoholem etylowym, jak na Fig. 4 poniżej.

Podczas ogrzewania karbaminianu w warunkach zasadowych zachodzi racemizacja na centrum asymetrii pochodnej duloksetyny.

Znaczny wpływ na stopień racemizacji podczas hydrolizy fenylokarbaminianu w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład DMSO, ma rodzaj użytej zasady. W przypadku stosowania KOH, w wyniku ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temp. ok. 100°C przez 2 godziny otrzymuje się właściwy enancjomer (S) wolnej duloksetyny zanieczyszczony w 25% enancjomerem (R). Obniżenie temperatury reakcji powoduje wydłużenie czasu hydrolizy, ale nie wpływa znacząco na zahamowanie racemizacji, w otrzymanym produkcie stwierdza się obecność enancjomeru (R) powyżej 21%.

W znanych rozwiązaniach produkt hydrolizy fenylokarbaminianu przed przekształceniem w chlorowodorek z reguły jest wstępnie oczyszczany, zazwyczaj poprzez krystalizację odpowiedniej soli.

Oprócz wymienionych wcześniej soli z kwasami szczawiowym i fosforowym, w literaturze istnieją doniesienia o możliwości tworzenia krystalicznych soli duloksetyny z kwasem bursztynowym, fumarowym, benzenosulfonowym, maleinowym lub winowym (EP 457559 A2, WO 2007/123900). Znane są też krystaliczne sole kwasów chiralnych: migdałowego, di-p-toluilowinowego, di-benzoilowinowego, stosowane do rozdziału optycznego racemicznej duloksetyny (EP 1587801 B1). W znanych rozwiązaniach do oczyszczania duloksetyny przez krystalizację najczęściej wykorzystywana jest jej sól z kwasem szczawiowym.

Kolejny etap sprawiający trudności technologiczne w procesie syntezy duloksetyny stanowi przekształcanie wolnej aminy w chlorowodorek. Zazwyczaj krystaliczny szczawian duloksetyny przekształcany jest w chlorowodorek duloksetyny w dwustopniowym procesie, obejmującym wydzielanie duloksetyny z soli w postaci wolnej aminy, na którą następnie działa się kwasem chlorowodorowym. Z naszych doświadczeń wynika jednak, że reakcje prowadzone w mieszaninach wodno-alkoholowych z użyciem kwasu solnego nie prowadzą do wykrystalizowania produktu nawet w obniżonej temperaturze, natomiast w roztworach obserwuje się powstawanie produktów rozkładu substancji. Z kolei próby otrzymywania chlorowodorku duloksetyny w wyniku działania rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego lub gazowego chlorowodoru, prowadzą do rozkładu produktu końcowego i powstania skomplikowanej mieszaniny produktów ubocznych, w tym głównie zanieczyszczenia DX-Z1.

Opisane zostały także przykłady przeprowadzania soli duloksetyny z kwasem szczawiowym bezpośrednio w chlorowodorek, na przykład przy użyciu chlorku amonu. Jednakże z praktyki wynika, że w wyniku bezpośredniego przekształcenia szczawianu duloksetyny w chlorowodorek otrzymuje się wprawdzie osad substancji o czystości farmaceutycznej, ale stanowi on mieszaninę trudnych do rozdzielenia soli chlorowodorowej i szczawiowej. Tej ostatniej trudno się pozbyć nawet przez kilkukrotną rekrystalizację osadu.

Zamierzeniem Twórców obecnego wynalazku było opracowanie takich warunków syntezy, które pozwoliłyby otrzymać chlorowodorek duloksetyny o wysokiej czystości chemicznej, w warunkach pozwalających na zdecydowane ograniczenie racemizacji i powstawania niepożądanego enancjomeru (R).

PL 217 679 B1

Stwierdzono, że jest to możliwe, jeśli do otrzymywania chlorowodorku duloksetyny użyje się wolnej aminy, (^S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy, o wysokiej czystości chemicznej, tj. o czystości oznaczanej metodą HPLC przekraczającej 99%.

Zamierzenie powyższe udało się zrealizować dzięki opracowaniu szczególnych warunków etapu demetylacji (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy, w którym jako medium reakcji hydrolizy fenylokarbaminianu przy pomocy wodorotlenku sodu stosuje się sulfolan, czyli 1,1-ditlenek 2,3,4,5-tetrahydrotiofenu.

Opis wynalazku

Wynalazek stanowi sposób wytwarzania duloksetyny, w którym:

a) (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminę przeprowadza się w fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy,

b) fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych do surowej duloksetyny,

c) surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny,

d) szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu,

e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę,

f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny,

g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji, charakteryzujący się tym, że fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetyIo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy w etapie b) poddaje się hydrolizie w obecności wodorotlenku sodu w sulfolanie.

Realizację sposobu zgodnego z wynalazkiem ilustruje załączony schemat.

Zgodnie z wynalazkiem (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminę, otrzymaną na przykład przez działanie zasadą na sól z kwasem mineralnym lub karboksylowym, takim jak kwas szczawiowy, przeprowadza się w fenylokarbaminian.

Etap a) można zrealizować w znany sposób, korzystnie w reakcji (S)-(+)-N,N-dimetylo(naftalen-1 -yloksy)-2-tiofenopropanoaminy z chloromrówczanem fenylu w obecności diizopropyloetyloaminy.

W etapie b), otrzymany fenylokarbaminian (S)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy, bez oczyszczania, rozpuszcza się w sulfolanie i dodaje stały wodorotlenek sodu.

Reakcję hydrolizy prowadzi się przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 90-130°C, korzystnie 100-110°C, do czasu przereagowania całej ilości substratu. W tym zakresie temperatur reakcja zachodzi w ciągu około 4 godzin, bez racemizacji powstającej duloksetyny. Również pozostawienie mieszaniny w temperaturze pokojowej (18-22°C) na 24 lub 48 godzin nie powoduje powstawania dodatkowych produktów ubocznych ani racemizacji duloksetyny. Nawet podwyższenie temperatury reakcji w sulfolanie do ok. 140°C prowadzi do jedynie nieznacznej racemizacji związku, analiza HPLC z zastosowaniem chiralnej kolumny wykrywa obecność enancjomeru (R) na poziomie zaledwie 0,02-0,20%.

Użycie sulfolanu zapewnia możliwość prowadzenia reakcji w dużym stężeniu fenylokarbaminianu, co przyczynia się w znacznym stopniu do zmniejszenia ilości powstających odpadów. Proporcja objętości sulfolanu do masy fenylokarbaminianu korzystnie wynosi około 2:1 obj/wag. Ponadto, w porównaniu z reakcją hydrolizy prowadzoną w DMSO, reakcja w sulfolanie umożliwia znaczące ograniczenie ilości wodorotlenku sodu. Do całkowitej hydrolizy substratu w temperaturze 100-105°C w ciągu 4 godzin wystarcza 6-krotny nadmiar molowy stałego NaOH, podczas gdy w DMSO konieczne jest stosowanie 10 ekwiwalentów.

Proces realizowany w sulfolanie zapewnia łatwe wyodrębnianie i oczyszczanie produktu hydrolizy; mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody, a produkt reakcji poddaje się ekstrakcji octanem etylu.

Surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny bezpośrednio w roztworze w octanie etylu, przez dodanie kwasu szczawiowego, obserwując wypadanie soli w postaci osadu.

Szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu w procesie obejmującym rozpuszczenie osadu w mieszaninie metanol-woda (ok. 1:1, v/v), ogrzewanie z węglem aktywnym, filtrację roztworu i pozostawienie przesączu do wykrystalizowania szczawianu duloksetyny. Czystość krystalicznego szczawianu duloksetyny waha się w granicach 98,8-99,6% (wg. HPLC), a wydajność po czterech etapach wynosi ok. 40%.

PL 217 679 B1

Zgodnie z wynalazkiem, chlorowodorek duloksetyny otrzymuje się w dwóch następujących po sobie etapach. W pierwszym szczawian duloksetyny przekształca się wolną aminę w warunkach zasadowych, w drugim wolną aminę poddaje się reakcji z chlorowodorem.

Korzystnie, szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Zastosowanie wodnego roztworu wodorotlenku amonu, w przeciwieństwie do wodnych roztworów mocnych zasad nieorganicznych, takich jak NaOH czy KOH, nie powoduje racemizacji na centrum asymetrii duloksetyny. Duloksetynę w postaci oleju wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcję z fazy wodnej octanem etylu, a następnie zatężanie roztworu pod próżnią.

W korzystnym wykonaniu wynalazku wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z gazowym chlorowodorem w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonie.

Korzystnie, do roztworu wolnej aminy w acetonie dodaje się roztwór acetonu nasycony gazowym chlorowodorem.

Warunki reakcji duloksetyny w postaci wolnej aminy z gazowym chlorowodorem w acetonie umożliwiają otrzymanie chlorowodorku o czystości farmaceutycznej, bez konieczności rekrystalizacji.

Dodatkowo, chlorowodorek duloksetyny można rekrystalizować z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z 2-propanolu.

Chlorowodorek duloksetyny krystalizuje z 2-propanolu w postaci polimorficznej A, opisanej w zgłoszeniu US 2006/0270859, charakteryzującej się rentgenowskim dyfraktogramem proszkowym przedstawionym na Fig. 1, w którym obserwuje się piki w pozycjach o wartościach odległości międzypłaszczyznowych d wyrażonych w (A), kątach odbicia promieni rentgenowskich 2Θ wyrażonych w (°) i intensywnościach względnych w stosunku do najbardziej intensywnej linii dyfrakcyjnej, I/I0 (%) przedstawionych w tabeli:

2Θ [°]	d [A]	I/I0 [%]
9,76	9,06	22,3
15,97	5,54	1,5
18,22	4,86	100
18,84	4,71	10,4
20,87	4,25	19,5
22,26	3,99	7,6
22,74	3,91	4,5
23,15	3,84	11,9
23,35	3,81	17,5
24,47	3,64	3,2
26,08	3,41	2,9
27,93	3,19	11,2
28,12	3,17	11,3
29,14	3,06	7,0
30,45	2,93	11,6
32,27	2,77	2,2
32,44	2,76	1,6
33,30	2,69	1,3

Krzywa DSC chlorowodorku duloksetyny charakteryzuje się jednym endotermicznym pikiem topienia substancji (Fig. 2). Temperatura topnienia wyznaczona jako „onset” wynosi 168,27°C, natomiast entalpia topnienia równa jest 83,82 J/g.

PL 217 679 B1

Ubytek masy wyznaczony metodą TGA w zakresie temperatur od ok. 45 do 157°C wynoszący

0,04% (Fig. 3) świadczy o tym, że chlorowodorek duloksetyny charakteryzuje się niewielką sumą zawartości rozpuszczalników resztkowych.

Sposób zgodny z wynalazkiem umożliwia otrzymanie chlorowodorku duloksetyny o wysokiej czystości chemicznej i enancjomerycznej. Czystość enancjomeryczna chlorowodorku duloksetyny otrzymywanego sposobem zgodnym z wynalazkiem wynosi od 99,97 do 100%, a zawartość niepożądanego izomeru (R) - od 0 do 0,02% (metoda HPLC).

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.

Przykłady

Metodyka badań

Pomiary rentgenowskie wykonano na dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex przy następujących parametrach: promieniowanie CuK_a1, λ=1,54056Α, zakres skanowania 2Θ od 3° do 40°, krok pomiaru 0,02°, szybkość zliczania 0,5°/min, detektor - licznik scyntylacyjny.

Dyfraktogramy proszkowe opracowywano za pomocą programu DHN_PDS.

Pomiary DSC wykonano z zastosowaniem celi pomiarowej DSC822^e firmy Mettler Toledo, przy następujących warunkach: rodzaj tygla: aluminiowy o pojemności 40 μL, atmosfera pomiaru: N₂, przepływ 60 mL/min, metodyka pomiaru: próbkę ogrzewano w reżimie dynamicznym od 25°C do 200°C z prędkością 10°C/min, przygotowanie próbki: odważono od 5 mg do 10 mg substancji i umieszczono w tyglach bez uprzedniego przygotowania. Tygle hermetycznie sprasowano, a przed pomiarem nakłuto.

Pomiary TGA wykonano z zastosowaniem celi pomiarowej TGA/SDTA851^e firmy Mettler Toledo w tyglach aluminiowych, pojemność 40 μL; atmosfera pomiaru: N₂, przepływ 60 mL/min. Metodyka pomiaru: próbkę ogrzewano w reżimie dynamicznym od 25°C do 200°C z prędkością 10°C/min; przygotowanie próbki: odważono ok. 8 mg substancji i umieszczono w tyglach bez uprzedniego przygotowania. Tygle hermetycznie sprasowano, a przed pomiarem nakłuto. W pomiarach uwzględniono poprawkę na pusty tygiel.

13

Widma ¹H, ¹³C i DEPT wykonano na spektrometrze Gemini-2000 firmy Varian przy częstości rezonansowej odpowiednio 200 i 50 MHz. Próbka została rozpuszczona w CD3OD, którego sygnał 1 13 resztkowy był wzorcem przesunięcia chemicznego (3,30 ppm dla ¹H NMR i 49,00 ppm dla ¹³C NMR).

Widma w podczerwieni wykonano metodą prasowanych tabletek z KBr na spektrometrze

-1 -1

Nicolet Impact 410 w zakresie 4000-400 cm^-1 z rozdzielczością 4 cm^-1. Obserwowano następujące -1 -1 pasma charakterystyczne: ~ 3092-3062 cm^-1 - drgania rozciągające C-H aromatyczne, ~ 2959 cm^-1

- drgania rozciągające C-H alifatyczne, ~ 2769 cm^-1 - drgania rozciągające N-H soli aminowych, -1 ~ 1578cm^-1 - drgania deformacyjne C-H.

P r z y k ł a d 1

Rozkład szczawianu DX-6 sz do wolnej zasady DX-6

Osad szczawianu DX-6 sz (150,0 g, 0,374 mola) zawieszono w mieszaninie 10% wodnego roztworu K2CO3 (750 mL) i octanu etylu (350 mL). Po 15 min. intensywnego mieszania w temp. pokojowej uzyskano dwufazowy klarowny roztwór. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (200 mL), suszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano 117 g żółtawego oleju, który użyto do następnego etapu.

P r z y k ł a d 2 (S)-N-fenyloksykarbonyIo-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-7

Wolną zasadę DX-6 w postaci surowego oleju (117 g, 0,374 mola) rozpuszczono w C2H4CI2 (99%) (400 mL), dodano diizopropyloetyloaminę (102,50 mL, 0,60 mola) i do otrzymanego roztworu wkroplono chloromrówczan fenylu (70,40 mL, 0,56 mola) (97%) w temp. pokojowej. Wkraplanie kontynuowano bez stosowania chłodzenia, a następnie klarowną mieszaninę ogrzewano w temp. wrzenia przez 1 godz. Postęp reakcji śledzono metodą TLC w układzie CH2Cl2-MeOH (9:1, v/v), obserwując znikanie substratu DX-6, oraz w układzie heksan-octan etylu (9:1, v/v), w którym obserwowano pojawienie się sygnału produktu DX-7. Po zakończeniu reakcji mieszaninę poreakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temp. ok. 40°C, następnie dodano wodę (400 mL), oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto wodą (200 mL) i zatężono pod próżnią. Surowy produkt DX-7 otrzymano w postaci brązowego oleju (186,0 g) o czystości 94,97% (HPLC), który bez dodatkowego oczyszczania użyto do następnego etapu.

PL 217 679 B1

P r z y k ł a d 3 (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-1

Surowy substrat DX-7 (186,0 g) rozpuszczono w sulfolanie (350 mL) (99%) w temperaturze ok.

50°C, a następnie roztwór przeniesiono z kolby do naczynia reakcyjnego. Dodano stały NaOH (90,0 g, 2,25 mola) (98,8%). Roztwór ogrzewano w łaźni olejowej w temp. 105-110°C przez 4 godz., intensywnie mieszając. Postęp reakcji śledzono metodą TLC w układzie heksan-octan etylu (9:1, v/v) obserwując znikanie substratu DX-7 oraz CH2Cl2-MeOH (9:1, v/v), w którym obserwowano pojawienie się sygnału produktu końcowego DX-1, jak również za pomocą HPLC. Po przereagowaniu całego substratu DX-7 odstawiono grzanie i pozostawiono mieszaninę do ostygnięcia do temp. ok. 40°C. Do ciemnobrązowego roztworu dodano wodę (600 mL), temp. mieszaniny wzrosła do ok. 50°C i w tej temp. mieszano całość przez ok. 10 min. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 mL), połączone fazy organiczne przemyto wodą (400 mL). Otrzymano czarny, klarowny roztwór, który bez suszenia użyto bezpośrednio do następnego etapu tworzenia soli z kwasem szczawiowym.

P r z y k ł a d 4

Oczyszczanie DX-1. Krystalizacja z octanu etylu

Roztwór DX-1 w octanie etylu rozcieńczono dodatkową porcją octanu etylu (300 mL) i dodano kwas szczawiowy (jako dihydrat, 98%) w postaci stałej (47,1 g, 0,374 mola) w temp. pokojowej (23-24°C) intensywnie mieszając. Po ok. 30 min. zaczął wypadać gęsty osad, mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 12 godz. Osad DX-1sz odsączono na lejku Schotta i przemyto octanem etylu (2 x 200 mL). Czystość chemiczna (HPLC): 98,49%.

P r z y k ł a d 5

Oczyszczanie DX-1. Ogrzewanie z węglem aktywnym i krystalizacja z MeOH-H2O

Osad DX-1sz bez suszenia przeniesiono do kolby reakcyjnej i rozpuszczono w mieszaninie

MeOH-H2O (440 mL, 1:1 v/v) ogrzewając do temperatury wrzenia. Do gorącego roztworu dodano węgiel aktywny (18 g) i całość ogrzewano w temp. wrzenia przez 10 min., następnie odstawiono grzanie i po ustaniu wrzenia przesączono gorący roztwór przez warstwę celitu (45 g), przemywając reaktor i celit mieszaniną MeOH-H2O (1;1, v/v) (2 x 50 mL). Klarowny, jasno-żółty roztwór rozcieńczono porcją H2O (250 mL) i pozostawiono na 12 godz. w temp. pokojowej. Osad DX-1sz odsączono na lejku Schotta i przemyto H2O (3x100 mL). Szczawian duloksetyny DX-1sz otrzymano w postaci kremowego osadu, o czystości 99,34% (HPLC). Osad bez suszenia użyto do następnego etapu.

P r z y k ł a d 6 (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-1

Nie suszony osad DX-1sz (230 g) otrzymany w poprzednim etapie zawieszono w mieszaninie

2M wodnego roztworu amoniaku (400 mL) i octanu etylu (200 mL). Całość mieszano w temperaturze pokojowej (22°C) przez ok. 20 min., aż do całkowitego rozpuszczenia osadu. Klarowny roztwór przeniesiono do rozdzielacza, fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (100 mL). Roztwór wolnej zasady DX-1 w octanie etylu zatężono pod próżnią ogrzewając w łaźni o temp. 30-35°C. Otrzymano jasno-żółty olej (46 g; wyd. 41% po 5 etapach licząc od substratu DX-6sz).

P r z y k ł a d 7

Chlorowodorek (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoaminy DX-1HCl Związek DX-1 (45,0 g, 0,151 mola) w postaci oleju rozpuszczono w acetonie (110 mL) i przesączono przez gęsty lejek do naczynia reakcyjnego. Klarowny roztwór schłodzono do temp. 5°C i wkroplono świeżo przygotowany roztwór acetonu nasyconego gazowym HCl (76 mL, CM = 2,4 M, po zmiareczkowaniu) kontrolując temperaturę, aby nie przekroczyła 10°C. Po kilku minutach obserwowano wypadanie osadu. Po zakończeniu dozowania kontynuowano mieszanie i chłodzenie roztworu przez 1 godz. Osad odsączono i przemyto na lejku zimnym (10°C) acetonem (3x20 mL). Kremowy osad o czystości chemicznej 99,80%, enancjomerycznej 99,89% i zawartości izomeru (R) 0,02% (HPLC) rozpuszczono w 2-propanolu (450 mL) w temperaturze wrzenia, dodano Cakt (4,5 g) i otrzymany roztwór grzano we wrzeniu przez 5 min. Po odstawieniu grzania mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, którą przemyto 2-propanolem (2x20 mL). Z przesączu zaczął wypadać osad i po paru minutach utworzyła się gęsta zawiesina. Mieszaninę schłodzono do temp 5-10°C i w tej temperaturze pozostawiono na 3 godziny. Osad odsączono i przemyto na lejku zimnym (10°C) 2-propanolem (3x30 mL). Produkt DX-1HCl po wysuszeniu pod próżnią otrzymano w postaci białego, drobnokrystalicznego osadu, w ilości 45 g (87%). Czystość chemiczna 99,93%, enancjomeryczna 99,99%, zawartość izomeru (R) 0,00% (HPLC).

PL 217 679 B1 ¹H NMR (CD3OD) δ (ppm): 2,32-2,74 (5Η, m,-CH₂-CH₂-NH- i CH3), 3,10-3,40 (2H, m,-CH₂-NH-),

5,97 (1H, dd, CH), 6,88-7,02 (2H, m, C Ar), 7,14-7,32 (3H, m, C Ar), 7,34-7,54 (3H, m, C Ar), 7,70-7,82 (1H, m, C Ar), 8,24-8,38 (1H, m, C Ar).

¹³C NMR (CD3OD), δ (ppm): 33,79 (CH3), 36,25 (-CH2-CH2-NH-), 47,34 (-CH2-NH-), 74,65 (CH), 108,74 CH Ar), 122,11 CH C Ar), 122,81 (CH Ar), 126,39 (CH Ar), 126,48 (CH Ar), 126,65 (CH Ar), 126,90 (CH Ar), 127,32 (C Ar), 127,40 (CH Ar), 127,76 (CH Ar), 128,58 (CH Ar), 136,05 (C Ar), 144,68 (C Ar), 153,78 (C Ar).

FT-IR (KBr), v (cm^-1): 3092, 3062, 2959, 2869, 2426, 1628, 1596, 1578, 1506, 1463, 1395, 1360, 1264, 1236, 1217, 1095, 1078, 1020, 837, 791, 771, 736, 716, 570.

Claims

1. Sposób wytwarzania duloksetyny, w którym:

c) surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny,

d) szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu,

e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę,

f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny,

g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji, znamienny tym, że fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy w etapie b) poddaje się hydrolizie w obecności wodorotlenku sodu w sulfolanie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję hydrolizy w etapie b) prowadzi się w temperaturze 90-130°C, korzystnie 100-110°C.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosunek objętości sulfolanu do masy fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy wynosi około 2:1 v/w.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się 6-krotny nadmiar molowy stałego NaOH wobec fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) do roztworu surowej duloksetyny w octanie etylu dodaje się kwasu szczawiowego.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie d) szczawian duloksetyny oczyszcza się przez ogrzewanie w roztworze metanol-woda (1:1, v/v) z węglem aktywnym i pozostawienie roztworu do krystalizacji.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku amonu.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) wolną aminę wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcję z fazy wodnej octanem etylu i zatężanie roztworu pod próżnią.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z gazowym chlorowodorem w acetonie.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) do roztworu wolnej aminy w acetonie dodaje się roztwór acetonu nasycony gazowym chlorowodorem.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji z 2-propanolu.