CZ297555B6

CZ297555B6 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Info

Publication number: CZ297555B6
Application number: CZ20041073A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Klvana@Robert; Rádl@Stanislav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2004-10-26
Filing date: 2004-10-26
Publication date: 2007-02-07
Also published as: SK50782005A3; SK287013B6; CZ20041073A3

Abstract

(S)-N-Methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid vzorce I se získá tak, ze báze (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu se nechá reagovat s látkou vzorce obecného vzorce III nebo IV, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvetvené, tak rozvetvené, nebo skupiny (CH.sub.2.n.).sub.n.n.COOH, kde n = 0-5, za vzniku príslusnéhohydrochloridu.

Description

Způsob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3(l-naftyloxy)-3-(2-thienyI)propyIaminu (duloxetinu) (57) Anotace:

(S)-N-Methyl-3-( 1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid vzorce I se získá tak, že báze (S)-N-methy 1-3-(1nafiyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu se nechá reagovat s látkou vzorce obecného vzorce III nebo IV, kde R~, R², R³mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CH₂)_nCOOH, kde n = 0-5, za vzniku příslušného hydrochloridu.

R' r!_Ν·-Η cr

R³

R'

R²—n*-h cr

(111) (IV)

Způsob výroby hydrochloridu (5)-7V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu výroby (S)-V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu hydrochloridu, známého pod generickým názvem duloxetin, vzorce I

(i) a tímto postupem vyrobitelné krystalické formy.

Dosavadní stav techniky

Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.

Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.

Schéma 1

Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu II, tedy (S)-N,Ndimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek vede štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět k racemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomemě čistý a je nutno jej znovu překrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.

Reakce podle schématu 1 byla dále prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.

- 1 CZ 297555 B6

Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 AI. Je volen postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chirální kyselinou.

V této přihlášce je rovněž popsáno použití katalyzátoru fázového přenosu při reakci aminoalkoholu II s 1-naftylhalogenidem v DMSO dimethylsulfoxid, což umožňuje využít pro reakci dle schématu 1 mírnější báze jako jsou hydroxidy alkalických kovů.

Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C.

Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že roztok v průběhu zpracování začíná červenat, což vedlo k znečištěnému produktu. Navíc k získání suspenze popsané v patentu US 5 362 886 v daném výtěžku bylo nutno míchání dále prodloužit, což vedlo k dalšímu hromadění nečistot. Úspěšné nebyly ani pokusy s obměnou množství použité kyseliny chlorovodíkové.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze pro přípravu látky I použít jednoduššího postupu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob výroby (Xj-A-methy 1-3-(1 -nafty loxy )-3-( 2-thienyl)propy lam inu hydrochloridu spočívající v převedení báze duloxetinu na hydrochlorid vzorce I chloridy obecného vzorce III nebo IV

R¹

R²—N⁺-H cr (III)

R³

COOH (IV), kde R¹, R², R³ mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CH₂)_nCOOH, kde n = 0-5, spojeném se zahříváním báze duloxetinu s chloridem slabé báze vzorce III nebo IV nebo jejich kombinací a následnou krystalizací produktu.

Ve výhodném provedení lze pro reakci použít chlorid amonný či hydrochlorid glutamové kyseliny. Odborník dále může z postupu odvodit, že by k obdobnému výsledku vedlo použití i dalších chloridů slabých bází odvozených z dalších dusíkatých sloučenin jako jsou heterocyklické sloučeniny a podobně.

Tímto postupem se získá velmi čistá látka v krystalické formě, vhodná rovněž pro její dobrou filtrovatelnost. Schopnost látky vytvořit krystaly je pravděpodobně spojena s mírnějšími reakčními podmínkami, za nichž látka I vzniká.

-2CZ 297555 B6

Pro výhodné provedení reakce s chloridem amonným je možno použít jako rozpouštědla Cl až C5 alifatické alkoholy, například methanol nebo ethanol.

Reakční teploty jsou voleny mezi 50 až 120 °C, například při použití ethanolu se volí teplota jeho varu.

Po následném odpaření rozpouštědla se vzniklá látka překrystalizuje z organického rozpouštědla, které je voleno mezi rozpouštědly s nižší polaritou než alkoholy použité na vlastní reakci. Většina ověřených rozpouštědel vedla k čistým krystalům s dobrými transportními vlastnostmi. Nejlépe se však osvědčila rozpouštědla vybraná z řady acetonů nebo esterů s počtem uhlíků C3 až C6.

Výrazně dobré vlastnosti (čistota a fíltrovatelnost) měly krystaly získané z methylethyl ketonu, rozpuštěním v blízkosti jeho bodu varu a krystalizaci provedenou volných chlazením.

Bázi duloxetinu pro přípravu hydrochloridu podle vynálezu je možno připravit demethylací (5)N,N-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu, například účinkem alkylchloroformiátů a následnou hydrolýzou.

Dalším aspektem vynálezu je rovněž příprava výchozího (S)-JV,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu z racemické směsi (5) a (7?) enantiomerů, rozkrystalizováním diasteroizomerů, které jsou solemi 7V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu s opticky aktivní kyselinou. Tímto způsobem se odstraní výše popsané nevýhody spojené s racemizací v průběhu dalšího zpracování opticky aktivních meziproduktů, je-li štěpena již látka II nebo asymerickou syntézou získán její (S) enantiomer.

Opět dalším aspektem vynálezu je racemizace nežádoucího (/?)-VN-dimethy 1-3-( 1-naftvloxy)3-(2-thienyl)propanaminu účinkem anorganické nebo organické báze, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo alkoholáty.

Posledním aspektem vynálezu je reakce podle schématu 1, při níž je racemická směs (S) a (R)V,A^L-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu vyrobena reakcí V,V-dimethyI-3hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-nafitylhalogenidem za účinku bází jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů. Ukázalo se, že tyto báze, které jsou podstatně levnější než dříve použité hydridy, jsou účinné i bez katalyzátoru fázového přenosu.

Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby duloxetinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (RS)-V,V-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát

Směs Λ/ V—dimethyl—3—hydroxy—3—(2—thienyl)propylaminu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a 1-fluomaftalenu (284 ml) v dimethylsulfoxidu (2 1) se míchá 2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, naředí se vodou (4 1) a toluenem (2 1). Organická fáze se oddělí, protřepe vodou a odpaří. K odparku se za míchání přileje horký roztok kyseliny D-vinné (252 g) ve vodě (3 1). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 687 g (75 %).

-3CZ 297555 B6

Příklad 2 (7ČS)-VA'-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

K roztoku (J?)-A(/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (3,1 g) v DMSO, dimethylsulfoxid, (10 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá namletý KOH (1,2 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 2,6 g (84 %) (7?.S')-A(_JV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.

Příklad 3 (JČS)-V/V-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

K roztoku (<S)-lV,A^r-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v sulfolanu (100 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (81 %) (7ČS)-lV-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propy laminu.

Příklad 4 (&S)-jV,7V-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin

K roztoku (7?)-/V,/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v DMSO, dimethylsulfoxid, (100 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá tBuOK (16,8 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (84 %) (ÁSj-V-methyl—3-(nafityloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.

Příklad 5 (ó)-MY-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (7čS)-jV,/V-Dimethyl-3-(naftyioxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (900 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly se obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml). Výtěžek 150 g (32 %). Optická čistota 99 % ee (CE).

Příklad 6 (_lS)-V,.V-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid(duloxetin)

K roztoku (S)-jV,-V-dimethyl-3-( 1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminu (311 g; 99,6% ee) v toluenu (1 200 ml) se přidá diizopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C feny leh loroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v etanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, naředí vodou (1 000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v etanolu (300 ml), přidá se chlorid amonný (80 g)

-4CZ 297555 B6 a směs se refluxuje dvě hodiny. Pak se směs odpaří k suchu, přidá se toluen (1 000 ml) a směs se zfíltruje za horka. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C.

Krystalizaci z ethylacetátu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).

Krystalizaci z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).

Příklad 7 (<S)-JV,2V-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)

Postupem popsaným v příkladu 6, kde byl místo chloridu amonného použit hydrochlorid glutamové kyseliny, byl získán surový krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t. 165-170 °C.

Příklad 8 (Y)-A'uV-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)

Postupem popsaným v příkladu 6, kde bylo jako rozpouštědla pro krystalizaci místo ethylacetátu použito ethylmethylketonu, byl získán bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t. 170,5171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).

Příklad 9

(.S’)-7V,jV-Dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)

Postupem popsaným v příkladu 8, kde bylo jako rozpouštědla pro krystalizaci místo ethylacetátu použito ethylmethylketonu, byl získán bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t 170— 171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby (S)~N— methyl—3—(1—naftyloxy)—3—(2—thienyl)propylaminu hydrochloridu, tedy duloxetinu vzorce I vyznačující se tí m , že se nechá reagovat báze (5)-7V-methy 1-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu s látkou obecného vzorce III nebo IV

-5CZ 297555 B6

R¹

R²—N⁺—H ^crI

R³ (III)

COOH (IV), kde R¹, R², R³ mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CH₂)_nCOOH, kde n = 0-5, za vzniku (Xj-ZV-methy 1-3-(1 -naftyloxy)—3—(2—thienyl)propylaminu hydrochloridu vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce III použije chlorid amonný.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce IV použije hydrochlorid glutamové kyseliny.

4. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny nižších alkoholů Cl až C5.

5. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 120 °C.

6. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vzniklý (.S')-A-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid se krystalizuje z rozpouštědla zvoleného z řady C3 až C6 ketonů nebo C3 až C6 esterů.

7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se vzniklý (S)~ TV-methy 1-3-(1-nafty loxy)-3-(2-thienyl)propy lamin hydrochlorid rozpustí v ethylmethylketonu nebo ethylacetátu při teplotě blízké teplotě varu a roztok se nechá volně chladit za teploty místnosti.

8. (<S)-jV-Methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid v krystalické formě, vyrobitelný způsobem podle nároku 7, s teplotou tání 170 až 171,5 °C.