CZ297560B6 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents
Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297560B6 CZ297560B6 CZ20041072A CZ20041072A CZ297560B6 CZ 297560 B6 CZ297560 B6 CZ 297560B6 CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 297560 B6 CZ297560 B6 CZ 297560B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thienyl
- propylamine
- naphthyloxy
- dimethyl
- reaction
- Prior art date
Links
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title description 7
- BFFSMCNJSOPUAY-LMOVPXPDSA-N (S)-duloxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 BFFSMCNJSOPUAY-LMOVPXPDSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N (3s)-n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCN(C)C)=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl chloroformates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XWCNSHMHUZCRLN-QMMMGPOBSA-N (1s)-3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CC[C@H](O)C1=CC=CS1 XWCNSHMHUZCRLN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UCATYHXJZBGGEQ-WUUYCOTASA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 UCATYHXJZBGGEQ-WUUYCOTASA-N 0.000 description 1
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CS1 XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QRSFBJQZKFSNFZ-YGEZSCCGSA-N O[C@H](C(=O)O)[C@@H](C(=O)O)O.C(CC)N Chemical compound O[C@H](C(=O)O)[C@@H](C(=O)O)O.C(CC)N QRSFBJQZKFSNFZ-YGEZSCCGSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N duloxetine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCNC)C1=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VDGXOAGMAQYDBA-UHFFFAOYSA-N n-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1ONCCCC1=CC=CS1 VDGXOAGMAQYDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, v nemz se (RS)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, napr. kys. D-vinnou, nacez se krystalizuje ten diastereoizomer, jehoz reakcí s anorganickou nebo organickoubází se získá (S)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)-III, který se pakdemethyluje pusobením alkylchloroformiátu, nacez se provede hydrolýza a prípadné prevedení látky vzorce I na její sul.
Description
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005 239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.
R = H, Me
Schéma 1
Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu II, tedy (S)-N,Ndimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek vede štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět k racemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomemě čistý a je nutno jej znovu překrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.
Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 Al. Autoři volí postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chirální kyselinou. Tímto postupem samozřejmě předejdou možné racemizaci, avšak na druhé straně tím, že zpracují i nežádoucí (R)-enantiomer až do konečného stádia, zvýší ztráty.
Reakce podle schématu 1 byla v původních patentech prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.
-1 CZ 297560 B6
V přihlášce WO 2004/056795 je rovněž zveřejněn postup provádění reakce podle schématu 1, kde použití katalyzátoru fázového přenosu umožní, že reakce probíhá i s mírnějšími bázemi jako jsou hydroxidy alkalických kovů.
Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že roztok v průběhu zpracování začíná červenat, což vedlo k znečištěnému produktu. Navíc k získání suspenze popsané v patentu US 5 362 886 v daném výtěžku bylo nutno míchání dále prodloužit, což vedlo k dalšímu hromadění nečistot. Úspěšné nebyly ani pokusy s obměnou množství použité kyseliny chlorovodíkové.
Předkládaný vynález přináší kompletní řešení výroby duloxetinu, které odstraňuje nebo minimalizuje všechny uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby (S)-jV-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje štěpení (AV)-V,.V-dimethy 1-3-(1nafiyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III jeho převedením na směs dvou diastereoizomerů reakcí s opticky aktivní kyselinou, krystalizaci toho z diastereoizomerů, který reakcí s organickou nebo anorganickou bází poskytne (S')~N, V-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin, který se následně demethyluje za vzniku látky I.
Látku I lze převést na její soli. Popsaný je například oxalát, ale pro léčebné účely se běžně využívá hydrochlorid.
Ukázalo se, že (>SY)-V,M-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin ((S)—III) není v průběhu demethylace racemizován, což umožňuje zpracovat tento opticky aktivní meziprodukt.
-2CZ 297560 B6
Ve výhodném provedení je použita opticky aktivní kyselina D-vinná a diastereoizomer (S)-N,Ndimethyl-3-(naflyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrátu je krystalizován z cyklických etherů, například tetrahydrofuranu, C3 až C6 ketonů, například acetonu, nebo nižších alkoholů, například Cl ažC3.
Vlastní demethylace, při které nedochází k racemizaci, je prováděna v rozpouštědlo ve směsi toluen a diizopropylamin při teplotě 50 až 110 °C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
Dalším aspektem vynálezu je postup přípravy výchozí látky III podle schématu 1, to je reakcí (7?.S’)-YAř-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethylsulfoxidu, při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu. Toto uspořádání umožňuje katalýzu slabší bází bez použití katalyzátorů fázového přenosu.
Ještě dalším aspektem je výroba látky III z nepotřebného (7?)-/V,V-dimethy 1-3-(1 -naftyloxyý-3(2-thienyl)propylaminu. Tento způsob spočívá v reakci tohoto enantiomeru s anorganickou nebo organickou bází, například tBuOK v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu. Po provedení reakce se směs zředí vodou a produkt se extrahuje do nepolárního rozpouštědla zvoleného z C5 až C8 uhlovodíků, jako například toluenu.
Posledním aspektem je převedení báze na příslušné soli, které se běžně provádí reakcí s příslušnou kyselinou. Jak se ukázalo, tento postup v případě nej využívanější soli hydrochloridu selhává. Podle vynálezu je tato sůl vyráběna reakcí látky I s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (/?.S')-7V,JV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát
Směs Ar,JV-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a 1-fluomaftalenu (284 ml) v dimethylsulfoxidu (2 1) se míchá 2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, naředí se vodou (4 1) a toluenem (2 1). Organická fáze se oddělí, protřepe vodou a odpaří. K odparku se za míchání přileje horký roztok kyseliny D-vinné (252 g) ve vodě (3 1). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 687 g (75 %).
Příklad 2 (7čS)-A(jV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K. roztoku (R j-/VjV-dimethyl-3-(naftyloxy )-3-( 2-thienyl)propy laminu (3,1 g) v DMSO dimethylsulfoxid, (10 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá namletý KOH (1,2 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 2,6 g (84 %) (JčS)-Ař,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
-3CZ 297560 B6
Příklad 3 (AYj-V/V-dimethyl^—(naftyloxy)-3—(2-thienyl)propylamin
K roztoku (S)-Ař,2V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v sulfolanu (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a směs se za míchaní zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (81 %) (7?Y)-/V-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propy laminu.
Příklad 4 (7čS)-A(7V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (7?)-A(jV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v DMSO dimethylsulfoxid, (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (84 %) (7?.ST)-/V-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 5 (Y)-Aí,Ař-dimethyl-3-(naftyIoxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (7ČS)-VV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (900 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly se obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml). Výtěžek 117 g (25 %). Optická čistota 99 % ee (CE).
Příklad 6 (5)-Λζ AMimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (7ČS)-/V, V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za refluxu v ethanolu (700 ml). Po pozvolném ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 164 h. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Výtěžek 150 g (32 %). Optická čistota 98 % ee (CE).
Krystaly se poté 1 h refluxují v acetonu (300 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 1 h. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 140 g (30 %). Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Příklad 7
(.S)-A(7V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
K roztoku (VHV,V-dimethy 1-3-(1-nafty loxy)-3-(2-thienyl)propanaminu (311 g; 99,6% ee) v toluenu (1 200 ml) se přidá diizopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se
-4CZ 297560 B6 vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5 M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, naředí vodou (1000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml), přidá se chlorid amonný (80 g) a směs se refluxuje dvě hodiny. Pak se směs odpaří k suchu, přidá se toluen (1000 ml) a směs se zfiltruje za horka. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C. Krystalizaci z ethylacetátu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Krystalizaci z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (5)-7V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, vyznačující se tím, že se (RS)-N, A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, načež se krystalizuje ten diastereoizomer, jehož reakcí s anorganickou nebo organickou bází se získá (5)-A,A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin vzorce (S)—III který se pak demethyluje působením alkylchloroformiátů, načež se provede hydrolýza a případné převedení látky vzorce I na její sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se látka vzorce III nechá reagovat s kyselinou D-vinnou, krystalizuje se diastereoizomer (5)-?/,AMimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin-D-tartrát z rozpouštědla zvoleného z cyklických etherů, C3 až C6 ketonů nebo Cl ažC3 alkoholů a (S)-N,jV-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)—III se uvolní reakcí s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se krystalizace požadovaného diastereoizomeru provádí z rozpouštědla zvoleného ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, aceton, methanol a ethanol.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž3, vyznačující se tím, že se demethylace (.Sj-A/TV-dimethy 1-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu působením fenylchloroformiátu provádí ve směsi toluen a diizopropylamin při teplotě 50ažll0°C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (A)-jV,jV-dimethyl-3-( I-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů, hydridů nebo alkoholátů alkalických kovů.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí s terc-butylátem draselným.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se reakce provádí s methanolátem sodným.
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí s hydroxidem draselným.
- 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6až8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid a po ukončení reakce se přebytečný alkoholát rozloží vodou, načež se produkt extrahuje do nepolárního organického rozpouštědla zvoleného z řady C5 až C8 alifatických, cyklických nebo aromatických uhlovodíků.
- 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (7čSY)-A/,A'-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethysulfoxidu při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu.
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že se látka vzorce I dále převede na hydrochlorid reakcí s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| AT05793945T ATE380804T1 (de) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlori (duloxetin) |
| PL05793945T PL1758879T3 (pl) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Sposób wytwarzania chlorowodorku (S)-N-metylo-3-(1-naftyloksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy (Duloksetyny) |
| PCT/CZ2005/000079 WO2006045255A1 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| DE602005003825T DE602005003825D1 (de) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlorid (duloxetin) |
| EP05793945A EP1758879B1 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| US11/718,042 US7709662B2 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| EA200700888A EA011768B1 (ru) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
| UAA200705855A UA89652C2 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041072A3 CZ20041072A3 (cs) | 2006-06-14 |
| CZ297560B6 true CZ297560B6 (cs) | 2007-02-07 |
Family
ID=35613692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7709662B2 (cs) |
| EP (1) | EP1758879B1 (cs) |
| AT (1) | ATE380804T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297560B6 (cs) |
| DE (1) | DE602005003825D1 (cs) |
| EA (1) | EA011768B1 (cs) |
| PL (1) | PL1758879T3 (cs) |
| UA (1) | UA89652C2 (cs) |
| WO (1) | WO2006045255A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200639162A (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
| WO2007038253A2 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| WO2007067581A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol) thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| EP1971593A2 (en) | 2005-12-12 | 2008-09-24 | Medichem, S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| SI1857451T1 (sl) | 2006-05-05 | 2010-11-30 | Fidia Farmaceutici | Postopek priprave intermediata ki je uporaben zaasimetrično sintezo duloksetina |
| EP2016066A4 (en) * | 2006-05-10 | 2010-11-24 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR PREPARING DULOXETINE |
| GB0612508D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612509D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| ATE552250T1 (de) | 2006-12-22 | 2012-04-15 | Synthon Bv | Verfahren zur herstellung von duloxetin und verwandten verbindungen |
| WO2008093360A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Usv Limited | A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride |
| US8269023B2 (en) | 2007-03-05 | 2012-09-18 | Lupin Ltd. | Process for preparation of duloxetine hydrochloride |
| CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| WO2011033366A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2477082A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Degussa Ag | Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| WO2003097632A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine |
-
2004
- 2004-10-26 CZ CZ20041072A patent/CZ297560B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-21 DE DE602005003825T patent/DE602005003825D1/de active Active
- 2005-10-21 AT AT05793945T patent/ATE380804T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 US US11/718,042 patent/US7709662B2/en active Active
- 2005-10-21 WO PCT/CZ2005/000079 patent/WO2006045255A1/en active IP Right Grant
- 2005-10-21 EA EA200700888A patent/EA011768B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 UA UAA200705855A patent/UA89652C2/ru unknown
- 2005-10-21 EP EP05793945A patent/EP1758879B1/en active Active
- 2005-10-21 PL PL05793945T patent/PL1758879T3/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2477082A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Degussa Ag | Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates |
| WO2004056795A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| EP2172464A2 (en) | 2006-01-04 | 2010-04-07 | Zentiva, k.s. | A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602005003825D1 (de) | 2008-01-24 |
| EA011768B1 (ru) | 2009-06-30 |
| EP1758879A1 (en) | 2007-03-07 |
| US7709662B2 (en) | 2010-05-04 |
| PL1758879T3 (pl) | 2008-06-30 |
| ATE380804T1 (de) | 2007-12-15 |
| UA89652C2 (en) | 2010-02-25 |
| CZ20041072A3 (cs) | 2006-06-14 |
| EA200700888A1 (ru) | 2007-10-26 |
| US20090143600A1 (en) | 2009-06-04 |
| EP1758879B1 (en) | 2007-12-12 |
| WO2006045255A1 (en) | 2006-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8158808B2 (en) | Synthesis and preparations of duloxetine salts | |
| RU2351594C2 (ru) | Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения | |
| CZ297560B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| EP2114912B1 (en) | Process for making duloxetine and related compounds | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| JP2005519077A (ja) | 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造 | |
| US8269023B2 (en) | Process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
| US20100280093A1 (en) | Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine | |
| CZ297555B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
| US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
| EP1857451B1 (en) | A process for the preparation of an intermediate useful for the asymmetric synthesis of (+)duloxetine | |
| US20110230666A1 (en) | process for the separation of enantiomerically pure compounds | |
| WO2009130708A2 (en) | Preparation of duloxetine and its salts | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| WO2009019719A2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines | |
| WO2009138999A2 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191026 |