CZ297560B6 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents

Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDF

Info

Publication number
CZ297560B6
CZ297560B6 CZ20041072A CZ20041072A CZ297560B6 CZ 297560 B6 CZ297560 B6 CZ 297560B6 CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 297560 B6 CZ297560 B6 CZ 297560B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thienyl
propylamine
naphthyloxy
dimethyl
reaction
Prior art date
Application number
CZ20041072A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20041072A3 (cs
Inventor
Ridvan@Ludek
Hrubý@Petr
Placek@Lukás
Kuchar@Miroslav
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to CZ20041072A priority Critical patent/CZ297560B6/cs
Priority to DE602005003825T priority patent/DE602005003825D1/de
Priority to UAA200705855A priority patent/UA89652C2/ru
Priority to AT05793945T priority patent/ATE380804T1/de
Priority to PCT/CZ2005/000079 priority patent/WO2006045255A1/en
Priority to PL05793945T priority patent/PL1758879T3/pl
Priority to EP05793945A priority patent/EP1758879B1/en
Priority to EA200700888A priority patent/EA011768B1/ru
Priority to US11/718,042 priority patent/US7709662B2/en
Publication of CZ20041072A3 publication Critical patent/CZ20041072A3/cs
Publication of CZ297560B6 publication Critical patent/CZ297560B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zpusob výroby (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, v nemz se (RS)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, napr. kys. D-vinnou, nacez se krystalizuje ten diastereoizomer, jehoz reakcí s anorganickou nebo organickoubází se získá (S)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)-III, který se pakdemethyluje pusobením alkylchloroformiátu, nacez se provede hydrolýza a prípadné prevedení látky vzorce I na její sul.

Description

Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005 239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.
R = H, Me
Schéma 1
Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu II, tedy (S)-N,Ndimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek vede štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět k racemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomemě čistý a je nutno jej znovu překrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.
Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 Al. Autoři volí postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chirální kyselinou. Tímto postupem samozřejmě předejdou možné racemizaci, avšak na druhé straně tím, že zpracují i nežádoucí (R)-enantiomer až do konečného stádia, zvýší ztráty.
Reakce podle schématu 1 byla v původních patentech prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.
-1 CZ 297560 B6
V přihlášce WO 2004/056795 je rovněž zveřejněn postup provádění reakce podle schématu 1, kde použití katalyzátoru fázového přenosu umožní, že reakce probíhá i s mírnějšími bázemi jako jsou hydroxidy alkalických kovů.
Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5 362 886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že roztok v průběhu zpracování začíná červenat, což vedlo k znečištěnému produktu. Navíc k získání suspenze popsané v patentu US 5 362 886 v daném výtěžku bylo nutno míchání dále prodloužit, což vedlo k dalšímu hromadění nečistot. Úspěšné nebyly ani pokusy s obměnou množství použité kyseliny chlorovodíkové.
Předkládaný vynález přináší kompletní řešení výroby duloxetinu, které odstraňuje nebo minimalizuje všechny uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby (S)-jV-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje štěpení (AV)-V,.V-dimethy 1-3-(1nafiyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III jeho převedením na směs dvou diastereoizomerů reakcí s opticky aktivní kyselinou, krystalizaci toho z diastereoizomerů, který reakcí s organickou nebo anorganickou bází poskytne (S')~N, V-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin, který se následně demethyluje za vzniku látky I.
Látku I lze převést na její soli. Popsaný je například oxalát, ale pro léčebné účely se běžně využívá hydrochlorid.
Ukázalo se, že (>SY)-V,M-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin ((S)—III) není v průběhu demethylace racemizován, což umožňuje zpracovat tento opticky aktivní meziprodukt.
-2CZ 297560 B6
Ve výhodném provedení je použita opticky aktivní kyselina D-vinná a diastereoizomer (S)-N,Ndimethyl-3-(naflyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrátu je krystalizován z cyklických etherů, například tetrahydrofuranu, C3 až C6 ketonů, například acetonu, nebo nižších alkoholů, například Cl ažC3.
Vlastní demethylace, při které nedochází k racemizaci, je prováděna v rozpouštědlo ve směsi toluen a diizopropylamin při teplotě 50 až 110 °C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
Dalším aspektem vynálezu je postup přípravy výchozí látky III podle schématu 1, to je reakcí (7?.S’)-YAř-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethylsulfoxidu, při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu. Toto uspořádání umožňuje katalýzu slabší bází bez použití katalyzátorů fázového přenosu.
Ještě dalším aspektem je výroba látky III z nepotřebného (7?)-/V,V-dimethy 1-3-(1 -naftyloxyý-3(2-thienyl)propylaminu. Tento způsob spočívá v reakci tohoto enantiomeru s anorganickou nebo organickou bází, například tBuOK v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu. Po provedení reakce se směs zředí vodou a produkt se extrahuje do nepolárního rozpouštědla zvoleného z C5 až C8 uhlovodíků, jako například toluenu.
Posledním aspektem je převedení báze na příslušné soli, které se běžně provádí reakcí s příslušnou kyselinou. Jak se ukázalo, tento postup v případě nej využívanější soli hydrochloridu selhává. Podle vynálezu je tato sůl vyráběna reakcí látky I s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (/?.S')-7V,JV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát
Směs Ar,JV-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a 1-fluomaftalenu (284 ml) v dimethylsulfoxidu (2 1) se míchá 2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, naředí se vodou (4 1) a toluenem (2 1). Organická fáze se oddělí, protřepe vodou a odpaří. K odparku se za míchání přileje horký roztok kyseliny D-vinné (252 g) ve vodě (3 1). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 687 g (75 %).
Příklad 2 (7čS)-A(jV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K. roztoku (R j-/VjV-dimethyl-3-(naftyloxy )-3-( 2-thienyl)propy laminu (3,1 g) v DMSO dimethylsulfoxid, (10 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá namletý KOH (1,2 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 2,6 g (84 %) (JčS)-Ař,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
-3CZ 297560 B6
Příklad 3 (AYj-V/V-dimethyl^—(naftyloxy)-3—(2-thienyl)propylamin
K roztoku (S)-Ař,2V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v sulfolanu (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a směs se za míchaní zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (81 %) (7?Y)-/V-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propy laminu.
Příklad 4 (7čS)-A(7V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (7?)-A(jV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v DMSO dimethylsulfoxid, (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (84 %) (7?.ST)-/V-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 5 (Y)-Aí,Ař-dimethyl-3-(naftyIoxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (7ČS)-VV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (900 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly se obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml). Výtěžek 117 g (25 %). Optická čistota 99 % ee (CE).
Příklad 6 (5)-Λζ AMimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (7ČS)-/V, V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za refluxu v ethanolu (700 ml). Po pozvolném ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 164 h. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Výtěžek 150 g (32 %). Optická čistota 98 % ee (CE).
Krystaly se poté 1 h refluxují v acetonu (300 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se směs míchá 1 h. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 140 g (30 %). Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Příklad 7
(.S)-A(7V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
K roztoku (VHV,V-dimethy 1-3-(1-nafty loxy)-3-(2-thienyl)propanaminu (311 g; 99,6% ee) v toluenu (1 200 ml) se přidá diizopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se
-4CZ 297560 B6 vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5 M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, naředí vodou (1000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml), přidá se chlorid amonný (80 g) a směs se refluxuje dvě hodiny. Pak se směs odpaří k suchu, přidá se toluen (1000 ml) a směs se zfiltruje za horka. Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C. Krystalizaci z ethylacetátu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Krystalizaci z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby (5)-7V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, vyznačující se tím, že se (RS)-N, A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, načež se krystalizuje ten diastereoizomer, jehož reakcí s anorganickou nebo organickou bází se získá (5)-A,A-dimethy 1-3-(1 -naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin vzorce (S)—III který se pak demethyluje působením alkylchloroformiátů, načež se provede hydrolýza a případné převedení látky vzorce I na její sůl.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se látka vzorce III nechá reagovat s kyselinou D-vinnou, krystalizuje se diastereoizomer (5)-?/,AMimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin-D-tartrát z rozpouštědla zvoleného z cyklických etherů, C3 až C6 ketonů nebo Cl ažC3 alkoholů a (S)-N,jV-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)—III se uvolní reakcí s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se krystalizace požadovaného diastereoizomeru provádí z rozpouštědla zvoleného ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, aceton, methanol a ethanol.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž3, vyznačující se tím, že se demethylace (.Sj-A/TV-dimethy 1-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu působením fenylchloroformiátu provádí ve směsi toluen a diizopropylamin při teplotě 50ažll0°C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
  5. 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (A)-jV,jV-dimethyl-3-( I-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů, hydridů nebo alkoholátů alkalických kovů.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí s terc-butylátem draselným.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že se reakce provádí s methanolátem sodným.
  8. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí s hydroxidem draselným.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6až8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid a po ukončení reakce se přebytečný alkoholát rozloží vodou, načež se produkt extrahuje do nepolárního organického rozpouštědla zvoleného z řady C5 až C8 alifatických, cyklických nebo aromatických uhlovodíků.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž5, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (7čSY)-A/,A'-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethysulfoxidu při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že se látka vzorce I dále převede na hydrochlorid reakcí s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
CZ20041072A 2004-10-26 2004-10-26 Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) CZ297560B6 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) 2004-10-26 2004-10-26 Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
DE602005003825T DE602005003825D1 (de) 2004-10-26 2005-10-21 Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlorid (duloxetin)
UAA200705855A UA89652C2 (en) 2004-10-26 2005-10-21 Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
AT05793945T ATE380804T1 (de) 2004-10-26 2005-10-21 Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlori (duloxetin)
PCT/CZ2005/000079 WO2006045255A1 (en) 2004-10-26 2005-10-21 Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
PL05793945T PL1758879T3 (pl) 2004-10-26 2005-10-21 Sposób wytwarzania chlorowodorku (S)-N-metylo-3-(1-naftyloksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy (Duloksetyny)
EP05793945A EP1758879B1 (en) 2004-10-26 2005-10-21 Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
EA200700888A EA011768B1 (ru) 2004-10-26 2005-10-21 Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)
US11/718,042 US7709662B2 (en) 2004-10-26 2005-10-21 Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) 2004-10-26 2004-10-26 Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20041072A3 CZ20041072A3 (cs) 2006-06-14
CZ297560B6 true CZ297560B6 (cs) 2007-02-07

Family

ID=35613692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) 2004-10-26 2004-10-26 Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7709662B2 (cs)
EP (1) EP1758879B1 (cs)
AT (1) ATE380804T1 (cs)
CZ (1) CZ297560B6 (cs)
DE (1) DE602005003825D1 (cs)
EA (1) EA011768B1 (cs)
PL (1) PL1758879T3 (cs)
UA (1) UA89652C2 (cs)
WO (1) WO2006045255A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299270B6 (cs) * 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006099459A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of optically active (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine
WO2006126213A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of duloxetine
US7842717B2 (en) 2005-09-22 2010-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. DNT-maleate and methods of preparation thereof
EP1863782A1 (en) * 2005-12-05 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride
US20090182156A1 (en) 2005-12-12 2009-07-16 Stephen Benedict David Winter Synthesis and preparations of duloxetine salts
PT1857451E (pt) 2006-05-05 2010-10-25 Fidia Farmaceutici Processo para a preparação de uma substância intermédia útil para a síntese assimétrica da (+)duloxetina
WO2007134168A2 (en) * 2006-05-10 2007-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing duloxetine
GB0612508D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
GB0612509D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
WO2008077645A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
WO2008093360A2 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Usv Limited A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride
WO2008107911A2 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
CZ304602B6 (cs) * 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
WO2011033366A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2477082A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Degussa Ag Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates
WO2004056795A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
WO2003097632A1 (fr) * 2002-05-20 2003-11-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2477082A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Degussa Ag Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates
WO2004056795A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299270B6 (cs) * 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
EP2172464A2 (en) 2006-01-04 2010-04-07 Zentiva, k.s. A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758879B1 (en) 2007-12-12
UA89652C2 (en) 2010-02-25
US20090143600A1 (en) 2009-06-04
DE602005003825D1 (de) 2008-01-24
EP1758879A1 (en) 2007-03-07
EA011768B1 (ru) 2009-06-30
PL1758879T3 (pl) 2008-06-30
ATE380804T1 (de) 2007-12-15
CZ20041072A3 (cs) 2006-06-14
WO2006045255A1 (en) 2006-05-04
US7709662B2 (en) 2010-05-04
EA200700888A1 (ru) 2007-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8158808B2 (en) Synthesis and preparations of duloxetine salts
RU2351594C2 (ru) Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения
CZ297560B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
EP2114912B1 (en) Process for making duloxetine and related compounds
US8207356B2 (en) Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
JP2005519077A (ja) 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したn−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造
US8269023B2 (en) Process for preparation of duloxetine hydrochloride
TW200813002A (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
US20100280093A1 (en) Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine
CZ297555B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
US5580989A (en) Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N
EP1857451B1 (en) A process for the preparation of an intermediate useful for the asymmetric synthesis of (+)duloxetine
WO2009130708A2 (en) Preparation of duloxetine and its salts
CZ296345B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)
WO2009019719A2 (en) Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines
WO2009138999A2 (en) Process for the preparation of paroxetine hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191026