CZ20041072A3 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents
Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041072A3 CZ20041072A3 CZ20041072A CZ20041072A CZ20041072A3 CZ 20041072 A3 CZ20041072 A3 CZ 20041072A3 CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 20041072 A CZ20041072 A CZ 20041072A CZ 20041072 A3 CZ20041072 A3 CZ 20041072A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thienyl
- propylamine
- naphthyloxy
- dimethyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, v nemz se (RS)-N, N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, nacez se krystalizuje ten diastereoisomer, jehoz reakcí s anorganickou nebo organickou bází se získá (S)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)-III, který se pak demethyluje pusobením alkylchloroformiátu, nacez se provede hydrolýzaa prípadné prevedení látky vzorce I na její sul.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu výroby (5)-7V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu, známého pod generickým názvem duloxetin, vzorce I
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0273658, US 5362886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.
R = H, Me
Schéma 1
Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu II, tedy (<S)-N,Ndimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek vede • 9 • 9 9«
9 9 • ···
9 • · · »999 99 9
99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9 9999
9 · 9 ·
99* 99 9 štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět k racemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomemě čistý a je nutno jej znovu překrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.
Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 AI. Autoři volí postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chirální kyselinou. Tímto postupem samozřejmě předejdou možné racemizaci, avšak na druhé straně tím, že zpracují i nežádoucí (R)-enantiomer až do konečného stádia, zvýší ztráty.
Reakce podle schématu 1 byla v původních patentech prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.
V přihlášce WO 2004/056795 je rovněž zveřejněn postup provádění reakce podle schématu 1, kde použití katalyzátoru fázového přenosu umožní, že reakce probíhá i s mírnějšími bázemi j ako j sou hydroxidy alkalických kovů.
Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5362886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakění směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a 1 hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že roztok v průběhu zpracování začíná červenat, což vedlo k znečištěnému produktu. Navíc k získání suspenze popsané v patentu US 5362886 v daném výtěžku bylo nutno míchání dále prodloužit, což vedlo k dalšímu hromadění nečistot. Úspěšné nebyly ani pokusy s obměnou množství použité kyseliny chlorovodíkové.
Předkládaný vynález přináší kompletní řešení výroby duloxetinu, které odstraňuje nebo minimalizuje všechny uvedené nevýhody.
·» ·« • · · • ··· • · · · • · · ···· ·· • ·· »· » · • · · • · · · • · · *·· ·· ·« · • * · • · · · • · ···· • 9 · »· e
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby (5)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje štěpení (ÁÓ)-MV-dimethyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III jeho převedením na směs dvou diastereoisomerů reakcí s opticky aktivní kyselinou, krystalizaci toho z diastereoisomerů, který reakcí s organickou nebo anorganickou bází poskytne (5)-N,N-dimethyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin, který se následně demethyluje za vzniku látky I.
Látku I lze převést na její soli. Popsaný je například oxalát, ale pro léčebné účely se běžně využívá hydrochlorid.
Ukázalo se, že (ój-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin ((S)-III) není v průběhu demethylace racemizován, což umožňuje zpracovat tento opticky aktivní meziprodukt.
Ve výhodném provedení je použita opticky aktivní kyselina D-vinná a diastereoisomer (S)N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrátu je krystalizován z cyklických • · etherů, například tetrahydrofuranu, C3 až C6 ketonů, například acetonu, nebo nižších alkoholů, například Cl až C3.
Vlastní demethylace, při které nedochází k racemizaci, je prováděna v rozpouštědlové směsi toluen a diisopropylamin při teplotě 50 až 110 °C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
Dalším aspektem vynálezu je postup přípravy výchozí látky III podle schématu 1 to je reakcí (7?5)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethylsulfoxidu, při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu. Toto uspořádání umožňuje katalýzu slabší bází bez použití katalyzátorů fázového přenosu.
Ještě dalším aspektem je výroba látky III z nepotřebného (Á)-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)3-(2-thienyl)propylaminu. Tento způsob spočívá v reakci tohoto ennatioméru s anorganickou nebo organickou bází, například tBuOK v organickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu. Po provedení reakce se směs zředí vodou a produkt se extrahuje do nepolárního rozpouštědla zvoleného C5 až C8 uhlovodíků, jako například toluenu.
Posledním aspektem je převedení báze na příslušné soli, které se běžně provádí reakcí s příslušnou kyselinou. Jak se ukázalo, tento postup v případě nej využívanější soli hydrochloridu selhává. Podle vynálezu je tato sůl vyráběna reakcí látky I s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (/?5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát
Směs N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a 1-fluomaftalenu (284 ml) v dimethylsulfoxidu (2 1) se míchá 2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí na laboratorní teplotu, naředí se vodou (4 1) a toluenem (2 1). Organická fáze se oddělí, protřepe vodou a odpaří. K odparku se za míchání přileje horký roztok kyseliny D5 vinné (252 g) ve vodě (3 1). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 687 g (75 %).
Příklad 2: (ftS)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (A)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (3,1 g) v DMSO (10 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá namletý KOH (1,2 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 2,6 g (84 %) (RS)N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 3: (A5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (<S)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v sulfolanu (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (81 %) (AS)-N-rnethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 4: (7?5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (Á)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v DMSO (100 ml), probublávanému mírným proudem dusíku, se přidá tBuOK (16,8 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (84 %) (7?Ó)-Nmethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 5: (S)-N,N-dímethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (A5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (900 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly se obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml). Výtěžek 117 g (25 %). Optická čistota 99 % ee (CE).
Příklad 6: (S)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (ÁÓ)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za refluxu v ethanolu (700 ml). Po pozvolném ochlazení na laboratorní teplotu se směs míchá ·· · • · · • · · ·
164 h. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Výtěžek 150 g (32 %). Optická čistota 98 % ee (CE).
Krystaly se poté 1 h refluxují v acetonu (300 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs míchá 1 h. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 140 g (30 %). Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Příklad 7: (S)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin) K roztoku (5)-N,N -dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu (311 g; 99,6 % ee) v toluenu (1200 ml) se přidá diisopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, naředí vodou (1000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml), přidá se chlorid amonný (80 g) a směs se refluxuje dvě hodiny. Pak se směs odpaří k suchu, přidá se toluen (1000 ml) a směs se zfiltruje za horka. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C. Krystalizací z ethylacetátu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Krystalizací z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (S)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I ajeho farmaceuticky akceptovatelné soli, vyznačující se tím, že se (RS)-N,Ndimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce III nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou, načež se krystalizuje ten diastereoisomer, jehož reakcí s anorganickou nebo organickou bází se získá (iS)-Y,2V-dimethyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)-III, který se pak demethyluje působením alkylchloroformiátů, načež se provede hydrolýza a případné převedení látky vzorce I na její sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se látka vzorce III nechá reagovat s kyselinou D-vinnou, krystalizuje se diastereoizomer (ó’)-N,N-dimethyl-3(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát z rozpouštědla zvoleného z cyklických etherů, C3 až C6 ketonů nebo Cl až C3 alkoholů a (<S)-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)3-(2-thienyl)propylamin vzorce (S)-III se uvolní reakcí s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů.• · «· · • · · · · • · · · · · • · · · · · · · · • · · · ·
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se krystalizace požadovaného diastereoizomeru provádí z rozpouštědla zvoleného ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, aceton, methanol a ethanol.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se demethylace (5)-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu působením fenylchloroformiátu provádí ve směsi toluen a diisopropylamin při teplotě 50 až 110 °C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (R)-N,A-dimethyl-3-(l-naftyloxy)3-(2-thienyl)propylaminu s bází zvolenou ze skupiny hydroxidů, hydridů nebo alkoholátů alkalických kovů.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že se reakce provádí s tercbutylátem draselným.
- 7. Způsob podle nároku 5,vyznač ující se tím, že se reakce provádí s methanolátem sodným.
- 8. Způsob podle nároku 5,vyznačující se tím, že se reakce provádí s hydroxidem draselným.
- 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije DMSO a po ukončení reakce se přebytečný alkoholát rozloží vodou, načež se produkt extrahuje do nepolárního organického rozpouštědla zvoleného z řady C5 až C8 alifatických, cyklických nebo aromatických uhlovodíků.
- 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž5,vyznač ující se tím, že se použije výchozí látka vzorce III, připravená reakcí (7?5)-N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2thienyl)propylaminu s 1-fluomaftalenem v roztoku dimethysulfoxidu při teplotě 80 až 150 °C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu.• ·
- 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačuj ící se tím, že se látka vzorce I dále převede na hydrochlorid reakcí s chloridem slabé báze, s výhodou chloridem amonným.
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
DE602005003825T DE602005003825D1 (de) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlorid (duloxetin) |
UAA200705855A UA89652C2 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
AT05793945T ATE380804T1 (de) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlori (duloxetin) |
PCT/CZ2005/000079 WO2006045255A1 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
PL05793945T PL1758879T3 (pl) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Sposób wytwarzania chlorowodorku (S)-N-metylo-3-(1-naftyloksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy (Duloksetyny) |
EP05793945A EP1758879B1 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
EA200700888A EA011768B1 (ru) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
US11/718,042 US7709662B2 (en) | 2004-10-26 | 2005-10-21 | Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20041072A3 true CZ20041072A3 (cs) | 2006-06-14 |
CZ297560B6 CZ297560B6 (cs) | 2007-02-07 |
Family
ID=35613692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7709662B2 (cs) |
EP (1) | EP1758879B1 (cs) |
AT (1) | ATE380804T1 (cs) |
CZ (1) | CZ297560B6 (cs) |
DE (1) | DE602005003825D1 (cs) |
EA (1) | EA011768B1 (cs) |
PL (1) | PL1758879T3 (cs) |
UA (1) | UA89652C2 (cs) |
WO (1) | WO2006045255A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006099459A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of optically active (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine |
WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
US7842717B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-11-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | DNT-maleate and methods of preparation thereof |
EP1863782A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride |
US20090182156A1 (en) | 2005-12-12 | 2009-07-16 | Stephen Benedict David Winter | Synthesis and preparations of duloxetine salts |
CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
PT1857451E (pt) | 2006-05-05 | 2010-10-25 | Fidia Farmaceutici | Processo para a preparação de uma substância intermédia útil para a síntese assimétrica da (+)duloxetina |
WO2007134168A2 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing duloxetine |
GB0612508D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
GB0612509D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
WO2008077645A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Synthon B.V. | Process for making duloxetine and related compounds |
WO2008093360A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Usv Limited | A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride |
WO2008107911A2 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Lupin Limited | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride |
CZ304602B6 (cs) * | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
WO2011033366A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
DE10207586A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-09-11 | Degussa | Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte |
WO2003097632A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine |
GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
-
2004
- 2004-10-26 CZ CZ20041072A patent/CZ297560B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-21 EA EA200700888A patent/EA011768B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 US US11/718,042 patent/US7709662B2/en active Active
- 2005-10-21 AT AT05793945T patent/ATE380804T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 EP EP05793945A patent/EP1758879B1/en active Active
- 2005-10-21 DE DE602005003825T patent/DE602005003825D1/de active Active
- 2005-10-21 UA UAA200705855A patent/UA89652C2/ru unknown
- 2005-10-21 PL PL05793945T patent/PL1758879T3/pl unknown
- 2005-10-21 WO PCT/CZ2005/000079 patent/WO2006045255A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1758879B1 (en) | 2007-12-12 |
UA89652C2 (en) | 2010-02-25 |
US20090143600A1 (en) | 2009-06-04 |
DE602005003825D1 (de) | 2008-01-24 |
EP1758879A1 (en) | 2007-03-07 |
EA011768B1 (ru) | 2009-06-30 |
PL1758879T3 (pl) | 2008-06-30 |
ATE380804T1 (de) | 2007-12-15 |
WO2006045255A1 (en) | 2006-05-04 |
US7709662B2 (en) | 2010-05-04 |
CZ297560B6 (cs) | 2007-02-07 |
EA200700888A1 (ru) | 2007-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20041072A3 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
RU2351594C2 (ru) | Способ получения дулоксетина и используемые при этом промежуточные соединения | |
US20100286412A1 (en) | Synthesis and preparations of duloxetine salts | |
EP2114912B1 (en) | Process for making duloxetine and related compounds | |
US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
JP2005519077A (ja) | 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したn−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロピルアミンの製造 | |
EP2132192B1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
CZ297555B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
US20100280093A1 (en) | Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine | |
US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
EP1857451B1 (en) | A process for the preparation of an intermediate useful for the asymmetric synthesis of (+)duloxetine | |
CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
KR101353820B1 (ko) | (s)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 통한 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조방법 | |
WO2009019719A2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines | |
JP2007533671A (ja) | クロピドグレルの立体選択的な製造方法 | |
WO2009138999A2 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
EP2376471A2 (en) | An improved process for the preparation of duloxetine and salts thereof | |
CZ20001344A3 (cs) | Způsob výroby chirálních sloučenin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191026 |