CZ20001344A3

CZ20001344A3 - Způsob výroby chirálních sloučenin

Info

Publication number: CZ20001344A3
Application number: CZ20001344A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Michael Ratz
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2000-07-12

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby soli kyseliny s-(-)-mandlové N-methyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu zahrnující reakci N-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylaminu s S-(+)- mandlovou kyselinou. Řešení se také týká způsobů výroby Nmethyl-3R-(2-methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu a Nmethyl-3R-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu.

Description

Vynález se týká oblasti syntetické organické chemie. Specificky se předložený vynález týká způsobu separace enantiomerů ze směsi tak, že individuální enantiomery mohou být použity pro syntézy cenných chirálních farmaceutických sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Strukturální obecný vzorec:

představuje N-methyl-3R-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin, pokud R' je methyl a představuje N-methyl-3R-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylamin, pokud R' je methylthio. Obě sloučeniny N-methyl-3R-(2-methylfenoxy)-3fenylpropylamin a jV-methyl-3R-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylamin působí jako selektivní a mocné inhibitory příjmu norepinefřinu.

Syntézy N-methyl-3R-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu jsou popsány v U.S. Patentech č. 4,018,895, 4,194,009, 4,314,081 a 4,777,291, které jsou zde zahrnuty jako reference. Syntéza N-methyl-3P-(2-methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu je popsána v U.S. Patentu č. 5,281,624, který je zde zahrnut jako reference. Ve známých syntézách těchto sloučenin se vytvoří směsi obsahující jak R, tak i S enantiomer požadované sloučeniny a potom se požadovaný R enantiomer separuje ze směsi použitím technik známých ze stavu techniky. Je proto žádoucí vyvinout alternativní způsob, který dovoluje výrobu jednotlivých enantiomerů přímo.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu výroby soli kyseliny S-(+)-mandlové V-methyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu zahrnujícího reakci V-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylaminu s kyselinou S(+)-mandlovou.

Předložený vynález se také týká způsobu výroby soli kyseliny R-(-)-mandlové N-methyl-3S-hydroxy-3-fenylpropylaminu zahrnujícího reakci W-methyl-3(R,S)-hydroxy-3fenylpropylaminu s kyselinou R-(-)-mandlovou.

Předložený vynález se také týká sloučeniny vzorce:

• · · · · · * « ·· • · · · · · ···· • · ···· * · · · • e · · · ···· · « · · ·

která se nazývá sůl S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3Rhydroxy-3-fenylpropylaminu.

Předložený vynález se také týká sloučeniny vzorce:

která se nazývá sůl R-(-)-mandlové kyseliny 7\7-methyl-3Shydroxy-3-fenylpropylaminu.

Předložený vynález se také týká způsobu výroby 2\Z-methyl-3R(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu; zlepšení zahrnuje použití soli S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylamín u v syntéze.

Předložený vynález se také týká způsobu výroby W-methyl-3R(4-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu; zlepšení zahrnuje použití soli S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3Rhydroxy-3-fenylpropylaminu v syntéze.

• · · 9

Předložený vynález se také týká způsobu výroby N-methyl-3S(4-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylaminu;

zlepšení zahrnuje použití soli R-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3Shydroxy-3-fenylpropylaminu v syntéze.

Předložený vynález se také týká způsobu výroby W-methyl-3R(2-methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu; zlepšení zahrnuje použití soli S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylaminu v syntéze.

W-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylamín představuje sloučeninu vzorce:

,CH.

S-(+)-mandlová kyselina představuje sloučeninu vzorce:

Η OH

HO.

R-(-)-mandlová kyselina představuje sloučeninu vzorce:

• a·»a a a a a a a a • · · a a a · · a · a a a a · a a a · • a · a aa a a a * a a a · • «a a a a a a a a a a a aa ♦· * a · ·a ho₂c

Sůl S-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylaminu představuje sloučeninu vzorce:

Sůl

R-(-)-mandlové kyseliny

7\7-methyl-3S-hydroxy-3fenylpropylaminu představuje sloučeninu vzorce:

Pokud není uvedeno jinak, všechny zde popsané reakce se výhodně provádějí v inertní atmosféře. Výhodnou inertní atmosférou je dusík.

99 · 9 9 • · 9 9

9 9 9 · 9,9

Způsob výroby soli S-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3Rhydroxy-3-fenylpropylaminu začíná použitím sloučeniny Nmethyl-3(R,S}-hydroxy-3-fenylpropylamin (dále označované jako PMAP). Syntéza PMAP je popsána evropské patentové přihlášce č. 90104018,8.

PMAP se nechá reagovat s S-(+)-mandlovou kyselinou pro výrobu soli S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylaminu. S-( + )-mandlová kyselina je dostupná komerčně. Reakce vytváření soli se provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlo se zvolí ze souboru, zahrnujícího inertní organická rozpouštědla, která zahrnují neomezujícím způsobem toluen, benzen, xylen, ethylacetát, aceton, methyl-terc.butylether, ethanol a jejich směsi. Výhodné rozpouštědlo je ethylacetát. Způsob se provádí při teplotě od přibližně 25 °C do přibližně 78 °C. Výhodná teplota je od přibližně 50 °C do přibližně 55 °C. Reakce se provádí po dobu od přibližně pěti minut do přibližně 1 hodiny. Pokud reakční teplota je od přibližně 50 °C do přibližně 55 °C, výhodný doba provádění reakce je přibližně pět minut. Po pěti minutách při teplotě přibližně 50 °C až přibližně 55 °C se reakční směs aktivně ochladí na teplotu okolí přibližně 25 °C v průběhu doby přibližně 24 hodin. Potom se směs udržuje při teplotě okolí po přibližně jednu a půl hodiny. Po uplynutí této doby při teplotě okolí může být z reakční směsi separována pevná sůl S-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3Rhydroxy-3-fenylpropylaminu použitím standardních technik známých běžnému odborníkovi v oboru, jako je filtrování reakční směsi a odebrání pevné látky.

Stejný způsob jako je způsob popsaný výše může být použit • · · · pro výrobu soli R-(-)-mandlové kyseliny W-methyl-3S-hydroxy3-fenylpropylaminu; za předpokladu, že R-(-)-mandlová kyselina se použije namísto 5-(+)-mandlové kyseliny, která byla použita pro výrobu soli S-(+)-mandlové kyseliny Nmethyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu.

I když v zásadě jakékoli molární množství PMAP vzhledem k kyselině mandlové zajistí proveditelný způsob výroby, je výhodné použít od přibližně 0,2 do 2 molárních ekvivalentů kyseliny mandlové na jeden mol PMAP. I když například, poměr přibližně 1:1 PMAP a odpovídající kyseliny mandlové dává dobré výsledky, použití přibližně 0,45-0,50 molárních ekvivalentů kyseliny mandlové dává srovnatelné výtěžky s vyšším enantiomerickým přebytkem, to jest takové poměry vedou k produktu čistějšímu z enantiomerického hlediska.

V-methyl-3R-hydroxy-3-f enylpropy lamin kyselina může být použita pro výrobu farmaceutických produktů jako je trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin (

S—(+)-mandlová jistých cenných W-methyl-3R-(4R-fluoxetin) , Nmethyl-3S-(4-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin (Sfluoxetin), V-methyl-3R-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin (tomoxetin) a W-methyl-3R-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylamin. Viz například U.S. Patenty č. 5,104,899, 5,356,8344, 5,281,624, 5,441,985 a 5,658,590 a publikovaná EP patentová přihláška 52,492.

Předložený vynález se také týká způsobu výroby N-methyl-3R(substituovaný fenoxy)-3-fenylpropylaminů, který zahrnuje následující kroky:

• · · · • · • ·

- 8 ·♦ « »» · · · · « ·> · · · · • · * · ····· » 4 · « · * • •*0* * · 0 » « · 1 t » « * » · · * « · · 0

(1) reakci soli S-(+)-mandlové	kyseliny N-methyl-3R-hydroxy- bází pro vytvoření alkoxidu
3-fenylpropylaminu s vzorce (a):	vhodnou
		0'
	f	. ? /^CH3 Π—c— (CH..) ,,-N
			‘ ' \
	S *	H
		vzorec	(a) ;
2) reakci	alkoxidu	vzorce	(a) s halogenbenzenovou

sloučeninou obecného vzorce (b) :

obecný vzorec (b) ve kterém X představuje -F nebo -Cl a R_a představuje 2methyl, 4-trifluormethyl nebo 2-methylthio pro získání sloučeniny obecného vzorce • * * « · · « • · · ♦ · • »···· * · » » · · • * a • · « • · I • · i • · « *

obecný vzorec (c^ř).

Tento způsob je také použitelný pro podobnou reakci pro

výrobu S-fluoxetinu, která zahrnuje následující kroky: (1) reakci soli R-(+)-mandlové kyseliny A-methyl-3S-hydroxy-
3-fenylpropylaminu s obecného vzorce (a):	vhodnou bází pro získání alkoxidu
i	0” 1 ,CH,
f	\-?-(CH₂)₂-N
	/ A H

obecný vzorec (a¹);

2) reakci alkoxidu obecného vzorce (a') s 4trifluormethylhalogenbenzenovou sloučeninou obecného vzorce (b') :

t · · «	•	• ·	to	··
		« «	•	•	•	«
« ·		• ·	• ·	•	•	•
	• ·	• ·	• · · to	• ·	•	«
• to ♦·		to 4	•	• ·

• * ^CFí-V/~^x obecný vzorec (b) ve kterém X představuje -F nebo -Cl, pro získání sloučeniny vzorce

vzorec (c').

Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nepředstavují žádným způsobem omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu žádným způsobem.

Příklady provedení vynálezu

Výrazy a zkratky používané v následujících příkladech mají své normální významy, pokud není uvedeno jinak. Například C označuje stupně Celsia; ”%ee označuje procento enantiomerického přebytku, N označuje normální nebo <··«· «·· ·* · · »· · »«· ···· • · « ♦ · ♦ · · · a • · ·· ·»·»·· · · · «·*«* ·· « · * * · normalitu; mmol označuje milimol nebo milimoly; g označuje gram nebo gramy; d označuje hustotu (density), min, označuje minuty, ml znamená mililitr nebo mililitry; M označuje molární nebo molaritu; TLC označuje chromatografii na tenké vrstvě (thin-layer chromatography), HPLC označuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (high performance liquid chromatography); ¹H-NMR označuje protonovou nukleární magnetickou resonanci, ¹³C-NMR označuje uhlíkovou-13 nukleární magnetickou resonanci, mm označuje milimetry; MTBE označuje methylterc.-butylether; cm označuje centimetry; nm označuje nanometry; PMAP označuje N-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylamin; rt označuje retenční dobu (retention time) a vol. označuje množství v ml/gram vzhledem k výchozímu materiálu.

Příklad 1

£

DMK/

MTBE

S-(+)-mandlová kyselina B (10,37 g, 0,0682 mol) byla přidána

- 12 v jedné dávce do roztoku PMAP A (25,0 g, 0,152 mol) v 200 ml dimethylketonu (DMK) a 200 ml MTBE. Roztok byl zahříván na teplotu 50 °C a roztok byl naočkován autentickou solí S-(+)mandlové kyseliny N-methyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu C. Směs byla míchána po 1 hodinu a potom byla ochlazena během jedné hodiny na teplotu okolí, při které byla potom míchána po 16 hodin. Směs byla filtrována a získané krystaly byly promývány 75 ml směsi 1,5:1 MTBE:aceton. 13,5 gramů C bylo získáno s vypočteným výtěžkem 28% vztaženo k PMAP. Enantiomerický přebytek byl určen jako 93,1%.

Příklad 2

DMK/

MTBE

R-(-)-mandlová kyselina B (10,37 g, 0,0682 mol) byla přidána v jedné dávce do roztoku PMAP A (25,0 g, 0,152 mol) v 200 ml dimethylketonu (DMK) a 200 ml MTBE. Roztok byl zahříván na teplotu 50 °C a roztok byl naočkován autentickou solí R-(-)mandlové kyseliny N-methyl-3S-hydroxy-3-fenylpropylaminu. Směs byla míchána po 1 hodinu a potom byla ochlazena během jedné hodiny na teplotu okolí, při které byla potom míchána • •toto to · · toto *to • · · » » · to « • toto·· · · ♦ · ·«· · · · · · » · ·· · • to ♦ · · to··· to· ·· · toto ·· po 16 hodin. Směs byla filtrována a získané krystaly byly promývány 75 ml směsi 1,5:1 MTBE:aceton. Po usušení byla získána sůl R-(-)-mandlové kyseliny N-methyl-3S-hydroxy-3fenylpropylaminu.

Příklad 3

c

PMAP A (400,0 g, 2,42 mol) byl umístěn do baňky obsahující 6,5 1 ethylacetátu (EtOAc). Roztok (+)-mandlové kyseliny B (165,7 g, 1,09 mol) v 1,5 1 EtOAc byl přidán do roztoku PMAP v průběhu 10-15 minut. Po přidání byla reakční směs zahřívána na teplotu 50 °C, při které se všechny pevné látky rozpustily. Roztok byl pomalu ochlazen na teplotu 39-40 °C a naočkován autentickou C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a krystaly byly shromážděny filtrací. Krystaly byly promýván 4,0 1 EtOAc a sušeny ve vakuové peci při teplotě 35-40 °C. Celkově bylo získáno 226,4 g (29,5% výtěžek) sloučeniny C. Enantiomerický přebytek byl určen jako 94,0 %.

> · · · · · · · * · * · ··«· · · · · • · « · ······· ·« ·

Rekrystalizace sloučeniny C.

(226,4 g) bylo umístěno do baňky s acetonem (2,9 1) a MTBE (0,90 1) a směs byla zahřívána na teplotu 50 °C. Reakční směs byla naočkována autentickou sloučeninou C a směs byla ochlazena na teplotu okolí. Krystaly byly shromážděny filtrací, promývány 0,905 1 směsi 1:1 aceton/MTBE a sušen ve vakuové peci při teplotě 35-40 °C. Celkově bylo získáno

186,5 g soli S-(-)-mandlové kyseliny 7\7-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylaminu (C). Enantiomerický přebytek byl určen jako 99,9%.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,45-7,15 (m, 10H) , 4,88 (s, 1H) , 4,67 (dd, 1H), 2,85-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, 2H). Vypočteno pro C18H23NO4:

Teorie: C 68,12; H 7,30; N 4,41;

Nalezeno: C 68,31; H, 7,14; N 4,62.

Příklad 4

Sůl S-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3R-hydroxy-3fenylpropylaminu (C) (275,0 g, 0,81 mol) byla rozpuštěna v

1, 925 1 MTBE a 0,55 1 vody a pH bylo upraveno na 12,7 přidáním 50% vodného NaOH (46,1 ml). Výsledná dvojfázová směs byla míchána po 5 minut a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla zpětně extrahována 1,1 1 MTBE. Sloučené MTBE vrstvy byly promývány 0,55 1 nasyceného vodného NaCl, sušeny nad Na₂SO₄, filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání 133,7 g JV-methyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu D.

Krok B:

• 44 4 ·· · «4 »· • 444 »44« • 4444 4444 • · 4 *444444 4 4 4 *4 4 4444

1 láhev s pláštěm byla naplněna NaH (60 % olejová disperze, 31,7 g, 0,792 mol), benzoátem draselným (13,0 g, 0,0809 mol) a DMSO (133,6 ml). Do této nádoby byl přidán roztok Ař-methyl-3R-hydroxy-3-fenylpropylaminu (133,6 g, 0,809 mol) v 133,6 ml DMSO během 45 minut, následovaný 66,8 ml DMSO promýváním. Výsledná směs byla míchána po 10 minut. Do této nádoby byl přidán 2-fluorthioanisol (126,5 g, 0,890 mol) následovaný dodatečným proplachováním 66,8 ml DMSO. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 65 °C a míchána po

18,8 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a byl přidán roztok pro ukončení reakce, sestávající z 0,9 1 H₂O a 0,7 1 EtOAc následovaný dodatečným proplachováním 0,23 1 H₂O a 0,18 1 EtOAc. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována 0,38 1 EtOAc.

Sloučené EtOAc vrstvy byly promývány 0,67 1 H₂O a nasyceného vodného NaCl. EtOAc vrstva byla sušena nad Na₂SO₄ a filtrována. Na₂SO₄ byl promýván 0,13 1 EtOAc. Filtrát byl ochlazen na přibližně 0 °C a byl přidán HCI (plynný) (29,52

g). Takto vzniklá hustá kaše byla míchána dalších 30 minut a krystaly byly získány filtrací, promývány 0,27 1 studeného

EtOAc a umístěny do vakuové pece při teplotě 35-40 °C.

Sloučenina G (233,1 g) byla rekrystalizována z EtOH (0,700 1) , což dalo 188,3 g hydrochloridu V-methyl-3R-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu s enantiometrickým

přebytkem 99,6 %.
^ΧΗ NMR (CDC1₃	) δ 9,64 (br	s, 2 H),	7,40-7,20	(m, 5H) , 7,15-
7,05 (m, 1H)	, 6,95-6,82	(m, 2H) ,	6,65-6,55	(m, 1H) , 5,45
(dd, 1H), 3,	32-3,18 (a,	2H) , 2,66	(t, 3H),	2,56-2,42 (m,

5H) .

Vypočteno pro Ci7H₂₂ClNOS:

«· ·

- 16 • · · * ···· • ·

Teorie: C 63,04; H 6,8 Nalezeno: C 63,34; H 6

Příklad 5

5; N 4,33; ,62; N 4,47.

cc .OH 1) MTBE, 2N NaOH o 2) NaH, DMSO -—--f

OH CH, ^H<.

O: © / x

-r-^(cH₂>9\ -O<

^H Η H £

Sůl S—( + )-mandlové kyseliny N-methyl-3B-hydroxy-3fenylpropylaminu (C) (9,16 gramů, 28,81 mmol) byl suspendována ve směsi MTBE (70 ml) a deionizované H2O (20 ml). 2N NaOH (15 ml) bylo přidáno pro přeměnu soli na volnou bázi. Po přidání NaOH se fáze oddělily. Vodná vrstva byla extrahována MTBE (20 ml, přibližně 2 obj.). Organické vrstvy byly sloučeny a sušeny nad NaaSOzi, potom vrstvy byly filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Koncentrovaný olej byl rozpuštěn v DMSO (3,75 ml).

60% hydridu sodného (0,6919, 28,81 mmol) bylo přidáno do

DMSO (4,75 ml) při teplotě okolí přibližně 25 °C. Směs

DMSO/koncentrovaný olej z předchozího odstavce byla přidána po kapkách (vnitřní teplota vzrostla na 38 °C) během pěti minut. Láhev obsahující směs DMSO/koncentrovaný olej byla dvakrát proplachována (každé proplachování bylo 1 ml DMSO). Tento „proplachovací DMSO byl přidán ke směsi hydrid sodný/DMSO. Roztok byl zahříván na teplotu 40 °C po dobu 20 minut. 2-fluor-methylthiobenzen E (4,09 g, 28,81 mmol) v DMSO (2 ml) byl přidán po kapkách. Láhev obsahující

'Cc

Η H «««·

0 0 ·*· · 0 0 « • 0 0·· ···· • 0 · 0····«· 00 0 » 00 0 0000

DMSO/směs byla dvakrát proplachována (každé proplachování bylo 1 ml DMSO). Tento „proplachovací DMSO byl přidán ke směsi hydrid sodný/DMSO. Roztok byl zahříván na teplotu 53 °C a míchán po 49 hodin.

¹H-NMR spektrum alikvotu (odebrán po přidání směsi ethylacetát/voda) ukázalo přibližně 10% N-methyl-3R-hydroxy3-fenylpropylaminu D a určité množství 2-fluorthioanisol a produktu. Bylo přidáno dalších 0,05 ekvivalentů (58 mg) NaH a reakce pokračovala po dalších 21 hodin při teplotě 53 °C. ¹H-NMR analýza alikvotu (odebrán po přidání směsi ethylacetát/voda) ukázala, že reakce byla ukončena. Roztok byl zředěn 45 ml (přibližně 9 objemů) H₂O a 35 ml (přibližně 7 objemů) ethylacetátu. Fáze se oddělily s emulzní vrstvou. Vrstvy byly separovány (emulzní vrstva byl uchována s organickou vrstvou). Vodná vrstva byla extrahována 3 objemy ethylacetátu a tento ethylacetátový extrakt byl přidán ke směsi organická vrstva/emulze. Nyní sloučené organické vrstvy byly potom promývány dvakrát 5 objemy zředěného vodného NaCl. K organickým vrstvám bylo nyní přidáno 28,81 ml 1M HCl v diethyletheru. Krystaly se vytvořily prakticky okamžitě. Kapalina byla ochlazena na teplotu 0 °C a míchána 15 minut. Krystaly byly odfiltrovány a promývány 25 ml ethylacetátu. Krystaly byly umístěny do vakuové pece při teplotě 45 °C po dobu 24 hodin. Výtěžek byl 8,1 gramů (87%) hydrochloridové soli W-methyl-3R-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylaminu.

Procento enantiometrického přebytku = 92.

Krystaly hydrochloridové soli W-m.ethyl-3.R-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu vytvořené výše (8,0 g) • ·♦ · • 4 · · * 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9 9

99 9 byly vloženy do ethanolu (24 ml) . Ethanol byl zahříván na teplotu přibližně 75 °C a míchán po dobu 30 minut pro rozpuštění krystalů. Ethanol byl ochlazen na teplotu 65 °C a naočkován autentickou hydrochloridovou solí W-methyl-3P-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylaminu. Po naočkování se krystaly vytvářely značně rychle. Ethanol byl míchán při teplotě 65 °C po dvacet minut a potom ochlazen během 1 hodiny na teplotu okolí a potom na teplotu 0 °C po dobu jedné hodiny. Ethanol byl filtrován, krystaly byly shromážděny a potom promývány 20 ml ethanolu. Výtěžek hydrochloridové soli N-methyl-3R-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylaminu byl 6,25 gramů (78%). Procento enantiometrického přebytku = 99,3.

Příklad 6

Použitím některého ze způsobů popsaných v Příkladech 4 nebo 5 uvedených výše (viz také Koenig a kol., Tetrahedron Letters, 35(9), 1339 (1994); Chenevert a kol., Chemistry Letters, 1603 (1991); Kumar a kol., Tetrahedron Letters, 32(16), 1901 (1991); Gao a Sharpless, J. Org. Chem., 53, 4081 (1988)) a používajíce vhodnou sůl S-(+)-(nebo £-(-))mandlové kyseliny N-methyl-3R-(nebo 3S)-hydroxy-3fenylpropylaminu a buď 4-chlor-trifluormethylbenzen nebo 2fluortoluen může.být připraven R-fluoxetin, S-fluoxetin nebo tomoxetin nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.

Určení enantiomerického přebytku mg uvažované soli se spojí s 5 ml dichloromethanu a 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Po důkladném protřepávání po 2 minuty se přidá 20 μΐ acetylchloridu a ♦ · 9

- 19 • · *

9999 9 9 «

I ·· • · ·

9 9

9 ·

9 9

9 9 výsledná směs se důkladně protřepává po další 2 minuty. Organická fáze se separuje, suší nad síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku. Residuální olej se rozpustí v 6-10 ml 95:3:2 UV stupně hexanu:n-propanolu:UV stupně methanolu. Tento roztok se analyzuje pomocí kolony Chiral pak AS 4,6 mm X 25 cm, vymývajíce směsí 95:3:2 UV stupeň hexanu:n-propanolu:UV stupně methanolu rychlostí 1 ml/min v koloně o teplotě 40 °C. Vymývací rozpouštědlo se analyzuje při vlnové délce 210 nm. W-acetylovaný (R)-enantiomer se za těchto podmínek vymývá rychleji.

Předložený vynález byl detailně popsán s uvedením jeho výhodných provedení. Odborníkovi však je zřejmé, že s uvážením předmětu předloženého vynálezu je možno provést modifikace a/nebo zlepšení, která také spadají do rozsahu předloženého vynálezu, tak jak je definován v následujících patentových nárocích.

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík advokát

Claims

NÁROKY

1. Způsob výroby soli kyseliny S- ( + ) -mandlové N-methyl-3í?hydroxy-3-fenylpropylaminu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci W-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylaminu s 5-(+)mandlovou kyselinou.
2. Způsob výroby soli kyseliny R-(-)-mandlové N-methyl-3Shydroxy-3-fenylpropylaminu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci N-methyl-3(R,S)-hydroxy-3-fenylpropylaminu s £-(-)mandlovou kyselinou.
3. Sloučenina vzorce:

OH

H .OH která se nazývá sůl S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3Rhydroxy-3-fenylpropylaminu.
4. Sloučenina vzorce:

• · >

• * · · totototo to· to· to • •toto • · ···· ·· ·· • ·· <

··· · • to· « * ·· · • to ·· která se nazývá sůl R-(-)-mandlové hydroxy-3-fenylpropylaminu.

kyseliny

N-methyl-3S5. Způsob výroby N-methyl-3R-(substituovaný fenoxy)-3fenylpropylaminů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) reakce soli S-(+)-mandlové kyseliny N-methyl-3R-hydroxy3-fenylpropylaminu s vhodnou bází pro vytvoření alkoxidu vzorce (a):

0 c ^Z: S^CH3 V-c-(ch₂)₂V vzorec (a); b) reakci alkoxidu vzorce (a) s halogenbenzenovou

sloučeninou obecného vzorce (b):

- 22 • «··« ·· · ·· 4· • · · · · · · · · · • ♦ ·♦·» 4 · 4 * • · · · ······· · · · ··· ·· ·* 4 ·· ··

E— II— obecný vzorec (b);

ve kterém X představuje -F nebo -Cl a R_a představuje 2methyl, 4-trifluormethyl, nebo 2-methylthio pro získání sloučeniny obecného vzorce obecný vzorec (c) .

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuj e -F. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuj e -Cl. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R_a představuj e 2-methyl. 9. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že Ra

• ·9 ·

99 · 99 ·· • · · · · · 9 9 9 9 • 9 · · · · 9999
9 9999 9999 99 99 9

999 99 · 9999 • •999 ·· · 99 «· představuje 4-trifluormethyl.
10. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R_apředstavuje 2-methylthio.
11. Způsob výroby S-fluoxetinu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a) reakce soli R-(+)-mandlové kyseliny W-methyl-3S-hydroxy3-fenylpropylaminu s vhodnou bází pro vytvoření alkoxidu