CN116789658A - 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 - Google Patents
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116789658A CN116789658A CN202310267128.3A CN202310267128A CN116789658A CN 116789658 A CN116789658 A CN 116789658A CN 202310267128 A CN202310267128 A CN 202310267128A CN 116789658 A CN116789658 A CN 116789658A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- tetrahydrofuran
- benzyl
- yloxy
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 1-chloro-4- (beta-D-glucopyranos-1-yl) -2- (4-tetrahydrofuran-3-yloxy-benzyl) -benzene Chemical compound 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMVPGOZCCHBQI-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-chlorophenyl)-[4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]methanone Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1COCC1 DGMVPGOZCCHBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种1‑氯‑4‑(β‑D‑吡喃葡萄糖‑1‑基)‑2‑(4‑四氢呋喃‑3‑基氧基‑苄基)‑苯的制备方法，具体包括以下步骤：化合物A进行二甲基缩酮保护羰基生成化合物B；D‑葡萄糖酸‑1,5‑内酯与三甲基氯硅烷合成2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基甲硅烷基)‑D‑葡萄吡喃酮，再与化合物B反应合成化合物C；化合物C脱保护合成化合物D；化合物D经还原反应合成化合物E。本发明的制备方法减少了部分原料使用量，降低了反应生成的副产物，提高了反应收率，大幅度降低了成本，具备商业化生产的优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法。
背景技术
CN 101193903A公布了一种合成方法，合成路线如下：
该方法在第四步反应过程中，化合物4经叔丁基锂试剂进行卤锂交换后，和2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮进行反应，由于两个苯环之间碳原子上氢的酸性较强，导致消耗过量很多的叔丁基锂，且需要-78℃的超低温度才能进行反应，反应收率低，副产物多，且所用叔丁基锂危险性高，不易于生产放大。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，该制备方法具有成本低、工艺安全稳定，收率高，适合生产放大等优点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
1)化合物A进行二甲基缩酮保护羰基生成化合物B；
2)D-葡萄糖酸-1,5-内酯与三甲基氯硅烷合成2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮，再与化合物B反应合成化合物C；
3)化合物C在有机溶剂中经脱保护合成化合物D；
4)化合物D在有机溶剂中经还原反应合成化合物E。
进一步的，所述步骤1)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入(MeO)3CH，酸催化剂和化合物A，搅拌升温至回流反应2～3小时，反应完全，后处理得到化合物B。
进一步的，所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
进一步的，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种。
进一步的，所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物A与(MeO)3CH、对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5:0.1～0.5。
进一步的，所述步骤2)中的具体步骤为：向四氢呋喃中加入D-葡萄糖酸-1,5-内酯和有机碱，降温至-5℃～5℃，滴加三甲基氯硅烷后，室温下反应1～2h，反应完全，经后处理后与化合物B在四氢呋喃溶剂中混合后降温至-10～-20℃，再滴加金属锂试剂进行反应，合成化合物C。
进一步的，所述有机碱，选自N-甲基吗啉，吡啶，三乙胺中的一种。
进一步的，所述金属锂试剂，选自正丁基锂，叔丁基锂中的一种。
进一步的，所述有机碱选用N-甲基吗啉，所述金属锂试剂选用正丁基锂，化合物B与D-葡萄糖酸-1,5-内酯、正丁基锂的摩尔比为：1:1.1～1.3:1.1～1.2。
进一步的，所述步骤3)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入化合物C和酸催化剂，在室温下反应完毕后，后处理合成化合物D。
进一步的，所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
进一步的，所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种。
进一步的，所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物C与对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5。
进一步的，所述步骤4)中的具体步骤为：化合物D和三乙基甲硅烷在四氢呋喃中，经硼试剂还原后，后处理合成化合物E。
进一步的，所述硼试剂选自硼烷-四氢呋喃，硼氢化锂，三氟化硼中的一种。
进一步的，所述硼试剂选用三氟化硼，化合物D与三氟化硼的摩尔比为：1:2.1～2.5。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明中对化合物C(5-溴-2-氯苯基)[4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]苯基]甲酮进行了二甲基缩酮保护，避免了下步反应中金属锂试剂的过量消耗，且经二甲基缩酮保护后的化合物可用正丁基锂代替叔丁基锂进行反应，避免了使用高活性高危险性的叔丁基锂，提高了反应温度，降低了对生产设备的需求，工艺稳定，副产物小，收率高，适合商业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的一种；1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法作进一步说明。
实施例1：化合物A的合成
合成路线如下：
参考专利公开号CN 101193903A《制备吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物及其中间体的方法》实施例Ⅱ和实施例Ⅳ。
实施例2：化合物B的合成
合成路线如下：
向250毫升甲醇中加入1.80克(0.20eq)对甲苯磺酸，20.00克(1.00eq)化合物A，6.67克(1.20eq)(MeO)3CH搅拌升温至回流2小时，TLC监控无原料剩余，降温至30℃以下，加入500毫升水，用乙酸乙酯萃取300毫升*2次，合并有机相用250毫升饱和氯化钠溶液洗涤，有机相减压脱溶，得19.05克白色固体化合物B，收率：85.0％，HPLC：99.36％。
实施例3：化合物C的合成
合成路线如下：
向200毫升四氢呋喃中加入22.80克(1.10eq)D-葡萄糖酸-1,5-内酯和58.85克(5.00eq)N-甲基吗啉，氮气保护下冷却降温至-5℃。随后滴加56.88克(4.50eq)三甲基氯硅烷，控温-5～5℃。滴加完毕，反应液在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入300毫升甲苯，冰水浴冷却下，缓慢加入500毫升冰水以使温度不超过10℃，随后将有机相分离，用磷酸二氢钠水溶液、水及盐水洗涤。有机相减压脱溶去除溶剂，用四氢呋喃夹带除去残留溶剂和水分。向浓缩物中加入300毫升四氢呋喃，50.00克(1.00eq)化合物B在氮气下搅拌冷却至-20～-10℃。将64毫升(1.10eq)2.0M正丁基锂/四氢呋喃溶液缓慢添加到反应液中，滴加完毕，
-20～-10℃下反应1h，加入饱和氯化铵淬灭后，乙酸乙酯萃取，减压脱溶得粗品化合物C，按照100％理论收率进行下一步反应。
实施例4：化合物D的合成
合成路线如下：
向实施例3中制备的粗品化合物C中加入200毫升甲醇溶解，加入26.17克(1.30eq)对甲苯磺酸，在室温下反应过夜，随后用固体碳酸氢钠中和反应液，减压脱溶后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥后过滤淋洗，减压脱溶得53.23克粗品化合物D，收率：92.1％，HPLC：95.60％。
实施例5：化合物E的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入40毫升二氯甲烷和80毫升乙腈，再加入20.00g(1.00eq)粗品化合物D和13.5毫升三乙基甲硅烷，控温-10～0℃滴加4.5毫升(2.20eq)三氟化硼/四氢呋喃溶液，滴毕，0-5℃下反应3h，TLC中控无原料，加入碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取后，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩后乙醇重结晶，得16.65克白色晶体化合物E，收率：91.8％，HPLC：99.58％。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
1)化合物A进行二甲基缩酮保护羰基生成化合物B；
2)D-葡萄糖酸-1,5-内酯与三甲基氯硅烷合成2,3,4,6-四-O-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄吡喃酮，再与化合物B反应合成化合物C；
3)化合物C脱保护合成化合物D；
4)化合物D进行还原反应合成化合物E。
2.根据权利要求1所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入(MeO)3CH，酸催化剂和化合物A，搅拌升温至回流反应2～3小时，反应完全，后处理得到化合物B。
3.根据权利要求2所述的一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；
所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种；
所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物A与(MeO)3CH、对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5:0.1～0.5。
4.根据权利要求1所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的具体步骤为：向四氢呋喃中加入D-葡萄糖酸-1,5-内酯和有机碱，降温至-5℃～5℃，滴加三甲基氯硅烷后，室温下反应1～2h，反应完全，经后处理后与化合物B在四氢呋喃溶剂中混合后降温至-10～-20℃，再滴加金属锂试剂进行反应，合成化合物C。
5.根据权利要求4所述的一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述有机碱选自N-甲基吗啉，吡啶，三乙胺中的一种；
所述金属锂试剂选自正丁基锂，叔丁基锂中的一种；
所述有机碱选用N-甲基吗啉，所述金属锂试剂选用正丁基锂，化合物B与D-葡萄糖酸-1,5-内酯、正丁基锂的摩尔比为：1:1.1～1.3:1.1～1.2。
6.根据权利要求1所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的具体步骤为：向质子性溶剂中加入化合物C和酸催化剂，在室温下反应完毕后，后处理合成化合物D。
7.根据权利要求6所述的一种1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述质子性溶剂，选自甲醇质子性溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种；
所述酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲基磺酸，对硝基苯磺酸中的一种；
所述质子性溶剂选用甲醇，所述酸催化剂选用对甲苯磺酸，化合物C与对甲苯磺酸的摩尔比为：1:1.1～1.5。
8.根据权利要求1所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中的具体步骤为：化合物D和三乙基甲硅烷在四氢呋喃中，经硼试剂还原后，后处理合成化合物E。
9.根据权利要求8所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述硼试剂选自硼烷-四氢呋喃，硼氢化锂，三氟化硼中的一种。
10.根据权利要求8所述的1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法，其特征在于：所述硼试剂选用三氟化硼，化合物D与三氟化硼的摩尔比为：1:2.1～2.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310267128.3A CN116789658A (zh) | 2023-03-20 | 2023-03-20 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310267128.3A CN116789658A (zh) | 2023-03-20 | 2023-03-20 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116789658A true CN116789658A (zh) | 2023-09-22 |
Family
ID=88046879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310267128.3A Pending CN116789658A (zh) | 2023-03-20 | 2023-03-20 | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116789658A (zh) |
-
2023
- 2023-03-20 CN CN202310267128.3A patent/CN116789658A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150074062A (ko) | 담즙산 유도체의 제조 방법 | |
| CN112321395B (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在烯丙氧基萘脱烯丙基反应中的应用 | |
| CN109053525B (zh) | 一种(r)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法 | |
| EP2401253B1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| CN111233931B (zh) | 一种瑞德西韦的合成方法 | |
| CN110790689B (zh) | 一种1,1-二氟-2-异腈-乙基苯基砜类化合物的合成方法 | |
| CN110498744B (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
| CN116789658A (zh) | 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的制备方法 | |
| CN111559967A (zh) | 一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法 | |
| CN113354521B (zh) | 一种2-甲氧基-5-氟溴代苯乙酮的制备方法 | |
| CN112661802B (zh) | 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法 | |
| EP1506958B1 (en) | Process for producing shogaol and intermediates for the synthesis thereof | |
| CN111518148A (zh) | 一种天麻素中间体的合成方法 | |
| CN112321510A (zh) | 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法 | |
| CN113816955B (zh) | 一种ret激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| JP2815654B2 (ja) | 新規な４―置換―３，５―ジメチルピコリン酸化合物およびその製造方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN114539288B (zh) | 一种依维莫司的制备方法 | |
| CN113683574B (zh) | 一种合成1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 | |
| CN113480453B (zh) | NH2-PEG5-NHBoc的合成方法 | |
| CN113461659B (zh) | 一种c-螺环列净类似物中间体及其制备方法 | |
| CN114057792B (zh) | 一种坦西莫司中间体化合物 | |
| CN114213261B (zh) | 一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法 | |
| CN116874382A (zh) | 一种新斯的明中间体的制备方法 | |
| CN118063294A (zh) | 一种达格列净中间体的高效制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |