CN111559967A - 一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体，具体涉及一种4‑氨基‑2‑羟基‑3‑异丙氧基苯甲酸的合成方法。本发明首次提供了一种4‑氨基‑2‑羟基‑3‑异丙氧基苯甲酸的合成方法，为4‑氨基‑2‑羟基‑3‑异丙氧基苯甲酸的合成方法提供了合成路线，且合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制，同时本发明所得到的产物收率较高。

Description

一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法。
背景技术
化合物4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的现有问题，提供一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）在低温条件下，以二氯甲烷作为溶剂，将原料A、三乙胺加入溶剂中混合均匀，滴加乙酰氯，滴加完毕后，升温，搅拌反应，得化合物B
Figure 939712DEST_PATH_IMAGE001
化合物A 化合物B；
（2）将化合物B加入二甲基甲酰胺，降温，加入钠氢，升温，反应，冷却，滴加异丙基溴，滴加完毕后，升温反应，得化合物C
Figure 256423DEST_PATH_IMAGE002
化合物B 化合物C；
（3）在低温、氮气保护下，向带有发烟硝酸的反应器中，滴加化合物C溶液，保温反应，升温，继续反应，得化合物D
Figure 447233DEST_PATH_IMAGE003
化合物C 化合物D；
（4）将水、一水合氢氧化锂加入反应器中，低温冷却，加入化合物D，升温搅拌反应，得化合物E
Figure 124071DEST_PATH_IMAGE004
化合物D 化合物E；
（5）将化合物E、2-甲基-2-丁烯和叔丁醇加入反应器中混合，将亚氯酸钠溶解在1M的磷酸二氢钠中滴入反应器中，搅拌反应，得化合物F；
Figure 326513DEST_PATH_IMAGE005
化合物E 化合物F；
（6）向反应瓶中加入化合物F、钯碳和甲醇，使用置换2次，反应，得化合物G，即4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
Figure 299280DEST_PATH_IMAGE006
化合物F 化合物G。
优选地，所述步骤（1）中低温为-18～-3℃，化合物A、乙酰氯和三乙胺的质量比为：1.5～2.5:1:2～4，化合物A与二氯甲烷的固液g/mL比为1:12～14。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、钠氢、异丙基溴的质量比为6～7:2.5～3:4～5，化合物B、二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:10～15。
优选地，所述步骤（3）中化合物C溶液的配制为将化合物C与二氯甲烷按固液g/mL比1:6～8配制而成。
优选地，所述步骤（3）中化合物C与发烟硝酸的质量比为1:3～5。
优选地，所述步骤（4）中一水合氢氧化锂、化合物D的质量比为1:1.5～2.5，化合物D与水的固液g/mL为1:15～18。
优选地，所述步骤（5）中化合物E、亚氯酸钠的质量比为1.2～1.6:1，叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、1M的磷酸二氢钠的体积比为2～4:1:1.5～2。
优选地，所述步骤（6）中化合物F、钯碳的质量比为3～7:1，化合物F与甲醇的固液g/mL为1:15～20。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，为4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明提供的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）在低温条件下，以二氯甲烷作为溶剂，将原料A、三乙胺倒入溶剂中混合均匀，滴加乙酰氯，滴加完毕后，升温，搅拌反应，得化合物B；低温为-18～-3℃，化合物A、乙酰氯和三乙胺的质量比为：1.5～2.5:1:2～4，化合物A与二氯甲烷的固液g/mL比为1:12～14；
（2）将化合物B加入二甲基甲酰胺，降温，加入钠氢，升温，反应，冷却，滴加异丙基溴，滴加完毕后，升温反应，得化合物C；化合物B、钠氢、异丙基溴的质量比为6～7:2.5～3:4～5，化合物B、二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:10～15；化合物C溶液的配制为将化合物C与二氯甲烷按固液g/mL比1:6～8配制而成；
（3）在低温、氮气保护下，向带有发烟硝酸的反应器中，滴加化合物C溶液，保温反应，升温，继续反应，得化合物D；化合物C与发烟硝酸的质量比为1:3～5；
（4）将水、一水合氢氧化锂放入反应器中，低温冷却，加入化合物D，升温搅拌反应，得化合物E；一水合氢氧化锂、化合物D的质量比为1:1.5～2.5，化合物D与水的固液g/mL为1:15～18；
（5）将化合物E、2-甲基-2-丁烯和叔丁醇在反应器中混合，将亚氯酸钠溶解在1M的磷酸二氢钠中滴入反应器中，搅拌反应，得化合物F；化合物E、亚氯酸钠的质量比为1.2～1.6:1，叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、1M的磷酸二氢钠的体积比为2～4:1:1.5～2；
（6）向反应瓶中加入化合物F、钯碳和甲醇，使用置换2次，反应，得化合物G，即4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸；化合物F、钯碳的质量比为3～7:1，化合物F与甲醇的固液g/mL为1:15～20。
实施例
（1）向反应瓶中加入46g化合物A、61g三乙胺和600mL二氯甲烷，冰水浴下，滴加32g乙酰氯，滴毕，升温至2,3℃搅拌2h，TLC检测，原料反应完毕，加入饱和碳酸氢钠（300毫升），二氯甲烷萃取（500毫升*2），浓缩有机相，柱层析（流动相：正己烷/乙酸乙酯=50/1），得到42.3g无色透明油状物，即化合物B，纯度为95.5％，收率为70.48％；
（2）向反应瓶中加入65g化合物B和二甲基甲酰胺，冷却至0℃，加入30g钠氢，在22℃反应2h，重新冷却到0℃，滴加45g异丙基溴，滴毕，升温至25℃反应16h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液倒入1000毫升冰水中，6M盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取（1000毫升*3），浓缩有机相，柱层析，流动相：正己烷/乙酸乙酯=3/1，得到50.3g黄色油状物，即化合物C，纯度为96.2％，收率为62.75％；
（3）向反应瓶中加入75g发烟硝酸，氮气保护，冷却至-40℃，滴加120mL含有化合物C19g的二氯甲烷溶液，-40℃保温1h，后转移到水浴下继续反应4h，TLC检测，原料反应完毕，将反应液倒入冰水中（350毫升），二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠中和至pH至7.5，分液，浓缩有机相，柱层析，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，得到16.8g黄色油状物，即混合物D，纯度为98.2％，收率为73.53％；
（4）向反应瓶中加入200mL水和5 g一水合氢氧化锂，冰水浴冷却，加入13g化合物D，在24℃搅拌16h。TLC检测，原料反应完毕。滴加4M盐酸至pH至3-4，乙酸乙酯萃取（200毫升*2），浓缩有机相，柱层析，流动相：正己烷/乙酸乙酯=30/1，得到10.1g黄色油状物，即化合物E，纯度为96.7％，收率为92.19％；
（5）向反应瓶中加入10g化合物E、40mL2-甲基-2-丁烯和120mL叔丁醇，将6.5g亚氯酸钠溶解在65mL1M的磷酸二氢钠中滴入到上述反应液中，在21℃搅拌1h，TLC检测，原料反应完毕，用4M的盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取（100毫升*7），浓缩有机相，柱层析，流动相：正己烷/乙酸乙酯=3/1-0/100%，得到8.9g褐色油状物，即化合物F，纯度为97.6％，收率为83.21％；
（6）向反应瓶中加入7g化合物F，4g钯碳和120mL甲醇，加入氢气置换2次，在23℃过夜，HPLC检测，原料反应完毕，硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析，流动相：正己烷/乙酸乙酯=3/1-0/100%，产品拖尾比较严重，需要大量溶剂冲洗，浓缩目标产物，得到4.8g黄色固体，即化合物G，纯度为98.9％，收率为78.31％。
1H NMR（d6-DMSO）:7.24(d, J=8.7Hz, 1H), 6.18(d, J=8.7Hz, 1H), 4.43(m,1H), 1.20(d, J=6.2Hz, 6H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。

Claims (8)

1.一种4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）在低温条件下，以二氯甲烷作为溶剂，将原料A、三乙胺倒入溶剂中混合均匀，滴加乙酰氯，滴加完毕后，升温，搅拌反应，得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE001
化合物A 化合物B；
（2）将化合物B加入二甲基甲酰胺，降温，加入钠氢，升温，反应，冷却，滴加异丙基溴，滴加完毕后，升温反应，得化合物C
Figure 578686DEST_PATH_IMAGE002
化合物B 化合物C；
（3）在低温、氮气保护下，向带有发烟硝酸的反应器中，滴加化合物C溶液，保温反应，升温，继续反应，得化合物D
Figure 596321DEST_PATH_IMAGE003
化合物C 化合物D；
（4）将水、一水合氢氧化锂放入反应器中，低温冷却，加入化合物D，升温搅拌反应，得化合物E
Figure 528372DEST_PATH_IMAGE004
化合物D 化合物E；
（5）将化合物E、2-甲基-2-丁烯和叔丁醇在反应器中混合，将亚氯酸钠溶解在1M的磷酸二氢钠中滴入反应器中，搅拌反应，得化合物F
Figure 123301DEST_PATH_IMAGE005
化合物E 化合物F；
（6）向反应瓶中加入化合物F、钯碳和甲醇，使用置换2次，反应，得化合物G，即4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
Figure 791043DEST_PATH_IMAGE006
化合物F 化合物G。
2.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中低温为-18～-3℃，化合物A、乙酰氯和三乙胺的质量比为：1.5～2.5:1:2～4，化合物A与二氯甲烷的固液g/mL比为1:12～14。
3.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、钠氢、异丙基溴的质量比为6～7:2.5～3:4～5，化合物B、二甲基甲酰胺的固液g/mL比为1:10～15。
4.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C溶液的配制为将化合物C与二氯甲烷按固液g/mL比1:6～8配制而成。
5.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C与发烟硝酸的质量比为1:3～5。
6.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中一水合氢氧化锂、化合物D的质量比为1:1.5～2.5，化合物D与水的固液g/mL为1:15～18。
7.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中化合物E、亚氯酸钠的质量比为1.2～1.6:1，叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、1M的磷酸二氢钠的体积比为2～4:1:1.5～2。
8.根据权利要求1所述的4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中化合物F、钯碳的质量比为3～7:1，化合物F与甲醇的固液g/mL为1:15～20。
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