CN117865996A - 一种1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸-3，5-13c2的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑硼酸‑3，5‑13C2的制备方法，包括如下步骤：(1)制备1,3‑二乙氧基丙烷‑1,3‑二乙酰二乙酸酯‑1,3‑13C2粗品(2)制备化合物1H‑吡唑‑3,5‑13C2；(3)制备化合物4‑溴‑1H‑吡唑‑3,5‑13C2(4)制备1‑甲基‑4‑溴吡唑‑3,5‑13C2粗品；(5)得到1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑硼酸‑3，5‑13C2。本发明方法提升了同位素标记吡唑的产率。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法。
背景技术
本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的发明内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
近20年来唑类化合物由于其高效的生物活性而引起农药界和医药界人士的关注。在各种唑类化合物中,吡唑类化合物因广泛的生物活性而备受人们青睐。自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用和1946年Thampson报道了2-吡唑-5-酮能抑制作物生长以来,相继有专利和文献报道多种具有良好生物活性的吡唑类化合物。此类化合物因其高效、低毒和结构多样性而在农药以及医药中扮演着举足轻重的角色。特别是近年来不断有新的吡唑类化合物商品化如绿叶宁、安种宁、茂叶宁哗菌胺醋等。
Calvin Manning(Journal of labelled compounds andradiopharmaceuticals,2012,vol.55,#13,p.467-469)等报道了[13C4 2H3]1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯的同位素标记合成方式。该合成方式存在标记吡唑合成产率低(39％)，所得中间体甲基吡唑异构化等缺点。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，本发明避免了合成吡唑中间体1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2遇硅胶变坏的特性，延长了后一步合成吡唑的反应时间，提升了同位素标记吡唑的产率。
一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，包括如下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯-1,3-13C2溶于干燥的二氯甲烷中，降温至-78℃，加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，加毕，保温-78℃反应，加入吡啶后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)/二氯甲烷溶液，随后缓慢滴加入乙酸酐；反应液保温1小时，随后升温至-20℃反应；反应液升温至0℃反应；加入饱和氯化铵水溶液和饱和酒石酸钾钠水溶液，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤、干燥、浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品；
(2)将1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品溶于甲醇中，加入水合肼，加入乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应；HPLC监测有目标产物生成；反应液降至室温，加入碳酸钾；加入硅胶、乙酸乙酯，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2；
(3)将化合物1H-吡唑-3,5-13C2溶于四氢呋喃中，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)；HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，加入饱和氯化钠水溶液，萃取，合并有机相，洗涤、干燥、柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2；
(4)加入4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2和四氢呋喃，降温至0℃，加入碱试剂，加入碘甲烷(CH3I)/四氢呋喃；反应完全后加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品；
(5)加入1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品，THF，降温至-80℃，加入n-BuLi，反应完全,加入硼酸三异丙酯反应完全，加入盐酸水溶液，升温至15℃，加入饱和食盐水，2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2。
进一步的，步骤(1)中的丙二酸二乙酯-1,3-13C2可替换为丙二酸二甲酯-1,3-13C2。
进一步的，步骤(4)中的碱试剂为NaH，KOH水溶液，NaOH水溶液，叔丁醇钾或叔丁醇钠。
进一步的，步骤(1)包括如下步骤：
室温氮气保护下，250mL三口瓶中，将890mg丙二酸二乙酯-1,3-13C2溶于66mL干燥的二氯甲烷中，降温至-78℃，缓慢滴加入22mL浓度为1mmol/mL的DIBAL-H，加毕，保温-78℃反应2小时，滴加入2.66mL吡啶，加毕，缓慢滴加入2.67g/27mL的DMAP/DCM溶液，随后缓慢滴加入6.2mL乙酸酐；加毕，反应液保温-78℃条件下搅拌1小时，随后升温至-20℃反应12小时。反应液升温至0℃反应30分钟，缓慢滴加入110mL饱和氯化铵水溶液和84mL饱和酒石酸钾钠水溶液,加毕室温20℃搅拌3小时，分液，水相采用DCM萃取，合并有机相，依次采用1N硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品。
进一步的，步骤(2)包括如下步骤：
室温氮气条件下，将1.36g1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品溶于19mL甲醇中，滴加入1.032g水合肼,加毕室温搅拌5分钟，滴加入2滴乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应8小时；HPLC监测有目标产物生成。反应液降至室温，加入1.36g碳酸钾,室温搅拌30分钟，随后加入2g硅胶,10ml乙酸乙酯，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2。
进一步的，步骤(3)包括如下步骤：
室温氮气条件下，将282mg化合物1H-吡唑-3,5-13C2溶于10mLTHF中，随后加入861mg的NBS，加毕，室温搅拌15分钟；HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液5mL，搅拌5分钟，加入饱和氯化钠水溶液，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2。
进一步的，步骤(4)包括如下步骤：
室温氮气保护，加入335mg的4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2和12mL四氢呋喃，降温至0℃，加入97mgNaH,加毕室温搅拌30分钟，随后滴加入478mg/2mL的CH3I/THF，加毕室温搅拌3小时。HPLC监测原料反应完全，加入2g无水硫酸镁,室温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品。
进一步的，步骤(5)包括如下步骤：
室温氮气保护，加入320mg1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品，8.0mLTHF，降温至-80℃，缓慢滴加入1.22mL的n-BuLi，加毕，-80℃反应1小时,随后在此温度条件下缓慢滴加入467mg硼酸三异丙酯，加毕，-80℃反应1小时，HPLC显示原料反应完全，-80℃条件下，滴加入3.2mL0.5N盐酸水溶液,缓慢升温至15℃，加入饱和食盐水15mL,2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2。
本发明实施例具有如下有益效果：
本发明在同位素标记吡唑的合成过程中，通过洗涤除杂的方式替代了柱层析纯化1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2，避免了该化合物在硅胶柱上分解的特性，增加了吡唑合成中的反应时间和温度，从而整体提高了反应产率，由报道的两步反应产率39％，提升至两步反应73％，采用溴代后再甲基化反应，避免了甲基吡唑异构化现象，同时填补了国内外同位素标记1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸衍生物的合成空白。
本发明避免了合成吡唑中间体1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2遇硅胶变坏的特性，延长了后一步合成吡唑的反应时间，提升了同位素标记吡唑的产率；
本发明避免了直接进行吡唑甲基化过程中，甲基吡唑异构化的问题，采用先溴代后甲基化，从纯度和产率上都有所提升。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请进行进一步的介绍。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。不同实施例之间可以替换或者合并组合，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些实施例获得其他的实施方式。
实施例1
一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，包括如下步骤：
室温氮气保护下，250mL三口瓶中，将丙二酸二乙酯-1,3-13C2(890mg,1eq)溶于干燥的二氯甲烷(66mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加入DIBAL-H(22mL,4eq，1mmol/mL inhexane)，加毕，保温-78℃反应2小时，滴加入吡啶(2.66mL,6eq),加毕，缓慢滴加入DMAP/DCM溶液(2.67g/27mL,4eq)，随后缓慢滴加入乙酸酐(6.2mL,12eq)。加毕，反应液保温-78℃条件下搅拌1小时，随后升温至-20℃反应12小时。反应液升温至0℃反应30分钟，缓慢滴加入饱和氯化铵水溶液(110mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(84mL),加毕室温20℃搅拌3小时，分液，水相采用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，依次采用1N硫酸氢钠水溶液(50mL×3)，饱和碳酸氢钠(50mL×2),饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(1.36g,淡黄色油状物)。
室温氮气条件下，将1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(1.36g)溶于甲醇(19mL)中，滴加入水合肼(1.032g,3eq,80％),加毕室温搅拌5分钟，滴加入2滴乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应8小时。HPLC监测有目标产物生成。反应液降至室温，加入碳酸钾(1.36g),室温搅拌30分钟，随后加入硅胶(2g),乙酸乙酯(10ml)，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2(282mg,白色针状固体,两步收率73％)。
室温氮气条件下，将化合物1H-吡唑-3,5-13C2(282mg)溶于THF(10mL)中，随后加入NBS(861mg，1.2eq),加毕，室温搅拌15分钟。HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，搅拌5分钟，加入饱和氯化钠水溶液，EA(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(454mg,白色固体，收率：76％)。
室温氮气保护，单口瓶(25mL)中，加入4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(335mg,2.247mmol)和四氢呋喃(12mL)，降温至0℃，加入NaH(97mg，60％),加毕室温搅拌30分钟，随后滴加入CH3I/THF(478mg/2mL),加毕室温搅拌3小时。HPLC监测原料反应完全，加入无水硫酸镁(2g),室温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品(320mg,淡黄色油状物，收率：88％)。
室温氮气保护，三口瓶(10mL)中，加入1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品(320mg,1.99mmol)，THF(8.0mL),降温至-80℃，缓慢滴加入n-BuLi(1.22mL,2.5mmol/mL)，加毕，-80℃反应1小时,随后在此温度条件下缓慢滴加入硼酸三异丙酯(467mg，2.48mmol，1.25eq)，加毕，-80℃反应1小时，HPLC显示原料反应完全，-80℃条件下，滴加入0.5N盐酸水溶液(3.2mL),缓慢升温至15℃，加入饱和食盐水(15mL),2-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2(220mg，白色固体，收率：86％)。
实施例2
一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，包括如下步骤：
室温氮气保护下，250mL三口瓶中，将丙二酸二乙酯-1,3-13C2(445mg,1eq)溶于干燥的二氯甲烷(33mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加入DIBAL-H(11mL,4eq，1mmol/mL inhexane)，加毕，保温-78℃反应2小时，滴加入吡啶(1.33mL,6eq),加毕，缓慢滴加入DMAP/DCM溶液(1.34g/14mL,4eq)，随后缓慢滴加入乙酸酐(3.1mL,12eq)。加毕，反应液保温-78℃条件下搅拌1小时，随后升温至-20℃反应12小时。反应液升温至0℃反应30分钟，缓慢滴加入饱和氯化铵水溶液(55mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(42mL),加毕室温20℃搅拌3小时，分液，水相采用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，依次采用1N硫酸氢钠水溶液(50mL×3)，饱和碳酸氢钠(50mL×2),饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(700mg,淡黄色油状物)。
室温氮气条件下，将1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(700mg)溶于甲醇(10mL)中，滴加入水合肼(516mg,3eq,80％),加毕室温搅拌5分钟，滴加入2滴乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应8小时。HPLC监测有目标产物生成。反应液降至室温，加入碳酸钾(700mg),室温搅拌30分钟，随后加入硅胶(2g),乙酸乙酯(10ml)，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2(143mg,白色针状固体,两步收率74％)。
室温氮气条件下，将化合物1H-吡唑-3,5-13C2(143mg)溶于THF(5mL)中，随后加入NBS(433mg，1.2eq),加毕，室温搅拌15分钟。HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液(5mL)，搅拌5分钟，加入饱和氯化钠水溶液，EA(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(220mg,白色固体，收率：73％)。
室温氮气保护，单口瓶(25mL)中，加入4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(220mg)和水(5mL)，降温至0-5℃，加入KOH(99mg),加毕保温搅拌30分钟，随后滴加入CH3I/THF(251mg/2mL),加毕室温搅拌3小时。HPLC监测原料反应完全，EA(30mL×5)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2(200mg,淡黄色油状物，收率：83％)。
室温氮气保护，三口瓶(10mL)中，加入1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2(200mg,1.23mmol)，THF(5.0mL),降温至-80℃，缓慢滴加入n-BuLi(0.64mL,2.5mmol/mL inhexane)，加毕，-80℃反应1小时,随后在此温度条件下缓慢滴加入硼酸三异丙酯(289mg，1.54mmol，1.25eq)，加毕，-80℃反应1小时，HPLC显示原料反应完全，-80℃条件下，滴加入0.5N盐酸水溶液(2.58mL),缓慢升温至15℃，加入饱和食盐水(15mL),2-甲基四氢呋喃(30mL×3)萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2(130mg，白色固体，收率：83％)。实施例3
一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，包括如下步骤：
室温氮气保护下，250mL三口瓶中，将丙二酸二乙酯-1,3-13C2(1.6g,1eq)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，降温至-78℃，缓慢滴加入DIBAL-H(40mL,4eq，1mmol/mL inhexane)，加毕，保温-78℃反应2小时，滴加入吡啶(4.78mL,6eq),加毕，缓慢滴加入DMAP/DCM溶液(4.82/50mL,4eq)，随后缓慢滴加入乙酸酐(11mL,12eq)。加毕，反应液保温-78℃条件下搅拌1小时，随后升温至-20℃反应12小时。反应液升温至0℃反应30分钟，缓慢滴加入饱和氯化铵水溶液(198mL)和饱和酒石酸钾钠水溶液(151mL),加毕室温20℃搅拌3小时，分液，水相采用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，依次采用1N硫酸氢钠水溶液(100mL×3)，饱和碳酸氢钠(100mL×2),饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(2.53g,淡黄色油状物)。
室温氮气条件下，将1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品(2.53g)溶于甲醇(36mL)中，滴加入水合肼(1.86g,3eq,80％),加毕室温搅拌5分钟，滴加入2滴乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应8小时。HPLC监测有目标产物生成。反应液降至室温，加入碳酸钾(2.53g),室温搅拌30分钟，随后加入硅胶(6g),乙酸乙酯(20ml)，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2(510mg,白色针状固体,两步收率73％)。
室温氮气条件下，将化合物1H-吡唑-3,5-13C2(510mg)溶于THF(18mL)中，随后加入NBS(1.56g，1.2eq),加毕，室温搅拌15分钟。HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液(30mL)，搅拌5分钟，加入饱和氯化钠水溶液，EA(100mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(760mg,白色固体，收率：70％)。
室温氮气保护，单口瓶(50mL)中，加入4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2(760mg)和四氢呋喃(30mL)，降温至0℃，加入叔丁醇钾(686mg),加毕室温搅拌30分钟，随后滴加入CH3I/THF(869mg/4mL),加毕室温搅拌3小时。HPLC监测原料反应完全，加入无水硫酸镁(4g),室温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品(665mg,淡黄色油状物，收率：80％)。
室温氮气保护，三口瓶(25mL)中，加入1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2(665mg,4.08mmol)，THF(15mL),降温至-80℃，缓慢滴加入n-BuLi(2.12mL,2.5mmol/mL inhexane)，加毕，-80℃反应1小时,随后在此温度条件下缓慢滴加入硼酸三异丙酯(958mg，5.1mmol，1.25eq)，加毕，-80℃反应1小时，HPLC显示原料反应完全，-80℃条件下，滴加入0.5N盐酸水溶液(11.2mL),缓慢升温至15℃，加入饱和食盐水(15mL),2-甲基四氢呋喃(100mL×3)萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2(418mg，白色固体，收率：80％)。
在一些实施例中，中间体1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2的合成过程中，除可采用丙二酸二乙酯-1,3-13C2作为原料，还可以采用丙二酸二甲酯-1,3-13C2作为起始原料。
4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2合成1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2过程中，除可采用NaH作为碱试剂以外，亦可采用，KOH水溶液，NaOH水溶液，叔丁醇钾，叔丁醇钠作为碱试剂进行反应。
在另一些实施例中，本发明同样适用于同位素标记合成1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-14C2的合成。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上介绍仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将丙二酸二乙酯-1,3-13C2溶于干燥的二氯甲烷中，降温至-78℃，加入DIBAL-H，加毕，保温-78℃反应，加入吡啶后加入DMAP/DCM溶液，随后缓慢滴加入乙酸酐；反应液保温1小时，随后升温至-20℃反应；反应液升温至0℃反应；加入饱和氯化铵水溶液和饱和酒石酸钾钠水溶液，分液，水相萃取，合并有机相，洗涤、干燥、浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品；
(2)将1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品溶于甲醇中，加入水合肼，加入乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应；HPLC监测有目标产物生成；反应液降至室温，加入碳酸钾；加入硅胶、乙酸乙酯，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2；
(3)将化合物1H-吡唑-3,5-13C2溶于THF中，随后加入NBS；HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，加入饱和氯化钠水溶液，萃取，合并有机相，洗涤、干燥、柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2；
(4)加入4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2和四氢呋喃，降温至0℃，加入碱试剂，加入CH3I/THF；反应完全后加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品；
(5)加入1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品，THF，降温至-80℃，加入n-BuLi，反应完全,加入硼酸三异丙酯反应完全，-加入盐酸水溶液，升温至15℃，加入饱和食盐水，2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2。
2.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的丙二酸二乙酯-1,3-13C2可替换为丙二酸二甲酯-1,3-13C2。
3.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的碱试剂为NaH，KOH水溶液，NaOH水溶液，叔丁醇钾或叔丁醇钠。
4.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括如下步骤：
室温氮气保护下，250mL三口瓶中，将890mg丙二酸二乙酯-1,3-13C2溶于66mL干燥的二氯甲烷中，降温至-78℃，缓慢滴加入22mL浓度为1mmol/mL的DIBAL-H，加毕，保温-78℃反应2小时，滴加入2.66mL吡啶，加毕，缓慢滴加入2.67g/27mL的DMAP/DCM溶液，随后缓慢滴加入6.2mL乙酸酐；加毕，反应液保温-78℃条件下搅拌1小时，随后升温至-20℃反应12小时。反应液升温至0℃反应30分钟，缓慢滴加入110mL饱和氯化铵水溶液和84mL饱和酒石酸钾钠水溶液,加毕室温20℃搅拌3小时，分液，水相采用DCM萃取，合并有机相，依次采用1N硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品。
5.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括如下步骤：
室温氮气条件下，将1.36g1,3-二乙氧基丙烷-1,3-二乙酰二乙酸酯-1,3-13C2粗品溶于19mL甲醇中，滴加入1.032g水合肼,加毕室温搅拌5分钟，滴加入2滴乙酸，氮气置换三次，升温至75℃反应8小时；HPLC监测有目标产物生成。反应液降至室温，加入1.36g碳酸钾,室温搅拌30分钟，随后加入2g硅胶,10ml乙酸乙酯，柱层析纯化得到化合物1H-吡唑-3,5-13C2。
6.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括如下步骤：
室温氮气条件下，将282mg化合物1H-吡唑-3,5-13C2溶于10mLTHF中，随后加入861mg的NBS，加毕，室温搅拌15分钟；HPLC监测原料反应完全，反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液5mL，搅拌5分钟，加入饱和氯化钠水溶液，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析纯化，得到化合物4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2。
7.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(4)包括如下步骤：
室温氮气保护，加入335mg的4-溴-1H-吡唑-3,5-13C2和12mL四氢呋喃，降温至0℃，加入97mgNaH,加毕室温搅拌30分钟，随后滴加入478mg/2mL的CH3I/THF，加毕室温搅拌3小时。HPLC监测原料反应完全，加入2g无水硫酸镁,室温搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩得到1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品。
8.根据权利要求1所述的1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2的制备方法，其特征在于，步骤(5)包括如下步骤：
室温氮气保护，加入320mg1-甲基-4-溴吡唑-3,5-13C2粗品，8.0mLTHF，降温至-80℃，缓慢滴加入1.22mL的n-BuLi，加毕，-80℃反应1小时,随后在此温度条件下缓慢滴加入467mg硼酸三异丙酯，加毕，-80℃反应1小时，HPLC显示原料反应完全，-80℃条件下，滴加入3.2mL0.5N盐酸水溶液,缓慢升温至15℃，加入饱和食盐水15mL,2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，柱层析纯化得到1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸-3，5-13C2。
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| PB01 | Publication | ||
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