CN117964466A - 一种合成[13c]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种合成[13C]4‑溴‑2‑氯‑6‑氟‑苯甲醛的方法。包括如下步骤：(1)Cu13CN,5‑溴‑1‑氯‑3‑氟‑2‑碘苯和DMF反应完全后经萃取、过柱、浓缩至干得[13]4‑溴‑2‑氯‑6‑氟‑苯甲腈；(2)[13]4‑溴‑2‑氯‑6‑氟‑苯甲腈和无水二氯甲烷，滴加DIBAL‑H，反应完全；(3)加入HCl及酒石酸钾钠水溶液，经萃取，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化，收集产品浓缩至干得[13C]4‑溴‑2‑氯‑6‑氟‑苯甲醛。本专利拓展了4‑溴‑2‑氯‑6‑氟‑苯甲醛的合成方法，同时引入苯甲醛位置的同位素标记,填补了技术空白。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法。
背景技术
本发明对于背景技术的描述属于与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的发明内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。
4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛及其衍生物目前主要用作医药抗生素和农药植物生长调节剂等，应用较为广泛。根据调研和文献检索，目前，合成4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛常规方法有：专利WO2018/145021,2018,A1中，用4-溴-2-氯-6-氟-苯甲酸甲酯的酯基用DIBAL-H还原；专利EP4083032,2022,A1中介绍了用4-溴-2-氯-6-氟-苯乙烯用高碘酸钠氧化合成；文献Journal of the American Chemical Society,2018,vol.140,#8,p.2789-2792介绍用4-溴-2-氯-苯甲醛与1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三幅甲磺酸盐反应氟代合成。
以上介绍的现有技术虽然能合成4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛，但都有局限性。DIBAL-H还原4-溴-2-氯-6-氟-苯甲酸甲酯的酯基需要低温(-78℃)，使用无水溶剂条件，成本上花费多且还需要复杂的无水操作。高碘酸钠氧化4-溴-2-氯-6-氟-苯乙烯所用原料无市售，需要多步自制，从而总收率偏低(收率44％)，并且高碘酸钠氧化醛的反应过程较复杂，需要严格中控条件。同样，1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸氟代收率低(收率50％)。
发明内容
本发明实施例的目的是提供一种的[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的化学合成方法，同时适用于对应[14C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛化合物合成，为同位素标记首创。工艺重复性好和收率高。
一种合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，包括如下步骤：
(1)Cu13CN,5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯和DMF反应完全后经萃取、过柱、浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
(2)[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈和无水二氯甲烷，滴加DIBAL-H，反应完全，
(3)加入HCl及酒石酸钾钠水溶液，经萃取，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化，收集产品浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
进一步的，所述的步骤(1)具体包括如下步骤：
取Cu13CN,5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF，氮气置换，加热反应后降温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化收集产品，浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
进一步的，所述的步骤(2)具体包括如下步骤：
[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈和无水二氯甲烷，搅拌降温至-40℃以下，控温-40℃，滴加DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌，TLC中控，反应完全。
进一步的，所述的步骤(3)具体包括如下步骤：
加入HCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化，收集产品浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
进一步的，包括如下步骤：
取91mg的Cu13CN，503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯，加入至3ml的DMF，氮气置换3次，140℃搅拌20h。停加热，降温至室温，加入20ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈，添加量为210.4mg；无水二氯甲烷10ml。搅拌降温至-40℃以下，控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
进一步的，包括如下步骤：
取67mg的K13CN,503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF3ml，氮气置换3次，140℃搅拌20h。停加热，降温至室温，加入水20ml，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入192.7mg的[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈及无水二氯甲烷，搅拌降温至-40℃以下。控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
进一步的，包括如下步骤：
取101mg的TMS13CN,503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF，氮气置换3次，100℃搅拌24h。停加热，降温至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入170.5mg的[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈及无水二氯甲烷。搅拌降温至-40℃以下。控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷(30ml×3)萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
本发明实施例具有如下有益效果：
本专利用简单易得的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯为原料和13C同位素标记的Cu13CN，K13CN,TMS13CN加热反应，先标记13CN化合物中间体，之后DIBAL-H还原即得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。原料简单易得，工艺稳定，操作简单。同时也适应于[14C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的合成。
本专利拓广了4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的合成方法，同时引入苯甲醛位置的同位素标记,填补了技术空白。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请进行进一步的介绍。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，在下述说明中，不同的“一实施例”或“实施例”指的不一定是同一实施例。不同实施例之间可以替换或者合并组合，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些实施例获得其他的实施方式。
实例一：Cu13CN合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛
取Cu13CN(91mg，1mmol),5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯(503.0mg，1.5mmol),加入至DMF(3ml)，氮气置换3次，140℃搅拌20h。停加热，降温至室温，加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶(200-300目)(200mg)，继续浓缩拌样至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈共210.4mg。(收率：89.4％)
氮气保护，干燥的反应瓶中加入[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈(210.4mg，0.89mmol)及无水二氯甲烷(10ml)。搅拌降温至-40℃以下。控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H(1.78ml，1.78mmol)，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控(PE:EA＝1:0)，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl(aq)(10ml)及酒石酸钾钠水溶液(10ml)，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷(30ml×3)萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶(200～300目)(150mg)至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛共190.2mg(收率：89.2％)。
实例二：K13CN合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛
取K13CN(67mg，1mmol),5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯(503.0mg，1.5mmol),加入至DMF(3ml)，氮气置换3次，140℃搅拌20h。停加热，降温至室温，加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶(200-300目)(200mg)，继续浓缩拌样至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈共192.7mg。(收率：81.8％)。
氮气保护，干燥的反应瓶中加入[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈(192.7mg，0.82mmol)及无水二氯甲烷(10ml)。搅拌降温至-40℃以下。控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H(1.64ml，1.64mmol)，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控(PE:EA＝1:0)，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl(aq)(10ml)及酒石酸钾钠水溶液(10ml)，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷(30ml×3)萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶(200～300目)(150mg)至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛共169.4mg(收率：86.8％)。
实例三：TMS13CN合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛
取TMS13CN(101mg，1mmol),5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯(503.0mg，1.5mmol),加入至DMF(3ml)，氮气置换3次，100℃搅拌24h。停加热，降温至室温，加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶(200-300目)(200mg)，继续浓缩拌样至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈共170.5mg。(收率：72.4％)
氮气保护，干燥的反应瓶中加入[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈(170.5mg，0.72mmol)及无水二氯甲烷(8ml)。搅拌降温至-40℃以下。控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H(1.44ml，1.44mmol)，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控(PE:EA＝1:0)，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2NHCl(aq)(10ml)及酒石酸钾钠水溶液(10ml)，反应体系转30℃搅拌1h。加入二氯甲烷(30ml×3)萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶(200～300目)(150mg)至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛共147.3mg(收率：85.3％)
本专利用简单易得的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯为原料和13C同位素标记的Cu13CN，K13CN,TMS13CN加热反应，先标记13CN化合物中间体，之后DIBAL-H还原即得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。原料简单易得，工艺稳定，操作简单。同时也适应于[14C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的合成。
本专利拓展了4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的合成方法，同时引入苯甲醛位置的同位素标记,填补了技术空白。
应当说明的是，上述实施例均可根据需要自由组合。以上介绍仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)Cu13CN,5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯和DMF反应完全后经萃取、过柱、浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
(2)[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈和无水二氯甲烷，滴加DIBAL-H，反应完全；
(3)加入HCl及酒石酸钾钠水溶液，经萃取，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化，收集产品浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，所述的步骤(1)具体包括如下步骤：
取Cu13CN,5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF，氮气置换，加热反应后降温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化收集产品，浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈。
3.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，所述的步骤(2)具体包括如下步骤：
[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈和无水二氯甲烷，搅拌降温至-40℃以下，控温-40℃，滴加DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌，TLC中控，反应完全。
4.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，所述的步骤(3)具体包括如下步骤：
加入HCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌，加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩至干，过柱纯化，收集产品浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
5.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取91mg的Cu13CN，503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯，加入至3ml的DMF，氮气置换3次，140℃搅拌20h；停加热，降温至室温，加入20ml水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈，添加量为210.4mg；无水二氯甲烷10ml；搅拌降温至-40℃以下，控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2N HCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h；加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
6.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取67mg的K13CN,503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF3ml，氮气置换3次，140℃搅拌20h；停加热，降温至室温，加入水20ml，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入192.7mg的[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈及无水二氯甲烷，搅拌降温至-40℃以下；控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2N HCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h；加入二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
7.根据权利要求1所述的合成[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛的方法，其特征在于，包括如下步骤：
取101mg的TMS13CN,503.0mg的5-溴-1-氯-3-氟-2-碘苯,加入至DMF，氮气置换3次，100℃搅拌24h；停加热，降温至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，30℃减压浓缩，加入硅胶，继续浓缩拌样至干，过柱纯化收集产品点，30℃浓缩至干得[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈；
氮气保护，干燥的反应瓶中加入170.5mg的[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈及无水二氯甲烷；搅拌降温至-40℃以下；控温-40℃，滴加1M的DIBAL-H，滴毕，自然升温至-10～0℃，继续0℃搅拌2h，TLC中控，无[13]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲腈,反应完全，加入2N HCl及酒石酸钾钠水溶液，反应体系转30℃搅拌1h；加入二氯甲烷(30ml×3)萃取三次，合并有机相，浓缩并加硅胶至干，过柱纯化(PE:EA＝1:0～20:1)，收集产品点，30℃浓缩至干得[13C]4-溴-2-氯-6-氟-苯甲醛。
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