CN111606851A

CN111606851A - 一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法

Info

Publication number: CN111606851A
Application number: CN202010467062.9A
Authority: CN
Inventors: 覃志俊; 董雪林; 蔡强; 胡双龙; 李光辉; 吴挺强; 吉秀球; 焦慎超
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2020-09-01
Anticipated expiration: 2040-05-29
Also published as: CN111606851B

Abstract

本发明公开了一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法，所述方法反应条件温和，采用醇类有机溶剂，在80~100℃条件下进行反应，反应温度不大于100℃，无需氮气保护，适合工业化生产，该方法制备得到的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%，最大单杂小于0.10%；所制备的羟氯喹可进一步成盐，所制备得到的盐纯度≥99.8%，最大单杂小于0.1%。

Description

一种高纯度高收率的硫酸羟氯喹产业化制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及羟氯喹及其盐的制备方法，所述的羟氯喹的化学名称为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇。

背景技术

硫酸羟氯喹（HydroxychloroquineSulfate），化学命名为2-[[4-[（7-氯-4-喹啉基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸盐，化学结构如式I所示，羟氯喹为其游离碱

，在临床上用于类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变，目前正在开展用于新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）的治疗。

专利文献CN102050781B、CN103724261B、CN104230803B、CN108658858A、CN107266323B、CN108689929A、CN109456266A、CN109280029A、CN110283121A、US2546658、CA2561987A1、WO2005062723A2、US5314894、WO2010027150等公开了羟氯喹的制备方法。所报道的多以4,7-二氯喹啉(式II)和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺(式III)为反应物，经缩合反应制备得到羟氯喹，进一步成盐制备得到硫酸羟氯喹。其中缩合反应存在的主要问题是反应温度高，多在120℃以上进行反应，温度过低，反应不完全，而在120℃以上反应，尤其在125℃以上反应，随着反应时间延长，脱乙基产物和氮氧化物杂质显著增加，而反应时间短时，又存在转化不完全的问题。

专利CN104230803B公开了以醇钠为催化剂，酯类为反应溶媒，分阶段升温，制备羟氯喹的方法。该方案采用分阶段升温，先升温至110℃，再升温至120℃~122℃，然后在此温度下反应。当温度低于120℃时，反应不完全，4,7-二氯喹啉约有15%以上无法转化，当温度高于125℃时，脱乙基杂质及氮氧化物含量明显增大，在产业化生产时，反应效果更差。该方案，由于高温反应时，溶剂已经完全蒸出，为无溶剂反应，在工业化生产上存在很大风险，在无溶媒的条件下，由于物料传热系数低，反应釜边缘温度和中心温差大，因此易造成物料反应不均一，或出现局部物料反应不完全，或出现局部杂质量明显增高，不利于产业化生产，难以保证批次间质量的稳定性。

制备羟氯喹的现有技术中，所制备的羟氯喹或收率低，或纯度低，所制备高纯度或高收率的羟氯喹的方法或反应条件苛刻，或操作繁琐，重现性低，不适于产业化生产。

针对缩合反应现有技术中存在的问题，本发明人进行了广泛的研究，开发了一种适合工业化生产的缩合反应工艺，该工艺反应条件及操作可控性强，反应条件温和，反应温度不大于100℃，产品收率及质量重现性高；该工艺所制备的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%；进一步地，采用本发明羟氯喹可制备成盐，优选所得的硫酸羟氯喹收率≥90%，纯度≥99.80%。

发明内容

针对羟氯喹现有技术制备方法中存在的问题，发明人进行了广泛的研究，反应温度过高及反应时间长，杂质量大幅提高，而反应温度低，4,7-二氯喹啉转化率低，最终产品不易精制或收率低，或为获得高纯度产品，操作繁琐，条件不易控制，重复性低，不适合工业化生产。本发明人意外发现，采用醇类有机溶剂，在80~100℃条件下，可以高收率和高纯度的制备得到羟氯喹，所采用的方法可操作性强，适于工业化生产。本发明制备羟氯喹的反应式如下：

本发明提供了一种羟氯喹的制备方法，其特征在于，所述的方法包括将4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺在醇类有机溶剂，80℃~100℃下反应，反应结束经后处理及精制得到羟氯喹；

其中所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1:1.1~1.5，优选1:1.1~1.2；

其中所述的醇类有机溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选乙二醇；

其中所述的醇类有机溶剂与4,7-二氯喹啉的重量比为1:2~5，优选1:3~4；

其中所述的后处理为采用碱性水溶液对反应液进行碱化，碱化后采用卤代烃进行萃取，所述的卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或几种，其中所述的4,7-二氯喹啉与所述的卤代烷烃的重量比为1:2~5，优选1:3~4，萃取后浓缩至干；

其中所述的精制是采用酯类有机溶剂精制，所述的酯类有机溶剂选自乙酸乙酯，甲酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯。

优选地，所述的方法包括，将5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺、4,7-二氯喹啉及醇类有机溶剂加入反应釜中，升温加热至80℃~100℃反应，反应结束后，加入碱性水溶液进行碱化，加入卤代烷烃进行萃取，浓缩至干得到油状物，对油状物采用酯类有机溶剂进行精制，干燥得到羟氯喹；

其中所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比、所述的醇类有机溶剂、所述的醇类有机溶剂与4,7-二氯喹啉的重量比、所述的卤代烃、所述的4,7-二氯喹啉与所述的卤代烷烃的重量比、所述的精制如上所述。

本发明还提供了一种硫酸羟氯喹的制备方法，所述的方法包括，采用本发明所制备的羟氯喹在醇类有机溶剂中与硫酸成盐制备得到，其中所述的硫酸的质量分数为70%~90%，优选90%。

本发明所称的羟氯喹侧链为式III化合物，即5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺。

本发明所提供的羟氯喹的制备方法，反应温度不大于100℃，无需氮气保护，很好的解决了现有技术中反应温度低，转化率低，反应温度高，氮氧化物、脱乙基杂质等显著增加的问题，所提供的制备方法得到的羟氯喹收率≥85%，纯度≥99.70%，最大单杂小于0.1%，反应条件容易控制，适合工业化生产。采用本发明所制备的羟氯喹可进一步制备得到羟氯喹药学上可用的盐，优选磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐，更优选硫酸盐，所制备得到的羟氯喹药学上可用的盐纯度≥99.8%，最大单杂小于0.1%。

附图

图1实施例3羟氯喹纯度HPLC谱图

图2实施例6硫酸羟氯喹纯度HPLC谱图

具体实施方式

本发明羟氯喹及其盐纯度的检测方法如下：

色谱条件

仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平；

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；

流速：1.0ml/min；检测波长：242nm；进样量：20μl；柱温：35℃；

流动相A：乙腈：水：磷酸（100:900:2，V/V/V）;

流动相B：乙腈：水：磷酸（800:200:1，V/V/V）;

按以下梯度洗脱：

实施例1羟氯喹的制备

将羟氯喹侧链260g，4,7-二氯喹啉250g，乙二醇125g加入反应釜中，搅拌，升温至80℃搅拌反应25h。反应结束后降温至25℃以下加入5%氢氧化钠溶液250g，二氯甲烷萃取（500g×2次），合并二氯甲烷层，洗涤分液后浓缩得到油状物；向盛有油状物的反应釜中加入800g乙酸乙酯，升温溶解，冷却到20℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到羟氯喹，摩尔收率90.5%，纯度99.71%，最大单杂小于0.1%。

实施例2羟氯喹的制备

将羟氯喹侧链330g，4,7-二氯喹啉250g，乙二醇50g加入反应釜中，搅拌，升温至100℃搅拌反应20h。反应结束后降温至25℃以下加入饱和碳酸氢钠溶液500g，三氯甲烷萃取（600g×2次），合并三氯甲烷层，洗涤分液后浓缩得到油状物；向盛有油状物的反应釜中加入800g甲酸乙酯，升温溶解，冷却到20℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到羟氯喹，摩尔收率87.5%，纯度99.70%，最大单杂小于0.1%。

实施例3羟氯喹的制备

将羟氯喹侧链264kg，4,7-二氯喹啉250kg，乙二醇80kg加入反应釜中，搅拌，升温至90~100℃搅拌反应24h。反应结束后降温至25℃以下加入20%氢氧化钠溶液60kg，二氯甲烷萃取（400kg×2次），合并二氯甲烷层，洗涤分液后浓缩得到油状物；向盛有油状物的反应釜中加入900kg乙酸乙酯，升温溶解，冷却到20℃，搅拌3小时，过滤，干燥，得到羟氯喹，摩尔收率92.3%，纯度99.73%，最大单杂小于0.1%。

实施例4硫酸羟氯喹的制备

向反应瓶中加入按照实施例1制备得到的羟氯喹100g，无水乙醇500g，滴加75%硫酸50g，加毕，室温反应3小时，降温到10℃，搅拌5小时，过滤，干燥得到硫酸羟氯喹，收率92.1%，纯度99.81%。

实施例5硫酸羟氯喹的制备

向反应瓶中加入按照实施例2制备得到的羟氯喹100g，无水甲醇500g，滴加80%硫酸50g，加毕，室温反应3小时，降温到10℃，搅拌5小时，过滤，干燥得到硫酸羟氯喹，收率90%，纯度99.80%。

实施例6硫酸羟氯喹的制备

向反应釜中加入按照实施例3制备得到的羟氯喹300kg，无水乙醇1500kg，滴加90%硫酸120kg，加毕，室温反应3小时，降温到10~15℃，搅拌5小时，过滤，干燥得到硫酸羟氯喹，收率93.2%，纯度99.81%。

对比实施例1

将100kg 4,7-二氯喹啉和110kg羟氯喹侧链，加入反应器中，通入氮气保护，升温78℃使4,7-二氯喹啉溶清，升温120℃反应20min，升温120℃反应18h，HPLC检测有20% 4,7-二氯喹啉未反应，继续加热至130℃，反应5h，反应完毕后降温40℃以下，用氢氧化钠稀溶液调pH>12，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压蒸除二氯甲烷得羟氯喹粗品，粗品收率85.3％，HPLC纯度为83.2％。向全量粗品中加入300kg丁酮与300kg乙酸乙酯，加热75℃溶清，缓慢降温至10℃，过滤，滤饼用丁酮和乙酸乙酯混合溶液混合溶剂洗涤，得到羟氯喹湿品，干燥得羟氯喹干品，纯度93.20％，收率75％。

Claims

1.一种羟氯喹制备方法，其特征在于，包括将4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺在醇类有机溶剂，80℃~100℃下反应，反应结束经后处理及精制得到羟氯喹。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺、4,7-二氯喹啉及醇类有机溶剂加入反应釜中，升温加热至80℃~100℃反应，反应结束后，加入碱性水溶液进行碱化，加入卤代烷烃进行萃取，浓缩至干得到油状物，对油状物采用酯类有机溶剂进行精制，干燥得到羟氯喹。

3.根据权利要求2所述的方法，所述的4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羟乙基氨基)-2-戊胺的摩尔比为1:1.1~1.5。

4.根据权利要求2所述的方法，所述的醇类有机溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。

5.根据权利要求2所述的方法，所述的醇类有机溶剂与4,7-二氯喹啉的重量比为1:2~5。

6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述的反应温度为90~100℃。

7.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述的精制是采用酯类有机溶剂精制。

8.根据权利要求7所述的方法，所述的酯类有机溶剂选自乙酸乙酯，甲酸异丙酯，乙酸丁酯中的一种或几种。

9.一种硫酸羟氯喹的制备方法，其特征在于，采用权利要求1-5或8任一所述的方法所制备的羟氯喹在醇类有机溶剂中与硫酸成盐制备得到。

10.根据权利要求9所述的方法，所述的硫酸的质量分数为75%~90%。