CN113651722A - 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 - Google Patents
一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113651722A CN113651722A CN202110928614.6A CN202110928614A CN113651722A CN 113651722 A CN113651722 A CN 113651722A CN 202110928614 A CN202110928614 A CN 202110928614A CN 113651722 A CN113651722 A CN 113651722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- washing
- intermediate compound
- organic phase
- filtrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- MHBCVJJVQJNICG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyphenyl)-1,3,3-trimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)c1cccc(O)c1 MHBCVJJVQJNICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FZFVUQGQUPRZKW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trimethyl-3-(3-trimethylsilyloxyphenyl)urea Chemical compound CN(C)C(N(C)C1=CC(O[Si](C)(C)C)=CC=C1)=O FZFVUQGQUPRZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 60
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 claims description 7
- ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N neostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ALKBOQLAGLYLPI-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-trimethylsilyloxyaniline Chemical compound CNC1=CC(O[Si](C)(C)C)=CC=C1 ALKBOQLAGLYLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- FEDLEBCVFZMHBP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1N FEDLEBCVFZMHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- -1 3-trimethylsiloxy-N-methyl phenylamino Chemical group 0.000 abstract 1
- PFTIVKCRALCOLB-UHFFFAOYSA-N [SiH4].[N] Chemical compound [SiH4].[N] PFTIVKCRALCOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(N)=O YBBLOADPFWKNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033952 Paralysis flaccid Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 208000028331 flaccid paralysis Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N2030/042—Standards
- G01N2030/047—Standards external
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1‑（3‑羟基苯基）‑1,3,3‑三甲基脲的合成方法、中间体及其用途，以间单甲基氨基苯酚为原料，在HDMS（六甲基氮硅烷）和磷钨酸催化下生成3‑三甲基硅氧基‑N‑甲基苯氨，再和二甲氨基甲酰氯反应得到1,1,3‑三甲基‑3‑（3‑三甲基硅氧基苯基）脲，然后脱去TMS得到1‑（3‑羟基苯基）‑1,3,3‑三甲基脲。本发明具有合成路线简洁，操作简单，各步骤反应基本定量反应，收率高和无污染的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途。
背景技术
甲硫酸新斯的明是一种常用异逆性抗胆碱酯酶药，常用于内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。
1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲是甲硫酸新斯的明合成过程中产生的一种工艺杂质，在纯化过程中可能会有残留，因此该杂质对药物质量的控制带来了较大风险。专利US41013450和WO2017175238中报道了该化合物的合成方法，采用间氨基苯酚直接和二甲氨基甲酰胺反应，但是由于间氨基苯酚上的羟基和氨基在和二甲氨基甲酰氯反应中具有明显的竞争性(反应方程式如下)，实际上可以得到三种结构的混合物，需要经过柱层析分离，操作繁琐，鉴于此，有必要对传统的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法做出改进。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种具有合成路线简洁，操作简单，收率高，无污染等优点的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备中间体化合物Ⅰ：向四口烧瓶中加入间单甲基氨基苯酚和HDMS(六甲基氮硅烷)，在磁力搅拌的条件下加入磷钨酸，升温至55～60℃，保温反应1.5h，向四口烧瓶中加入正己烷，真空过滤除去催化剂磷钨酸，每次用水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，并用正己烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在60℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅰ，即3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨，反应方程式为：
S2、制备中间体化合物Ⅱ：向四口烧瓶中加入将中间体化合物Ⅰ和溶剂Ⅰ，在磁力搅拌的条件下加入二甲氨基甲酰氯和三乙胺，室温下反应2～4h，过滤，每次用水洗涤滤液，共洗涤2次，再用质量分数为1％的盐酸洗涤一次，取有机相，用水洗至有机相的PH至为7，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅱ，即1,1,3-三甲基-3-(3-三甲基硅氧基苯基)脲，反应方程式为：
S3、制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲：向四口烧瓶中加入中间体化合物Ⅱ和溶剂Ⅱ，搅拌的条件下加入TBAF(四丁基氟化铵)催化剂，常温反应1～2h，过滤，每次用水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，并用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲，反应方程式为：
优选地，前述步骤S1中，间单甲基氨基苯酚、HDMS和磷钨酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.005～0.05)。
再优选地，前述步骤S2中，中间体化合物Ⅰ、二甲氨基甲酰氯和三乙胺的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
更优选地，前述步骤S2中，溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
进一步优选地，前述步骤S3中，中间体化合物Ⅱ和TBAF的摩尔比为1：(0.02～0.2)。
具体地，前述步骤S3中，溶剂为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲在分析甲硫酸新斯的明动力学和药物杂质残留监控中的应用。
一种用于制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的中间体化合物Ⅰ，具有以下结构式：
一种用于制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的中间体化合物Ⅱ，具有以下结构式：
本发明的有益之处在于：
(1)本发明所用的原料廉价易得，所用试剂均属于常规试剂，也无特殊反应条件，具有操作工艺简单、能耗低、生产成本低廉和适用范围广的特点，适合大规模制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲；
(2)本发明通过三甲基硅烷基团保护羟基，避免了苯环上氨基和羟基与二甲氨基甲酰氯竞争反应的选择性，大大提高了产物的单一性，减少的反应中潜在的其他产物的生成；
(3)本发明制备得到的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲可作为对照品，能够有效地对甲硫酸新斯的明药物进行质量控制，可用于分析甲硫酸新斯的明动力学和药物杂质残留监控；制备过程中的中间化合物Ⅰ和中间化合物Ⅱ为研究甲硫酸新斯的明工艺杂质和代谢产物的研究提供了标准品。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲(保留时间44.821min)在甲硫新斯的明(保留时间15.867min)中的HPLC图谱；
图2是本发明实施例1中制备的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的1H-NMR图谱；
图3是本发明实施例1中制备的中间体化合物Ⅰ的1H-NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备中间体化合物Ⅰ：向四口烧瓶中依次加入间单甲基氨基苯酚10g(81.2mmol)和HDMS(六甲基氮硅烷)13.4g(81.3mmol,1.0eq)，在磁力搅拌的条件下加入2g(0.69mmol,0.008eq)磷钨酸，升温至55～60℃，保温反应1.5h，向四口烧瓶中加入200ml正己烷，真空过滤除去催化剂磷钨酸，每次用200ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入8g无水硫酸镁干燥有机相，并用50ml正己烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在60℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅰ，即3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨，反应方程式为：
S2、制备中间体化合物Ⅱ：向四口烧瓶中加入将中间体化合物Ⅰ14g(71.7mmol)和230ml二氯甲烷，在磁力搅拌的条件下加入7.8g(71.7mol,1eq)二甲氨基甲酰氯和8.0g(78.9mol,1.1eq)三乙胺，室温下反应2h，过滤，每次用230ml水洗涤滤液，共洗涤2次，再用230ml质量分数为1％的盐酸洗涤一次，取有机相，用水洗至有机相的PH至为7，收集有机相，加入8g无水硫酸镁干燥有机相，用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅱ，即1,1,3-三甲基-3-(3-三甲基硅氧基苯基)脲，反应方程式为：
S3、制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲：向四口烧瓶中加入17g(63.8mmol)中间体化合物Ⅱ和二氯甲烷340ml，搅拌的条件下加入1.7g(6.5mmol)TBAF(四丁基氟化铵)催化剂，常温反应2h，过滤，每次用200ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入10g无水硫酸镁干燥有机相，并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲，反应方程式为：
实施例2
一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备中间体化合物Ⅰ：向四口烧瓶中依次加入间单甲基氨基苯酚12g(97.4mmol)和HDMS(六甲基氮硅烷)18.9g(116.9mmol,1.2eq)，在磁力搅拌的条件下加入2.4g(0.8mmol,0.008eq)磷钨酸，升温至55～60℃，保温反应1.5h，向四口烧瓶中加入245ml正己烷，真空过滤除去催化剂磷钨酸，每次用250ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入10g无水硫酸镁干燥有机相，并用60ml正己烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在60℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅰ，即3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨；
S2、制备中间体化合物Ⅱ：向四口烧瓶中加入将中间体化合物Ⅰ16.8g(86.0mmol)和280ml二氯甲烷，在磁力搅拌的条件下加入9.7g(90.3mmol，1.05eq)二甲氨基甲酰氯和10.0g(98.9mmol，1.15eq)三乙胺，室温下反应4h，过滤，每次用280ml水洗涤滤液，共洗涤2次，再用280ml质量分数为1％的盐酸洗涤一次，取有机相，用水洗至有机相的PH至为7，收集有机相，加入10g无水硫酸镁干燥有机相，用60ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅱ，即1,1,3-三甲基-3-(3-三甲基硅氧基苯基)脲；
S3、制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲：向四口烧瓶中加入20.4g(76.6mmol)中间体化合物Ⅱ和二氯甲烷400ml，搅拌的条件下加入0.8g(3.0mmol，0.04eq)TBAF(四丁基氟化铵)催化剂，常温反应1h，过滤，每次用250ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入12g无水硫酸镁干燥有机相，并用60ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲。
实施例3
一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，包括以下具体步骤：
S1、制备中间体化合物Ⅰ：向四口烧瓶中依次加入间单甲基氨基苯酚17g(138mmol)和HDMS(六甲基氮硅烷)25.6g(158.7mmol，1.15eq)，在磁力搅拌的条件下加入3.5g(1.2mmol，0.009eq)磷钨酸，升温至55～60℃，保温反应1.5h，向四口烧瓶中加入345ml正己烷，真空过滤除去催化剂磷钨酸，每次用350ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入10g无水硫酸镁干燥有机相，并用85ml正己烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在60℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅰ，即3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨；
S2、制备中间体化合物Ⅱ：向四口烧瓶中加入将中间体化合物Ⅰ23.8g(121.8mmol)和390ml二氯甲烷，在磁力搅拌的条件下加入14.7g(136.4mmol，1.12eq)二甲氨基甲酰氯和14.2g(140.0mmol，1.15eq)三乙胺，室温下反应3h，过滤，每次用390ml水洗涤滤液，共洗涤2次，再用390ml质量分数为1％的盐酸洗涤一次，取有机相，用水洗至有机相的PH至为7，收集有机相，加入14g无水硫酸镁干燥有机相，用85ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅱ，即1,1,3-三甲基-3-(3-三甲基硅氧基苯基)脲；
S3、制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲：向四口烧瓶中加入28.9g(108.4mmol)中间体化合物Ⅱ和二氯甲烷578ml，搅拌的条件下加入0.58g(2.2mmol,0.02eq)TBAF(四丁基氟化铵)催化剂，常温反应1.5h，过滤，每次用350ml水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入17g无水硫酸镁干燥有机相，并用85ml二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲。
对比例
向四口烧瓶中依次加入间单甲基氨基苯酚5g(40.6mmol)和50ml二氯甲烷，加入二甲氨基甲酰氯5.24g(48.7mmol，1.2eq)和三乙胺4.9g(48.7mmol，1.2eq)，室温下搅拌过夜，过滤除去不容物，加水洗涤有机相分液，减压浓缩二氯甲烷，柱层析用石油醚和乙酸乙酯作洗脱溶剂，过柱纯化得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲。
对实施例1～3中制备的中间体化合物Ⅰ和中间体化合物Ⅱ以及实施例1～3和对比例中制备的产物1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的质量分别进行称重，并计算收率，计算结果见下表：
通过对比实施例1～3中和对比例可知，本发明制备的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲具有很高的收率。
实施例1中制备的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲(保留时间44.821min)在甲硫新斯的明(保留时间15.867min)中的HPLC图谱见图1，制备的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲、中间体化合物Ⅰ和中间体化合物Ⅱ的1H-NMR图谱分别见图2和图3。
通过图1可以得出，甲硫新斯的明中存在的杂质1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲是经过HPLC严格定位的，可以用来对甲硫新斯的明的药物杂质检测和研究提供标准物，通过HPLC图谱可以明确杂质研究的用处。
通过图2可以得出，实施例1中合成的是目标产物1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲，1H-NMR图谱能够对应该物质的氢谱出峰和氢的数据。
通过图3可以得出，实施例1中合成的中间体化合物Ⅰ是3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨，1H-NMR图谱能够对应该物质的氢谱出峰和氢的数据。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：
S1、制备中间体化合物Ⅰ：向四口烧瓶中加入间单甲基氨基苯酚和HDMS(六甲基氮硅烷)，在磁力搅拌的条件下加入磷钨酸，升温至55～60℃，保温反应1.5h，向四口烧瓶中加入正己烷，真空过滤除去催化剂磷钨酸，每次用水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，并用正己烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在60℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅰ，即3-三甲基硅氧基-N-甲基苯氨，反应方程式为：
S2、制备中间体化合物Ⅱ：向四口烧瓶中加入将中间体化合物Ⅰ和溶剂Ⅰ，在磁力搅拌的条件下加入二甲氨基甲酰氯和三乙胺，室温下反应2～4h，过滤，每次用水洗涤滤液，共洗涤2次，再用质量分数为1％的盐酸洗涤一次，取有机相，用水洗至有机相的PH至为7，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到中间体化合物Ⅱ，即1,1,3-三甲基-3-(3-三甲基硅氧基苯基)脲，反应方程式为：
S3、制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲：向四口烧瓶中加入中间体化合物Ⅱ和溶剂Ⅱ，搅拌的条件下加入TBAF(四丁基氟化铵)催化剂，常温反应1～2h，过滤，每次用水洗涤滤液，共洗涤3次，收集有机相，加入无水硫酸镁干燥有机相，并用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液和洗液一并在50℃以下减压蒸馏，得到1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲，反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，间单甲基氨基苯酚、HDMS和磷钨酸的摩尔比为1：(1～1.2)：(0.005～0.05)。
3.根据权利要求1所述的一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，中间体化合物Ⅰ、二甲氨基甲酰氯和三乙胺的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
4.根据权利要求1所述的一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂Ⅰ为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，中间体化合物Ⅱ和TBAF的摩尔比为1：(0.02～0.2)。
6.根据权利要求1所述的一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，溶剂Ⅱ为二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲在分析甲硫酸新斯的明动力学和药物杂质残留监控中的应用。
8.一种用于制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的中间体化合物Ⅰ，具有以下结构式：
9.一种用于制备1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的中间体化合物Ⅱ，具有以下结构式：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110928614.6A CN113651722A (zh) | 2021-08-13 | 2021-08-13 | 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110928614.6A CN113651722A (zh) | 2021-08-13 | 2021-08-13 | 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113651722A true CN113651722A (zh) | 2021-11-16 |
Family
ID=78479685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110928614.6A Pending CN113651722A (zh) | 2021-08-13 | 2021-08-13 | 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113651722A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113651723A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-11-16 | 浙江海昇药业股份有限公司 | 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3434822A (en) * | 1964-03-23 | 1969-03-25 | Fmc Corp | M-ureidophenyl carbamates as herbicides |
| US3879441A (en) * | 1966-09-05 | 1975-04-22 | Schering Ag | (N,-dimethyl-N-{8 3-methylmetalolycarbamyloxy)-phenyl{9 -urea |
| CN110950780A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-03 | 河南润弘制药股份有限公司 | 一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途 |
| CN113651723A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-11-16 | 浙江海昇药业股份有限公司 | 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途 |
-
2021
- 2021-08-13 CN CN202110928614.6A patent/CN113651722A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3434822A (en) * | 1964-03-23 | 1969-03-25 | Fmc Corp | M-ureidophenyl carbamates as herbicides |
| US3879441A (en) * | 1966-09-05 | 1975-04-22 | Schering Ag | (N,-dimethyl-N-{8 3-methylmetalolycarbamyloxy)-phenyl{9 -urea |
| CN110950780A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-04-03 | 河南润弘制药股份有限公司 | 一种类甲硫酸新斯的明化合物、制备方法及用途 |
| CN113651723A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-11-16 | 浙江海昇药业股份有限公司 | 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113651723A (zh) * | 2021-08-13 | 2021-11-16 | 浙江海昇药业股份有限公司 | 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115894498A (zh) | 一种潜在抗病毒药物中间体bl及其合成方法 | |
| CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
| CN113061111A (zh) | 具有光交联活性的氨基酸类化合物的制备方法 | |
| CN113651722A (zh) | 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途 | |
| CN113651723A (zh) | 一种3-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基脲的合成方法、中间体及用途 | |
| CN1109017C (zh) | 1,1－环己基二乙酸单酰胺的制备方法 | |
| WO2024131498A1 (zh) | 一种芳基硼酸的制备方法及纯化方法 | |
| CN112194655B (zh) | 一种恩格列净的制备方法 | |
| CN103382200A (zh) | 一种s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN108484451A (zh) | 一种一锅法制备1,2-氨基醇类化合物的方法 | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| CN110746340A (zh) | 一种5-甲氧基-2-甲基色胺的合成方法 | |
| CN107089942B (zh) | 替吉奥杂质bcb的制备方法 | |
| CN115197119B (zh) | 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮的制备方法 | |
| CN114044762B (zh) | 一种氯美扎酮中间体的制备方法 | |
| CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法 | |
| CN114213323B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺 | |
| CN118530155B (zh) | 一种在常温条件下制备7-甲基吲哚的方法 | |
| CN112321425B (zh) | 一种4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN113861093B (zh) | 一种多取代γ-丁内酰胺的合成方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN111995618B (zh) | 一种来那替尼杂质g的制备方法 | |
| CN108299445B (zh) | 一种1,5-氮杂螺[2,4]庚烷的合成方法 | |
| CN114057695A (zh) | 一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20211116 |