CN107089942B - 替吉奥杂质bcb的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替吉奥杂质BCB的制备方法，包括如下步骤：（1）吉美嘧啶与替加氟在催化剂催化下反应得到含有BCB和吉美嘧啶的混合物；（2）层析分离得到BCB杂质。本发明的制备方法，工艺简单，反应条件温和，可以得到高纯度的产品BCB。

Description

替吉奥杂质BCB的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉到一种替吉奥杂质BCB的制备方法，所述杂质BCB化学名称为3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)。
背景技术
替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。替吉奥往往含有杂质3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），该杂质是替吉奥制剂不可避免的杂质，也是替吉奥制剂中必须标定的杂质项目之一。
在替吉奥胶囊制剂的进口质量标准中，明确提到BCB作为特定杂质来控制。为了标定替吉奥制剂中杂质BCB，需首先获得纯的BCB作为对照品，但是在替吉奥胶囊中各组分的合成及相关药理毒理文献中，对BCB的报导非常少，只有只言片语提到BCB，而关于BCB的合成，没有任何文献专利论文报导其合成。
发明内容
替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟（FT）和以下两类调节剂：吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO）。替吉奥往往含有杂质3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），该杂质是替吉奥制剂不可避免的杂质，也是替吉奥制剂中必须标定的杂质项目之一。
在替吉奥胶囊制剂的进口质量标准中，明确提到BCB作为特定杂质来控制。为了标定替吉奥制剂中杂质BCB，需首先获得纯的BCB作为对照品，但是在替吉奥胶囊中各组分的合成及相关药理毒理文献中，对BCB的报导非常少，只有只言片语提到BCB，而关于BCB的合成，没有任何文献专利论文报导其合成。
鉴于BCB在替吉奥质量控制中的关键地位，本发明在详细研究了原料药中各组分以及制剂处方工艺基础上，提出了一种高效制备高纯度BCB的方法。为替吉奥胶囊的质量控制提供杂质对照品。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种替吉奥杂质BCB的制备方法，所述吉奥胶囊杂质BCB为3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），其结构式为，反应路线如下所示：
。
其中，式II为吉美嘧啶，式III为替加氟，式Ⅰ为BCB，式Ⅳ为5-氟尿嘧啶。
上述的替吉奥杂质BCB的制备方法，包括如下步骤：
（1）吉美嘧啶与替加氟在催化剂催化下升温至40~75℃，搅拌条件下保温反应60~90h，反应结束后，将反应体系中的反应溶剂浓缩除掉，得到固体，然后进行过滤，并用水洗涤滤饼，将滤饼转移至反应瓶中，加入二氯甲烷回流0.5小时，在进行过滤，收集滤饼，得到含有BCB和吉美嘧啶的混合物；
（2）将步骤1得到的混合物进行柱层析，选用200-300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，以醋酸和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，柱层析即得产物BCB。
所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的投料摩尔比为1:2.1～2.5。优选为1:2.2。
所述步骤（1）中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的两种或多种。
所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应时间为72~90 h。
所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应温度为50~60℃。
所述步骤（2）中洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸混合溶剂，乙酸乙酯与醋酸体积比为30~60:1。优选为为50:1。
由BCB的结构分析可知，分子结构对称，有两个吉美嘧啶结构，连在吉美嘧啶结构中间的是正丁醇的结构。替加氟结构中，与氮相连的是呋喃环结构，如果替加氟的碳氮键断裂的话，断裂的呋喃环与吉美嘧啶反应，有可能生成正丁醇结构。因此，发明人推测此反应的反应机理如下：
反应的收率并不是制备杂质对照品的重点，此反应也不是一个完全转化的反应，利用HPLC检测反应液，面积归一化法大约20%左右。如何纯化得到高纯度的BCB更为关键。诚然，利用制备液相分离固然可以提纯，那样会浪费大量的流动相，费时费力，且成本非常高。发明人仔细分析了反应中各物质的性质及转化的副产物后，通过简单的后处理，摸索出了简单高效的提纯方法。
反应体系中主要含有替加氟、吉美嘧啶、BCB以及替加氟的分解产物5-氟尿嘧啶（IV）。上述物质中，5-氟尿嘧啶水溶性较好，BCB和替加氟在水中几乎没有溶解度。尽可能让替加氟分解成5-氟尿嘧啶，让其在水中溶解，可以过滤后进入水相除去。将得到的滤饼主要含有BCB和吉美嘧啶的混合物干燥后，再用二氯甲烷加热回流，BCB和吉美嘧啶在二氯甲烷中不溶，将其它溶于二氯甲烷的其它杂质除去。此时得到的混合物，经HPLC分析只含有BCB和吉美嘧啶，然后经过一次柱层析分离即可得到高纯的BCB杂质。
本发明的制备方法，工艺简单，反应条件温和，可以得到高纯度的产品BCB。
附图说明
图1为实施例1制备的BCB的H-NMR图谱。
图2为实施例1制备的BCB的质谱图谱。
图3为实施例1制备的BCB的高效液相色谱。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
起始原料 分子量 投料量（g）
替加氟 200.17 20
吉美嘧啶 145 29
氢氧化钠 40 1
乙醇 46 180
水 18 120
500mL的三口瓶中，依次加入20g替加氟、29g吉美嘧啶以及1g的氢氧化钠，再加入180g乙醇和120g水，开启搅拌，升温至55℃，溶液为澄清透明体系，保温反应75h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将200g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得35g粉末状固体。将上述35g固体加入到300mL二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约34g。取少量固体，甲醇溶解，TLC检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有BCB和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到BCB烘干后称重约3.8g，收率10.5%，HPLC检测纯度99.75%。
下表为制备的BCB的液相HPLC数据，其中分析结果如下：
图1所示为制备的BCB的氢谱谱图，1H-NMR数据如下：
化学位移δ 质子数
1.285 2
2.258 2
3.346 2
4.396 1
7.706 2
12.315 2
14.306 1
图2 所示为制备的BCB的质谱图谱，其结果为：m/Z=361。
图3 所示为制备的BCB的高效液相色谱，图谱中可见按照面积归一化法计算，本发明实施例1制备的BCB杂质纯度为99.75%。
实施例2
起始原料 分子量 投料量（g）
替加氟 200.17 10
吉美嘧啶 145 14.5
氢氧化钠 40 0.5
乙醇 46 90
水 18 60
250mL的三口瓶中，依次加入10g替加氟、14.5g吉美嘧啶以及0.5g的氢氧化钠，再加入90g乙醇和60g水，开启搅拌，升温至75℃，溶液为澄清透明体系，保温反应90h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将100g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得16.5g粉末状固体。将上述16.5g固体加入到150mL二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约15.8g。取少量固体，甲醇溶解，TLC检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有BCB和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到BCB烘干后称重约1.25g，收率6.9%，HPLC检测纯度99.45%。
实施例3
起始原料 分子量 投料量（g）
替加氟 200.17 10
吉美嘧啶 145 14.5
氢氧化钠 40 0.5
乙醇 46 90
水 18 60
250mL的三口瓶中，依次加入10g替加氟、14.5g吉美嘧啶以及0.5g的氢氧化钠，再加入90g乙醇和60g水，开启搅拌，升温至40℃，溶液为澄清透明体系，保温反应80h。反应结束后，40℃下，减压浓缩，蒸除乙醇，将100g水加入到剩余物中，然后升温至60℃继续反应4h。反应结束后，继续降温至室温，过滤，收集滤饼。50℃鼓风烘箱干燥8h，得18.5g粉末状固体。将上述18.5g固体加入到150mL二氯甲烷中，加热回流2h，降至室温后，过滤，收集滤饼，50℃鼓风干燥2h，得固体约17.8g。取少量固体，甲醇溶解，TLC检测，（展开剂为乙酸乙酯：醋酸=50:1），碘缸显色，固体只含有BCB和吉美嘧啶。将上述固体硅胶柱层析分离，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸，其中乙酸乙酯：醋酸=50:1（体积比）。柱层析分离得到BCB烘干后称重约0.6g，收率3.3%，HPLC检测纯度98.75%。

Claims (6)

1.一种替吉奥杂质BCB的制备方法，所述替吉奥胶囊杂质BCB为3,3'-(4-羟基丁烷基-1,1-二基)双(5-氯吡啶-2,4-二醇)（BCB），其结构式为，其特征在于，反应路线如下：
；
所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，包括如下步骤：
（1）吉美嘧啶与替加氟在催化剂催化下升温至40~75℃，搅拌条件下保温反应60~90h，反应结束后，将反应体系中的反应溶剂浓缩除掉，得到固体，将水加入到固体中，升温反应,然后进行过滤，并用水洗涤滤饼，将滤饼转移至反应瓶中，加入二氯甲烷回流0.5小时，再进行过滤，收集滤饼，得到含有BCB和吉美嘧啶的混合物；所述催化剂为氢氧化钠；
（2）将步骤1得到的混合物进行柱层析，选用200~300目的硅胶，硅胶的用量为样品重量的50倍，以醋酸和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，柱层析即得产物BCB。
2.根据权利要求1所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的反应溶剂选自甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的两种或多种。
3.根据权利要求1所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应时间为72~90 h。
4.根据权利要求1所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中吉美嘧啶与替加氟的反应温度为50~60℃。
5.根据权利要求1所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，其特征在于， 所述步骤（2）中洗脱剂为乙酸乙酯和醋酸混合溶剂，乙酸乙酯与醋酸体积比为30~60:1。
6.根据权利要求5所述的替吉奥杂质BCB的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂乙酸乙酯与醋酸体积比为50:1。
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