CN102993087A - 一种替吉奥组方中杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式IV化合物，同时公开了该化合物制备方法及其在替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品的用途，本发明的实施有效的控制了替吉奥制剂的质量，从而保证替吉奥制剂临床使用的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组方中杂质化合物及制备方法和用途，尤其涉及杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途。
背景技术
替吉奥最早由日本大鹏药品工业株式会社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分按照摩尔比1∶0.4∶1的比例组成。1994年进入临床阶段，1999年被批准用于晚期胃癌的治疗，以其良好的抗肿瘤效果，较低的毒副作用，被逐渐推广用于上述各类癌症的治疗，2004年被推荐联合顺铂(CDDP)作为胃癌治疗基本方案，目前替吉奥剂型主要有胶囊和片剂。
替吉奥胶囊，又称S-1、氟特嗪胶囊，是一种有效成分由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方抗癌药物，目前已被广泛用于晚期胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等肿瘤疾病的治疗。
替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，结构式如下：
它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。
吉美嘧啶(CDHP)结构式II和奥替拉西钾(OXO)结构式III分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。
CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的疗效和副作用反映的是药物的内在质量，一个药物的疗效差，达不到治病的目的，固然没有临床应用价值；而一个药物即使疗效好，但若毒性或副作用很大，也不可用于临床，因此要求药物在治疗的范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。
药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。
为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
发明内容
本发明提供一种替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾(以下简称替吉奥)组方中杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途。
发明人经过大量的分析研究发现，替吉奥组合制剂是对环境PH值、湿度、光、二氧化碳、和氧敏感的药学活性物质，替吉奥剂剂在储存的过程中会产生一种杂质化合物，这种杂质化合物一定条件下在制剂中呈增长趋势，虽目前尚未掌握其详细的药理或毒理数据，发明人通过对替吉奥各组分药物物化性质及其相互作用机理进行大量的研究，摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该化合物，并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构，通过结构分析，发明人认为此杂质为替加氟和吉美嘧啶分子发生分子重排相互化合共价结合而成，具体杂质生成机理如下：
替吉奥杂质化合物的生成降低了有效成分的含量和比例，在一定程度上影响了药物的疗效，并很可能导致非治疗性的毒副作用，因此，对此新药杂质化合物特性的认识，了解杂质可影响安全性以及药物的效能是重要的，并且有机会完成杂质影响因子、毒理学研究的表征，其可用于分析替吉奥成品剂型的杂质标准。
本发明替吉奥杂质化合物化学命名为：4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，具有如下式(IV)所示结构：
通过质谱(MS)和核磁共振(NMR)波谱对此化合物进行结构表征，然后进行质谱(MS)、核磁共振(NMR)波谱及红外(IR)等数据分析，下面对此杂质化合物化学特征参数进行描述。
一、高分辨质谱：
高分辨质谱给出分子C14H14Cl2N2O5的[M-H]-分子离子峰，实测值为359.0206，计算值为：359.0212，计算不饱和度为8。
二、红外光谱
3573.58cm-1处有强吸收峰，归属为缔合的分子间羟基氢键(O-H)吸收峰
3233.97cm-1处的中强度吸收峰，归属为羟基(O-H)吸收峰
3090.98cm-1处的中强度吸收峰，归属为(＝C-H)伸缩振动吸收峰
1635.92～1439.66cm-1处的系列吸收峰，归属为吡啶环特征峰
1232.78和1257.55cm-1的吸收峰，归属为酚羟基的(C-O)伸缩振动吸收峰
1052.68cm-1的弱吸收峰，归属为伯醇的(C-O)伸缩振动吸收峰
867.10cm-1有强吸收峰，吡啶环为四取代只有一个氢
三、紫外光谱
在紫外光谱中，我们可以看到在212nm处有最大吸收峰，可以归属为芳环的K吸收带。在294nm处的吸收峰，可归属为芳香环产生红移后的B带吸收峰，由于引入助色团-OH和-Cl，而使芳环B带吸收峰产生了红移。
四、核磁
一维核磁谱图：1H-NMR谱信号[δ14.100(1H，s)，12.376(2H，s)，7.745(1H，s)，7.695(1H，s)，4.457(1H，t，J＝7.2Hz)，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，2.368(1H d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)]。通过观察1H-NMR谱图发现，化合物中可能含有形成分子间氢键的酚羟基14.100(1H，s)，此外还含有两个酚羟基12.376(2H，s)，还有一个连氧的CH2 3.406(2H，t，J＝6.0Hz)。
13C-NMR、DEPT谱信号[δ165.188C，164.333C，162.712C，162.499C，132.155CH，131.571CH，114.475C，114.388C，109.070C，108.521C，60.346CH2，32.699CH，31.700CH2，23.476CH2]。通过观察13C-NMR、DEPT谱图信号，低场区的碳信号，发现10个碳都是成对的，其中有四个连氧的双键季碳，两个连氯的双键季碳，高场区含有一个连氧CH2(60.346CH2)。
二维核磁谱图：在HMQC谱图中：δ1.346(2H，t，J＝6.6Hz)对应31.700CH2，2.368(1H，d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)对应23.476CH2，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)对应60.346CH2，4.457(1H，t，J＝7.2Hz)对应32.699CH，7.695(1H，s)对应131.571CH，7.745(1H，s)对应132.155CH。
1H-1HCOSY谱图信号：δ1.346(2H，t，J＝6.6Hz)与3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，2.368(1H，d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)与4.457(1H，t，J＝7.2Hz)，1.346(2H，t，J＝6.6Hz)相关，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)与1.346(2H，t，J＝6.6Hz)有相关，4.457(1H，t，J＝7.2Hz)与2.368(1H，d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)相关。有下面的片段：
在HMBC中δ23.476CH2与4.457(1H，t，J＝7.2Hz)，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，1.346(2H，t，J＝6.6Hz)相关，δ31.700CH2与4.457(1H，t，J＝7.2Hz)，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，2.368(1H，d，J＝6.6Hz)，2.313(1H，d，J＝6.6Hz)相关，δ32.699CH与3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，2.368(1H，d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)，1.346(2H，t，J＝6.6Hz)相关，δ132.155CH，131.571CH与4.457(1H，t，J＝7.2Hz)相关，δ162.499C与7.695(1H，s)相关，δ162.712C与7.745(1H，s)相关，δ164.333C与7.745(1H，s)相关，δ165.188C与7.695(1H，s)相关。根据HMBC相关，有下面的片段：
依据二维核磁谱图将所得片断连接起来，得到化合物的结构为：
通过对化合物进行解析，该化合物分子量为360，含有两个氯原子，在高分辨中出现了分子离子峰359∶361∶363＝9∶6∶1，符合含两个氯原子的特征，有两个吡啶环，有-OH和-Cl助色团，使得化合物产生红移，符合紫外光谱。有两个四取代的吡啶环，有形成分子间氢键的酚羟基，有游离的酚羟基，还有一个伯羟基，符合所有的红外光谱特征。有两个基本对称的吡啶环，所以在低场区会有10个成对出现的碳，有10位和10′位的羟基氢化学位移为12.376ppm，6位和6′位的两个羟基，会形成分子间氢键，一个裸露在外面的氢化学位移为14.100ppm，符合相关的核磁谱图特征。
综上所述，发明人确定该化合物为：4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，各位置C，H化学位移的归属如下表：
本发明还涉及该替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备方法，该方法包含下列步骤：a、将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾作为反应物混合物，溶于水中50-60℃搅拌反应12-72小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色固体物；
b、将a反应固体生成物使用制备型(P-HPLC)液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物。
步骤a中 优选替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶0.8～1.5∶0～1.2，质量体积比：反应混合物∶水＝1g∶20-30ml。
步骤b中 色谱条件与系统适用性试验：用动态轴向压缩色谱柱系统(内径80mm)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(7∶3)为流动相；检测波长为280nm；流速为200ml/min；理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长；
取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取1000ml流动相，振摇使溶解，用0.45μm滤膜过滤，取滤液为待分离样品。每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。
本发明提供一种替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的用途，在于替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品。其可用于分析替吉奥组合制剂，为成品的质量控制和稳定性分析，用作参考标准。
供试品溶液的配制：避光操作，取制剂内容物研制，混合均匀，精密称取适量(约相当于替加氟50mg)，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)30ml，超声5min(加冰控温)，取出放置至室温，加乙腈-水(3∶7)至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品(临用现配)。
对照品溶液的配制：取杂质化合物对照品约14.5mg，替加氟对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液-甲醇(60∶40)为流动相，检测波长为220nm，柱温：35℃，替加氟和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0；取对照品溶液15μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使有杂质化合物的色谱峰的峰高约为满量程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于替加氟标示量的0.5％，含相对于杂质化合物的保留时间为2.0的杂质不得大于替加氟标示量的0.5％。
本发明的技术效果在于：本发明公开了替吉奥组合制剂在生产、储运过程中产生的一种重要的杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，此杂质化合物的含量多少直接影响替吉奥组合制剂的药物品质，本发明针对替吉奥各组分药物物化性质及其相互作用机理进行大量的研究，摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该化合物，并对其实验数据进行光谱分析从而确认该化合物的结构，并证明其为替吉奥制剂的主要杂质，把4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇作为替吉奥制剂有关物质检测时的杂质对照品，能有效的、方便的监控替吉奥制剂中的有关物质，本发明的实施有效的控制了替吉奥制剂的质量，从而保证替吉奥制剂临床使用的安全性和有效性。
附图说明
图1替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的1H-NMR谱图
图2替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的IR谱图
图3替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的13C-NMR谱图
图4替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的UV谱图
具体实施方式
实施例1替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备
a、将替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶1∶1作为反应物混合物，溶于水中(反应混合物∶水＝1g∶20ml)50℃搅拌反应72小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色粗品固体物；
b、将反应固体生成物使用制备型(P-HPLC)液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物；色谱条件与系统适用性试验：用动态轴向压缩色谱柱系统(内径80mm)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(7∶3)为流动相；检测波长为280nm；流速为200ml/min；理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长；
取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取1000ml流动相，振摇使溶解，用0.45μm滤膜过滤，取滤液为待分离样品。每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。
实施例2替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备
a、将替加氟∶吉美嘧啶＝1∶1作为反应物混合物，溶于反应混合物水中(反应混合物∶水＝1g∶20ml)60℃搅拌反应48小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色粗品固体物；
b、将反应固体生成物使用制备型(P-HPLC)液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物；色谱条件与系统适用性试验：用动态轴向压缩色谱柱系统(内径80mm)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(7∶3)为流动相；检测波长为280nm；流速为200ml/min；理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长；
取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取1000ml流动相，振摇使溶解，用0.45μm滤膜过滤，取滤液为待分离样品。每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。
实施例3替吉奥杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备
a、将替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶1.5∶1.2作为反应物混合物，溶于水中(反应混合物∶水＝1g∶30ml)60℃搅拌反应48小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色粗品固体物；
b、将反应固体生成物使用制备型(P-HPLC)液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物；色谱条件与系统适用性试验：用动态轴向压缩色谱柱系统(内径80mm)，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(7∶3)为流动相；检测波长为280nm；流速为200ml/min；理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长；
取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取1000ml流动相，振摇使溶解，用0.45μm滤膜过滤，取滤液为待分离样品。每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。
经确认，实施例1、2、3分得的目标化合物结构相同，具有如下的特征参数：
EI-MS(m/z)＝359.0212[M-H]-。
1H-NMR(600MHz，DMSO)[δ14.100(1H，s)，12.376(2H，s)，7.745(1H，s)，7.695(1H，s)，4.457(1H，t，J＝7.2Hz)，3.406(2H，t，J＝6.0Hz)，2.368(1H d，J＝6.6Hz)，2.303(1H，d，J＝6.6Hz)]。
13C-NMR(150MHz，DMSO)[δ165.188C，164.333C，162.712C，162.499C，132.155CH，131.571CH，114.475C，114.388C，109.070C，108.521C，60.346CH2，32.699CH，31.700CH2，23.476CH2]。
实施例4杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇作为有关物质的对照品测定替吉奥制剂的有关物质
替吉奥胶囊有关物质质量标准：
供试品溶液的配制：避光操作，取制剂内容物研制，混合均匀，精密称取适量(约相当于替加氟50mg)，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)30ml，超声5min(加冰控温)，取出放置至室温，加乙腈-水(3∶7)至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品(临用现配)。
取杂质化合物对照品约14.5mg，替加氟对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液-甲醇(60∶40)为流动相，检测波长为220nm，柱温：35℃，替加氟和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0；取对照品溶液15μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使有杂质化合物的色谱峰的峰高约为满量程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于替加氟标示量的0.5％，含相对于杂质化合物的保留时间为2.0的杂质不得大于替加氟标示量的0.5％。
杂质化合物作为有关物质的对照品测定替吉奥制剂的有关物质含量检查结果如下：
| 批号 | 杂质化合物 | 相对于杂质化合物保留时间2.0的杂质 |
| 101201(25mg) | 0.001％ | 0.005％ |
| 101202(25mg) | 0.002％ | 0.004％ |
| 101203(25mg) | 未检出 | 0.004％ |
| 101101(20mg) | 0.002％ | 0.003％ |
| 101102(20mg) | 未检出 | 0.004％ |
| 101201(20mg) | 0.003％ | 0.005％ |
实施例5杂质化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇作为有关物质的对照品测定替吉奥制剂的有关物质
替吉奥片剂有关物质质量标准：
供试品溶液的配制：避光操作，取制剂内容物研制，混合均匀，精密称取适量(约相当于替加氟50mg)，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)30ml，超声5min(加冰控温)，取出放置至室温，加乙腈-水(3∶7)至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品(临用现配)。
取杂质化合物对照品约14.5mg，替加氟对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加乙腈-水(3∶7)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液-甲醇(60∶40)为流动相，检测波长为220nm，柱温：35℃，替加氟和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0；取对照品溶液15μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使有杂质化合物的色谱峰的峰高约为满量程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于替加氟标示量的0.5％，含相对于杂质化合物的保留时间为2.0的杂质不得大于替加氟标示量的0.5％。
杂质含量
杂质化合物作为有关物质的对照品测定替吉奥制剂的有关物质含量检查结果如下：
| 批号 | 杂质化合物 | 相对于杂质化合物保留时间2.0的杂质 |
| 101204(25mg) | 0.003％ | 0.004％ |
| 101205(25mg) | 0.001％ | 0.003％ |
| 101206(25mg) | 未检出 | 0.004％ |
| 101103(20mg) | 0.001％ | 0.003％ |
| 101104(20mg) | 未检出 | 0.004％ |
| 101202(20mg) | 0.002％ | 0.002％ |
Claims (4)
1.一种化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，化学结构式如下：
2.一种化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备方法，包括以下步骤：
a、将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾作为反应物混合物，溶于水中50-60℃搅拌反应12-72小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色固体物；
b、将a反应固体生成物使用制备型液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物；
色谱条件与系统适用性试验：用动态轴向压缩色谱柱系统，内径80mm，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比7∶3水-乙腈为流动相；检测波长为280nm；流速为200ml/min；理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长；
取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取1000ml流动相，振摇使溶解，用0.45μm滤膜过滤，取滤液为待分离样品；每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。
3.化合物4，4-二(6，10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇在替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。
4.根据权利要求3所述的化合物用途，其特征在于替吉奥制剂有关物质检查时的质量标准为：
供试品溶液的配制：避光操作，取制剂内容物研制，混合均匀，精密称取适量，约相当于替加氟50mg，置100ml量瓶中，加体积比3∶7的乙腈水溶液30ml，超声5min，取出放置至室温，加体积比3∶7的乙腈水溶液至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品；
对照品溶液的配制：取杂质化合物对照品约14.5mg，替加氟对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加体积比3∶7的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加体积比3∶7的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比60∶40磷酸盐缓冲液-甲醇为流动相，检测波长为220nm，柱温：35℃，替加氟和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0；取对照品溶液15μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使有杂质化合物的色谱峰的峰高约为满量程的20％-25％，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各15μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于替加氟标示量的0.5％，含相对于杂质化合物的保留时间为2.0的杂质不得大于替加氟标示量的0.5％，含其他单一杂质不得大于替加氟标示量的0.1％，各杂质总和不得大于0.5％。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107089942A (zh) * | 2017-05-27 | 2017-08-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 替吉奥杂质bcb的制备方法 |
| CN108169399A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-06-15 | 山东金城医药化工有限公司 | 去甲氨噻肟酸乙酯粗品中杂质的分离方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070036717A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | The Kitasato Gakuen Foundation | Chemoradiotherapy with TS-1/camptothecins |
| WO2007043531A1 (ja) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Celestar Lexico-Sciences, Inc. | 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用 |
| US20070254045A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Japan As Rep. By President Of National Cancer Ctr. | Method for treating head and neck cancer |
| CN101711765A (zh) * | 2009-10-31 | 2010-05-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片 |
| CN101721417A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-06-09 | 深圳海王药业有限公司 | 一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片 |
| CN101843621A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-09-29 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替吉奥颗粒剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-09-10 CN CN201110280928.6A patent/CN102993087B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070036717A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | The Kitasato Gakuen Foundation | Chemoradiotherapy with TS-1/camptothecins |
| WO2007043531A1 (ja) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Celestar Lexico-Sciences, Inc. | 抗腫瘍剤及び放射線併用療法感受性診断用遺伝子マーカー並びにその利用 |
| US20070254045A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Japan As Rep. By President Of National Cancer Ctr. | Method for treating head and neck cancer |
| CN101711765A (zh) * | 2009-10-31 | 2010-05-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片 |
| CN101721417A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-06-09 | 深圳海王药业有限公司 | 一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片 |
| CN101843621A (zh) * | 2009-12-30 | 2010-09-29 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替吉奥颗粒剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孙亮: "《STN》", 17 June 2014 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107089942A (zh) * | 2017-05-27 | 2017-08-25 | 山东省医学科学院药物研究所 | 替吉奥杂质bcb的制备方法 |
| CN107089942B (zh) * | 2017-05-27 | 2019-08-06 | 山东省医学科学院药物研究所 | 替吉奥杂质bcb的制备方法 |
| CN108169399A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-06-15 | 山东金城医药化工有限公司 | 去甲氨噻肟酸乙酯粗品中杂质的分离方法 |
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