CN109675050A - 以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备与应用 - Google Patents

以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)所示的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制备方法与应用，本发明的系列偶合物不仅保持了母核活性部位内酯环的稳定性，溶解性好，改善了喜树碱类化合物因体内溶解度差而带来的毒性，增加了药物的生物利用度，充分地发挥了药物的协同作用，对肿瘤具有双重抑制的作用，本发明所涉及偶合物有部分化合物活性优于母核结构，且在制备过程中反应条件温和、高效、成本低、产率高、三废污染少；

Description

以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物及其制 备与应用
(一)技术领域
本发明涉及以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药酯化而成的系列偶联物及其制备方法，以及在制备治疗适应症和用于治疗或预防难治性癌症及其它障碍的药物中的应用。
(二)背景技术
喜树碱(CPT)是由美国化学家Wall,M.E和Wanl,M.C首次从喜树的根皮中提取出来的一种天然生物碱，由于其自身的极高的毒性和较差的溶解性，使喜树碱没有应用于临床，但它独特的作用机制，以及对许多癌细胞起到了很好的抑制效果，使得越来越多的衍生物被合成和研究，如伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、吉马替康、karenitecin、CKD-602、勒托替康、依喜替康、FL118等我们常见的喜树碱衍生物。喜树碱类药物目前已用于临床的抗癌药物有伊立替康与拓扑替康，虽然这2个药物在临床肿瘤治疗过程中发挥了重要作用，但是长期大量服用体现出毒性。
在众多喜树碱类似物中，FL118及其衍生物具有比较突出的抗肿瘤活性，其分子结构式为10,11-亚甲二氧基喜树碱，是美国研究者利用Survivin高通量筛选技术发现的一种小分子抗癌药。FL118结构虽然与喜树碱相似，但是抗肿瘤作用机制不同于喜树碱，它可以高效地抑制Survivin蛋白，对多种耐药的肿瘤细胞的抑制效果明显高于其他抗癌药物，体内动物试验中的抗肿瘤效果也优于目前临床药物10～100倍，且在动物体内也体现较弱毒性。但FL118在口服给药时会出现药物溶解度差和体内可变性降低等问题。
越来越多的研究表明，炎症与癌症密切相关，如食道癌，胃癌，胰腺癌等。大量证据表明，炎症分子的抑制实际上可以预防，减缓或逆转癌症过程。非甾体抗炎药(NSAIDs)，可阻断COX-1和COX-2，从而阻断花生四烯酸代谢的主要途径，达到抗炎的效果。非甾体类抗炎药(NSAIDs)作为抗各种癌症的新型药物正在兴起，因为它们能够通过促进细胞凋亡来阻断肿瘤的发展。大多数NSAID含有羧基官能团，有研究表明，这可能是导致粘膜损伤的潜在原因，若将NSAIDs转化为酯类药物，可防止母体药物与胃肠道胃粘膜内层直接接触，具有改善其理化性质和提高生物利用度的作用。
综上所述，炎症与肿瘤密切相关，故为了利用单一活性化合物这种协同作用，我们将一类以喜树碱为母核的类似物通过酯化反应与非甾体抗炎药偶联，得到一系列新的偶联物，这些偶联物不仅改善了非甾体抗炎药自身在稳定性、胃肠道刺激性，效果较差等方面存在的问题，也改善了以喜树碱为母核的类似物溶解度差、毒性较大的问题，提高了生物利用度，使其能成为具有更好抗癌活性的双重抑制剂。
(三)发明内容
本发明目的是提供一类以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药酯化而成的系列偶联物及其制备方法，将以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药偶联，转化为酯类偶联物，发挥药物之间的协同作用，改善了药物毒性大，溶解度低等问题，更好地应用在抗肿瘤药物的制备中。
本发明的技术方案如下：
以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，如式(I)所示：
式(I)中，R5、R7、R9、R12各自独立选自：H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2或组IV结构；
所述组IV结构中的X选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3-或-HOCH2O，并且其中n为0～15中的任意整数；
式(I)中稠环E是可变的，E环选自组I、组II、组III中的任一结构：
所述E环中的取代基OR为非甾体抗炎药物的羧基与以喜树碱为母核的类似物的羟基脱水缩合而成的非甾体药效团；所述以喜树碱为母核的类似物的分子结构即式(I)中将基团“OR”替换为“OH”的分子结构；所述非甾体抗炎药物选自布洛芬、吲哚美辛、萘普生、阿司匹林、洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬等。
优选的，R5、R7、R9、R12中的至少两个为H，并且R5、R7、R9、R12中的至少一个选自组IV结构，同时R5、R7、R9和R12中的至少一个选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3或-C(O)N(CH2)2。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物包括喜树碱、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、吉马替康、karenitecin、CKD-602、勒托替康、依喜替康、FL118等常见的喜树碱衍生物。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物式(I)还包括其互变异构体、异构体、可药用盐、互变异构体的可药用盐、异构体的可药用盐或其混合物的形式。
本发明还提供了所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物式(I)的制备方法，所述制备方法为：
室温(20～30℃)下，将以喜树碱为母核的类似物溶解于有机溶剂中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌20～30min，再加入4-二甲氨基吡啶，继续搅拌20～30min，最后加入非甾体抗炎药物搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到产物；
所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1：1～10：1～5，优选1：3：3；
所述4-二甲氨基吡啶的质量用量以所述以喜树碱为母核的类似物的物质的量计为1～20mg/mmol，优选5～10mg/mmol；
所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述有机溶剂的体积用量以所述以喜树碱为母核的类似物的物质的量计为1～10mL/mmol，优选3～5mL/mmol；
所述后处理的方法为：反应结束后，向反应液中加入1～5(优选1～3)体积倍的二氯甲烷或氯仿，抽滤，滤液依次经饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷与乙酸乙酯体积比10：1～2的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥后用乙醚重结晶，得到产物。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物可应用于制备治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与细胞存活和增殖异常延长有关的疾病的药物。
具体的，所述疾病为：实体瘤、血液癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、腹膜假粘液瘤、淋巴管内皮瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、头颈癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤(oliodendroglioma)、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、白血病、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性髓母细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤、胸腺瘤中的一种或多种癌症的任意组合；
其中所述一种或多种癌症为转移性癌症、原发肿瘤、难治性癌症、渐进性癌症、侵入性癌症、实体瘤、播散性肿瘤或血液学癌症中的一种或多种，是对于一种或多种治疗适应症是难治性的。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物还可以用于抗炎镇痛药物常见的疾病治疗中并发挥解热、抗炎、镇痛的协同功效，具体包括术后疼痛、偏头痛、神经痛、类风湿性关节炎、骨关节炎及其引发疼痛的治疗。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物可采用口服、静脉内、皮下、透皮、腹膜内或吸入给药。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物还可以与常规药用辅料一起，以药物组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃或者肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如：片剂、粉剂、粒剂、胶囊等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂；皮肤给药用时，可将其制成外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂；粘膜给药用时，可将其制成含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂；直肠给药用时，可将其制成灌肠剂、栓剂、直肠用胶囊栓等。
本发明所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物可配制成纳米颗粒或悬浮液(含或不含增稠剂)，还可以与人体可接受的药用辅料组合制成各种药物制剂，包括溶液剂、注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、凝胶剂等。
本发明的优点：
本发明的系列偶合物不仅保持了母核活性部位内酯环的稳定性，溶解性好，改善了喜树碱类化合物因体内溶解度差而带来的毒性，增加了药物的生物利用度，充分地发挥了药物的协同作用，对肿瘤具有双重抑制的作用。本发明所涉及偶合物有部分化合物活性优于母核结构，且在制备过程中反应条件温和、高效、成本低、产率高、三废污染少。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：喜树碱与吲哚美辛偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入喜树碱(5mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入吲哚美辛(10mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得喜树碱与吲哚美辛的偶联物，产率为65％
喜树碱与吲哚美辛的C、H谱表征数据：1H NMR(600MHz,)δ:8.38(s,1H),8.14(d,J＝12HZ,1H),7.94(d,J＝12Hz,1H),7.80(m,1H),7.68(m,1H),7.51(d,J＝6Hz,2H),7.30(d,J＝6HZ,2H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝12Hz,1H),6.69(d,J＝12HZ,1H),6.51(m,1H),5.67(d,J＝18HZ,1H),5.42(d,J＝18Hz,1H),5.27(s,1H),3.93(d,J＝18HZ,1H),3.81(d,J＝18HZ,1H),3.72(s,3H),2.48(s,3H),2.19(m,1H),0.97(t,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:169.78,168.17,167.40,157.25,155.96,152.11,148.73,146.21,145.30,139.18,136.10,133.58,131.15,131.03,130.65,130.57,130.29,129.69,128.88,128.39,128.10,128.02,120.45,114.87,112.14,111.36,100.58,95.69,76.23,67.25,55.52,49.90,31.78,29.94,13.36,7.55.
实施例2：喜树碱与萘普生偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入喜树碱(5mmol)和氯仿(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌0.5h，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌0.5h，最后加入萘普生(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得喜树碱与萘普生的偶联物，产率为70％
喜树碱与萘普生的C、H谱表征数据：1H NMR(600MHz,)δ:8.32(s,1H),7.97(d,J＝12HZ,1H),7.95(d,J＝12Hz,1H),7.85(m,1H),7.69(m,1H),7.62(d,J＝6Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝6Hz,1H),7.34(d,J＝6Hz,1H),6.87(m,1H),6.76(s,1H),6.63(s,1H),5.71(d,J＝18Hz,1H),5.45(d,J＝18Hz,1H),5.19(s,2H),4.04(m,1H),3.64(s,3H),2.34(m,1H),2.13(m,1H),1.55(d,J＝6Hz,3H),0.88(t,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.48,157.25,148.64,145.69,144.71,134.49,133.80,130.73,130.23,129.80,128.98,128.83,128.15,128.12,127.95,127.79,127.51,126.31,125.83,120.86,118.80,105.30,96.13,75.70,67.45,54.96,49.77,44.77,31.70,18.49,7.47.
实施例3：喜树碱与酮洛芬偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入喜树碱(5mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入酮洛芬(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得喜树碱与酮洛芬的偶联物，产率为67％
喜树碱与酮洛芬C、H谱表征数据：1H NMR(500MHz,)δ:8.37(s,1H),8.13(d,J＝12HZ,1H),7.93(d,J＝12Hz,1H),7.80(m,1H),7.75(m,1H),7.67(m,2H),7.61(m,2H),7.52(m,2H),7.46(m,1H),7.35(m,2H),6.67(s,1H),5.70(d,J＝18HZ,1H),5.43(d,J＝18Hz,1H),5.28(s,2H),4.03(m,1H),2.31(m,1H),2.12(m,1H),1.57(d,J＝6Hz,3H),0.93(t,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:196.06,172.76,167.52,157.29,152.14,148.73,146.16,145.17,139.76,137.88,137.26,132.35,131.55,130.94,130.59,129.84,129.63,129.57,129.33,128.90,128.38,128.20,128.16,128.14,127.95,120.36,95.73,76.98,75.95,67.29,49.94,44.73,31.84,18.06,7.49.
实施例4：喜树碱与布洛芬偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入喜树碱(5mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌0.5h，接着加入DMAP(35mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入布洛芬(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得喜树碱与布洛芬的偶联物，产率为63％
喜树碱与布洛芬C、H谱表征数据：1H NMR(600MHz,)δ:8.39(s,1H),8.26(d,J＝12HZ,1H),7.97(d,J＝12Hz,1H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.21(d,J＝12Hz,2H),7.12(d,J＝12Hz,1H),6.90(s,1H),5.68(d,J＝18Hz,1H),5.42(d,J＝18Hz,1H),5.27(s,2H),3.39(m,1H),2.33(m,2H),2.28(m,1H),2.12(m,1H),1.72(m,1H),1.51(d,J＝6Hz,3H),0.91(t,3H),0.76(d,J＝6Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.62,167.67,152.34,145.95,145.46,140.67,136.67,130.97,130.48,129.72,129.57,128.37,128.22,128.12,127.96,127.28,120.34,96.25,75.79,67.23,49.86,45.10,44.44,31.82,30.06,22.30,22.26,18.22,7.47.
实施例5：FL118与吲哚美辛偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入FL118(5mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入吲哚美辛(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得FL118与布洛芬的偶联物，产率为53％
FL118与吲哚美辛C、H谱表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.14(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.13(s,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.20(s,2H),5.65(d,J＝17.1Hz,1H),5.39(d,J＝17.1Hz,1H),5.15(d,J＝2.5Hz,2H),3.92(d,J＝15.9Hz,1H),3.80(d,J＝16.0Hz,1H),3.73(s,3H),2.49(s,3H),2.30(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),2.16(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.67,168.15,167.45,157.27,156.00,151.71,149.82,149.27,147.42,146.64,145.39,139.17,136.13,133.65,131.21,130.68,130.34,129.42,128.86,127.26,125.85,119.45,114.84,112.13,111.44,105.77,102.85,102.36,100.67,94.84,76.30,67.21,55.54,49.85,31.76,29.96,13.33,7.53.
实施例6：FL118与酮洛芬偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入FL118(5mmol)和二氯甲烷(20mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入酮洛芬(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得FL118与酮洛芬的偶联物，产率为57％
FL118与酮洛芬C、H谱表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),7.74(t,J＝1.8Hz,1H),7.64(ddt,J＝25.5,6.9,1.4Hz,3H),7.57–7.50(m,2H),7.54–7.41(m,1H),7.41–7.34(m,1H),7.37(s,2H),7.13(s,1H),6.56(s,1H),6.18(q,J＝1.1Hz,2H),5.68(d,J＝17.1Hz,1H),5.41(d,J＝17.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,1H),2.28(dq,J＝14.8,7.5Hz,1H),2.16–2.04(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.97,172.70,167.54,157.29,151.74,149.87,149.24,147.40,146.59,145.23,139.78,137.89,137.32,132.31,131.58,129.85,129.45,129.35,128.85,128.14,127.23,125.81,119.42,105.66,102.93,102.31,94.87,76.02,67.27,49.87,44.75,31.83,18.02,7.47.
实施例7：FL118与布洛芬偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入FL118(5mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(35mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入布洛芬(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得FL118与布洛芬的偶联物，产率为55％
FL118与酮洛芬C、H谱表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.49(s,2H),8.42(s,1H),7.81(s,1H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(d,J＝4.4Hz,2H),5.65(d,J＝17.4Hz,1H),5.42(d,J＝17.4Hz,1H),5.31(d,J＝4.9Hz,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,1H),2.37–2.09(m,4H),1.69(hept,J＝6.8Hz,1H),1.58(s,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H),0.75(dd,J＝6.6,1.1Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.06,167.43,159.19,157.36,153.67,150.33,147.22,146.89,144.77,143.65,140.67,136.38,132.41,129.38,127.71,127.41,126.76,120.69,103.23,103.19,103.13,99.22,75.63,66.81,50.36,45.05,44.40,31.68,30.03,22.24,18.27,7.37.
实施例8：FL118与萘普生偶联物的制备
在25mL圆底烧瓶中加入FL118(5mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下(25～30℃)搅拌溶解，再加入EDCI(15mmol)，室温下搅拌20分钟，接着加入DMAP(50mg)，室温下搅拌20分钟，最后加入萘普生(15mmol)，室温下搅拌反应2h，得到淡黄色悬浊液，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，抽滤，滤液依次用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后采用湿法上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比10:1～2的二氯甲烷与乙酸乙酯混合液，收集含目标组分的洗脱液，浓缩干燥后即得FL118与萘普生的偶联物，产率为51％
FL118与酮洛芬H谱表征数据：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.36(d,J＝6.6Hz,1H),7.59(dt,J＝38.5,6.2Hz,2H),7.51–7.26(m,5H),6.97(d,J＝6.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(dd,J＝25.1,6.6Hz,2H),5.68(dd,J＝18.2,6.4Hz,1H),5.47(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),4.01(t,J＝7.6Hz,1H),3.66(d,J＝6.2Hz,3H),2.38(dt,J＝15.7,7.7Hz,1H),2.13(dt,J＝22.2,7.5Hz,1H),1.51(d,J＝7.6Hz,3H),0.87(t,J＝7.9Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.92,167.66,156.98,155.06,151.07,145.49,140.30,134.64,134.53,133.67,130.71,128.57,128.50,127.80,127.36,127.22,127.11,125.43,123.40,118.82,118.41,116.08,105.26,103.85,103.14,101.76,100.97,75.15,67.24,54.93,50.39,44.65,31.31,18.67,7.21.
实施例9：式(I)所示化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性
1)实验方法：MTT法是一种从数量上检测细胞相对存活率的方法。只有活细胞的线粒体中才存在琥珀酸脱氢酶，该酶具有将MTT还原为甲臜(Formazan)结晶的能力，而死细胞无此功能。该甲臜晶体呈蓝紫色且不溶于水，用二甲基亚矾或酸性异丙醇将其溶解后，在560nm处测定其光吸收值OD，吸光值的大小能够间接反映活细胞数量，并计算出细胞的存活率。在一定细胞数量范围内，MTT结晶形成的量与活细胞数量成正比，即可预测药物对细胞活性的影响。本实验通过MTT法检测药物细胞毒性试验来确定药物最大毒性剂量。
2)试验材料
人肺腺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞(HCT116)、人肝癌细胞(HepG-2)、人宫颈癌细胞(Hela)，从中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库购买。
3)检测方法
待细胞达到80～90％左右融合时，用胰蛋白酶-EDTA(0.02％)将细胞消化下来，取20μL消化后的细胞悬液(2mL)加入到180μL DMEM培养基中，吹散，取吹打均匀后的细胞悬液10μL加入到血细胞计数板的计数室中，低倍镜下观察，计数。计算单个发亮圆球的数量，抱团细胞计作一个细胞，对于占线细胞，只数左边线和上边线上的。调节细胞密度为2×105cell/mL，将细胞接种于96孔板内，每孔200μL，放入培养箱中培养24h。
将式(I)所述化合物初步溶解于DMSO中，配制成浓度为1mM的母液。给药前用含1％FBS的完全DMEM培养基稀释成0.008，0.04，0.20，1.00，5.00，10.00μM(HCT116细胞系、HepG-2细胞系)/0.05，0.25，0.50，1.00，5.00，20.00μM(A549细胞系)/0.032，0.16，0.8，4.00，10.00，20.00μM(Hela细胞系)浓度梯度的药物溶液。待细胞达80％融合时，弃上清，实验孔每孔加入200μL不同药物溶液，每个样品浓度设置3个平行孔，空白孔每孔加入200μL含1％FBS的完全DMEM培养基作为空白对照。将加好药的96孔板放入37℃，5％CO2的培养箱中继续培养72h，之后每孔加入20μL 5mg/mL的MTT溶液(PBS溶解)，继续培养4h。取出，小心弃上清，每孔加入150μLDMSO溶液溶解蓝紫色结晶产物。将96孔板放在微量振荡器上震荡溶解20分钟，用酶标仪设定参比波长为630nm，在570nm处检测吸光度OD值。取三个平行样孔的平均数，按下列公式计算细胞存活率：
细胞存活率％＝(OD实验组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)×100
4)实验结果
实施例10：式(I)所示化合物对小鼠炎症模型的作用
本发明化合物的抗炎活性的测定采用的是佛波酯(TPA)单次刺激诱导的小鼠耳肿胀模型。成体雄性ICR小鼠(每组n＝6，生产许可证号：SCXK(沪)2017-0012)在用2.0μg/earTPA使小鼠致炎之前1h，通过灌胃10mg/kg不同的物质(赋形剂、本发明的化合物和阳性对照物质吲哚美辛)进行预处理，在所有情况下赋形剂为0.5％DMSO和β-环糊精，对于一些化合物，该配制方法得到的是微细悬浮液或浆液而不是透明溶液。致炎6小时后脱颈椎处死小鼠，用直径8mm打孔器冲下左右耳同一部位的圆片，于分析天平上称重，每鼠左、右两耳与赋性剂组两耳片重差值即为炎症肿胀度，抑制率按以下公式计算(阴性组耳肿均重一各实验组耳肿均重)/阴性组耳肿均重×100％，并且每组肿胀度数据以(均值±标准误差)记录。
在该模型中测定了本发明化合物的抗炎活性，其中，阴性组肿胀度为(13.23±1.28mg)，阳性对照组肿胀度为(6.94±1.13mg)，抑制率为47.44％，实验组母核喜树碱肿胀度为(11.06±1.03mg)，抑制率为15.23％，本发明中偶联物的抑制率在13.43％～60.76％之间，主要集中在30％～55％范围内。
从实施例9、实施例10可以看出，本发明所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药酯化而成的系列偶联物，大部分偶联物不仅保留了母核的抗癌作用，具有与喜树碱相当或者高于喜树碱的抑癌活性，而且具有显著的抗炎作用，是具有更好抗癌活性的双重抑制剂。
以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。

Claims (8)

1.以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，如式(I)所示：
式(I)中，R5、R7、R9、R12各自独立选自：H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3、-C(O)N(CH2)2或组IV结构；
所述组IV结构中的X选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、ClCH2-、BrCH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3-或-HOCH2O，并且其中n为0～15中的任意整数；
式(I)中稠环E是可变的，E环选自组I、组II、组III中的任一结构：
所述E环中的取代基OR为非甾体抗炎药物的羧基与以喜树碱为母核的类似物的羟基脱水缩合而成的非甾体药效团；所述以喜树碱为母核的类似物的分子结构即式(I)中将基团“OR”替换为“OH”的分子结构；所述非甾体抗炎药物选自布洛芬、吲哚美辛、萘普生、阿司匹林、洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬。
2.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，其特征在于，R5、R7、R9、R12中的至少两个为H，并且R5、R7、R9、R12中的至少一个选自组IV结构，同时R5、R7、R9和R12中的至少一个选自H-、F-、Cl-、Br-、I-、FCH2-、ClCH2-、BrCH2-、ICH2-、HO-、HONH-、CH3O-、HOCH2-、NH2-、NH2CH2-、CH3NH-、(CH3)2N-、-NHC(O)NH2、-C(O)CH3、-CO2CH3或-C(O)N(CH2)2。
3.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物，其特征在于，所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物式(I)还包括其互变异构体、异构体、可药用盐、互变异构体的可药用盐、异构体的可药用盐或其混合物的形式。
4.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物式(I)的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
室温下，将以喜树碱为母核的类似物溶解于有机溶剂中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌20～30min，再加入4-二甲氨基吡啶，继续搅拌20～30min，最后加入非甾体抗炎药物搅拌反应2h，之后反应液经后处理，得到产物；
所述以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的物质的量之比为1：1～10：1～5；
所述4-二甲氨基吡啶的质量用量以所述以喜树碱为母核的类似物的物质的量计为1～20mg/mmol；
所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量以所述以喜树碱为母核的类似物的物质的量计为1～10mL/mmol。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，向反应液中加入1～5体积倍的二氯甲烷或氯仿，抽滤，滤液依次经饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷与乙酸乙酯体积比10：1～2的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，浓缩干燥后用乙醚重结晶，得到产物。
7.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物在制备治疗肿瘤性疾病、自身免疫疾病、再狭窄和/或与细胞存活和增殖异常延长有关的疾病的药物中的应用。
8.如权利要求1所述的以喜树碱为母核的类似物与非甾体抗炎药物的偶联物在制备抗炎镇痛药物中的应用。
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