CN101721417A - 一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片 - Google Patents

Abstract

一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片，含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分，还含有亲水凝胶骨架材料、药物释放调节材料、发泡剂、助漂剂、稀释剂、润滑剂；所述的三种活性成分的摩尔比为：替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片剂的重量百分比计所占的比例为25～50％。该制剂口服后能够迅速起漂，并长时间漂浮于胃液之上，药物平稳、缓慢、持久释放，从而对胃肠道恶性肿瘤产生持久的杀伤作用，是一种生物利用度高、毒副作用低且具有靶向、缓释特点的剂型。制剂可用于胃肠道恶性肿瘤患者。

Description

一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片

技术领域

本发明涉及一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片。尤其涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分的胃内滞留漂浮缓释片。

背景技术

胃肠道恶性肿瘤是人体常见的恶性疾病之一。据全国统计，其发病率占所有恶性肿瘤的第一位，约占全部肿瘤的1/3。有效预防和治疗胃肠道恶性肿瘤一直是国家医疗卫生政策的重点内容。目前治疗胃肠道恶性肿瘤时常采用的方法有：手术根治、静脉滴注化疗、介入治疗。

自上世纪60年代以来，5-氟尿嘧啶一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基础药物。目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含5-氟尿嘧啶或其衍生物，但该药仍有一些不足之处，限制了其临床应用，主要表现为：(1)体内半衰期短，呈非线性消除，难以取得客观稳定疗效；(2)毒副反应大，主要为胃肠道毒性反应。为了进一步提高5-氟尿嘧啶的疗效，降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，国内外制药企业进行了一系列改进，开发出数种疗效更好、毒副作用更小的5-氟尿嘧啶衍生物或复方制剂产品。其中，将5-氟尿嘧啶的前体药物---替加氟与两种生化调节剂---吉美嘧啶和奥替拉西钾(简称替吉奥)联用提高了胃肠道肿瘤疾病疗效，是目前胃肠道恶性肿瘤疾病临床治疗的首选用药。

替加氟是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰组单DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小、化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，具有优秀的口服生物利用度。主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原发性肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，对防止术后复发和转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。其中消化道的不良反应如恶心、呕吐、腹泻等可严重影响到癌症患者的用药依从性。

吉美嘧啶与替加氟联合用药是为了提高疗效。吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶的可逆竞争性抑制剂，其作用是提高替吉奥的抗癌疗效。当替加氟口服吸收入肝经肝微粒体P450作用生成5-氟尿嘧啶，其接触到肝内二氢嘧啶脱氢酶(DPD)则降解失活，而吉美嘧啶的药理作用是抑制DPD，从而提高了血浆中5-氟尿嘧啶的浓度，并延长有效药物浓度的保持时间。此外，二氢嘧啶脱氢酶的抑制可导致α-氟-β-丙氨酸聚集数量的降低，从而可以降低药物如神经毒性等方面的毒性。

奥替拉西钾与替加氟联合用药是为了减少5-氟尿嘧啶对胃肠道粘膜的损伤。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-氟尿嘧啶进入胃肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生胃肠道毒副作用的主要原因。奥替拉西钾主要在胃肠道组织内抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，不会在肿瘤组织内影响5-氟尿嘧啶的活性。

目前，临床上主要使用替吉奥胶囊剂、口崩片、分散片等也有所报道。尽管它在一定程度上降低了毒副作用，但是对于大多数病人仍出现多种不良反应如神经毒性和消化道不良反应以及肝肾功能改变等。这些都给患者带来了一定的痛苦。

此外，中国专利03147760.7公开了一种治疗胃癌的胃内漂浮滞留缓释双层片，其由载药层和漂浮层构成。载药层包括5-氟尿嘧啶、亲水性高分子凝胶材料和药物释放调节材料；漂浮层包括亲水性高分子凝胶材料、发泡剂和辅助漂材料。该双层漂浮缓释片与胃液接触后由于体积膨胀密度迅速降低，因此，可以漂浮在胃液之上，所释放的药物在胃内局部可以维持长时间较高的药物浓度，对胃癌组织产生杀伤作用，以此达到治疗胃癌的效果。本发明的特点在于双层漂浮片的药物释放和漂浮性能都可以自由调节。

中国专利申请200710027369.1公开了一种治疗胃病的胃内漂浮缓释片，该制剂由甘草黄酮20克、亲水凝胶骨架材料20～30克、致孔剂5克、助漂剂10～20克，以80％乙醇为黏合剂制软材，过18目筛，制颗粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入相应量的硬脂酸镁，混匀，压制成片而得；其中所述的亲水凝胶骨架材料是羟丙甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，致孔剂是PEG-6000，助漂剂是十八醇或十六醇。本发明缓释片在一定的时间内能按一定的速率释放出一定的药物浓度，在胃内的滞留时间为6～7小时。

上述两公开的文献都是单一有效成分的制剂，目前还未有含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分的胃内滞留漂浮缓释片的报道。为了提高疗效、降低毒副作用和实现靶向、缓释给药，因此通过一定的制剂技术来提高主药的生物利用度，降低其毒副作用是有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片。即含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胃内滞留漂浮缓释制剂。它具有生物利用度极高、毒副作用极低且具有靶向、缓释特点。

本发明的目的还在于提供一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片的制备方法。该方法工艺过程简单，制备过程中能较好地实现质量控制，适合工业化大生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片，含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分，还含有亲水凝胶骨架材料、药物释放调节材料、发泡剂、助漂剂、稀释剂、润滑剂；其特征在于：所述的三种活性成分的摩尔比为：替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片剂的重量百分比计所占的比例为25～50％；所述的亲水凝胶骨架材料选自高粘度羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或其混合物；药物释放调节材料选自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基甲基纤维素中的一种或其混合物，发泡剂选自碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或其混合物；助漂剂选自十八烷醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或其混合物；稀释剂选自微晶纤维素或淀粉及其衍生物或它们的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁；以片剂的重量百分比计，亲水凝胶骨架材料为20～50％，药物释放调节材料为2％～10％，发泡剂为2～5％，助漂剂为10～20％，稀释剂为2～20％，润滑剂为0.5～2％。

所述的用作亲水凝胶骨架材料的羟丙甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K29/32，所述的聚乙二醇选自PEG4000、PEG6000中一种或其混合物。

所述的片剂总重量在250～400mg。

一种制备所述的胃内滞留漂浮缓释片的方法，包括如下步骤：分别将原料和所用的部分或全部辅料粉碎过80～100目筛，混合均匀，采用湿法制粒技术或干法制粒技术或两种制粒方法相结合的制粒技术，以20～40目筛对原料和各种辅料的混合物制粒，40～60℃条件下烘干，以16～24目筛整理；加入相应量的硬脂酸镁，总混，用直径8～12mm的模具压片。所制备的片剂硬度一般在约30～100N之间。

本发明的片剂按照《中华人民共和国药典》2005年版附录中有关溶出度的检测方法，以人工胃液为释药介质进行体外药物溶出度测定，均能满足以下释药规律：1小时释药10～30％，2小时释药20～45％，4小时释药40～55％，6小时释药50～70％，8小时释药65～85％，10小时释药80～90％，12小时释药90％以上。本发明实例中表明所有漂浮片在人工胃液中的起漂时间均在2～8分钟，持续漂浮时间不低于12小时。

本发明的有益效果：本发明根据流体动力学平衡控制系统原理而设计的胃内滞留漂浮缓释片能显著延长制剂在胃内滞留的时间，起到药物贮库和靶向给药的作用。该制剂口服后，药物主要在胃和小肠上部被吸收，其滞留于胃液中时间越长，则药物从溶液状态在胃部及到达小肠上部吸收的量越大，吸收就越多。目前多数口服控释或缓释片剂在其吸收部位滞留时间仅2～3小时，而该制剂可在胃内滞留时间长达12小时以上。一方面，可使药物以最大量溶液状态达到吸收部位，提高药物的生物利用度，使替加氟的抗肿瘤效果、吉美嘧啶的生化调节作用和奥替拉西钾的减毒作用得到更好的发挥；另一方面，可使药物在胃肠道中缓慢恒速释放，避免血药浓度的峰谷现象，从而显著降低了药物的毒副作用，提高了用药的安全性，而且所释放的药物在胃肠道内保持较高的药物浓度，可以对胃肠道恶性肿瘤病灶部位产生靶向杀伤作用。

以下实施例来进一步描述本发明的技术效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

具体实施方式

研制一种将替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分结合一些特定辅料，同时严格控制药物与辅料的配比，通过工艺参数优化得到的胃内滞留漂浮缓释片。

实施例1一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片制备

组分：(处方量为1000片用量)

替加氟                                50g

吉美嘧啶                              14.5g

奥替拉西钾                            49g

羟丙基甲基纤维素K100M                    60g

PEG6000                                  10g

PVPK29/32                                10g

碳酸氢钠                                 5g

十八烷醇                                 30g

微晶纤维素                               50g

75％乙醇                                 适量

硬脂酸镁                                 3g

该片剂按照如下描述制备：

将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、羟丙基甲基纤维素K100M、PEG6000、PVPK29/32、碳酸氢钠、十八烷醇、微晶纤维素分别过100目筛；分别在适宜容器中称重；加入湿法混合制粒机中混合均匀；加入适量75％乙醇制软材；加入摇摆式颗粒机中制备湿颗粒；置入热风循环干燥烘箱中干燥；20目筛整粒；加入处方量硬脂酸镁混匀。

将得到的混合物在旋转压片机上以10mm冲模压制具有如下特性的片剂：

平均重量在260mg至300mg之间；

硬度在40～80N之间；

起漂时间为4～7分钟；

持续漂浮时间为不低于12小时；

三种活性成分的释药量在12小时内均可达90％以上。

实施例2一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片

组分：(处方量为1000片用量)

替加氟                                  50g

吉美嘧啶                                10g

奥替拉西钾                              10g

羟丙基甲基纤维素K100M                 100g

PEG6000                               15g

PVPK29/32                             15g

碳酸氢钠                              10g

十八烷醇                              40g

微晶纤维素                            20g

75％乙醇                              适量

硬脂酸镁                              3g

该片剂按照如下描述制备：

将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、羟丙基甲基纤维素K100M、PEG6000、PVPK29/32、碳酸氢钠、十八烷醇、微晶纤维素分别过100目筛；分别在适宜容器中称重；加入湿法混合制粒机中混合均匀；加入适量75％乙醇制软材；加入摇摆式颗粒机中制备湿颗粒；置入热风循环干燥烘箱中干燥；20目筛整粒；加入处方量硬脂酸镁混匀。

将得到的混合物在旋转压片机上以10mm冲模压制具有如下特性的片剂：

平均重量在300mg至330mg之间；

硬度在40～80N之间；

起漂时间为2～6分钟；

持续漂浮时间为不低于12小时；

三种活性成分的释药量在12小时内均可达90％以上。

实施例3一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片

组分：(处方量为1000片用量)

替加氟                                5g

吉美嘧啶                              40g

奥替拉西钾                            40g

羟丙基甲基纤维素K100M        130g

PEG6000                      20g

PVPK29/32                    20g

碳酸氢钠                     15g

十八烷醇                     50g

微晶纤维素                   10g

75％乙醇                     适量

硬脂酸镁                     3g

该片剂按照如下描述制备：

将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾、羟丙基甲基纤维素K100M、PEG6000、PVPK29/32、碳酸氢钠、十八烷醇、微晶纤维素分别过100目筛；分别在适宜容器中称重；加入湿法混合制粒机中混合均匀；加入适量75％乙醇制软材；加入摇摆式颗粒机中制备湿颗粒；置入热风循环干燥烘箱中干燥；20目筛整粒；加入处方量硬脂酸镁混匀。

将得到的混合物在旋转压片机上以10mm冲模压制具有如下特性的片剂：

平均重量在350mg至370mg之间；

硬度在40～80N之间；

起漂时间为5～8分钟；

持续漂浮时间为不低于12小时；

三种活性成分的释药量在12小时内均可达90％以上。

Claims (4)

1.一种治疗胃肠道恶性肿瘤的胃内滞留漂浮缓释片，含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种活性成分，还含有亲水凝胶骨架材料、药物释放调节材料、发泡剂、助漂剂、稀释剂和润滑剂；其特征在于：所述的三种活性成分的摩尔比为：替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片剂的重量百分比计所占的比例为25～50％；所述的亲水凝胶骨架材料选自高粘度羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或其混合物；药物释放调节材料选自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基甲基纤维素中的一种或其混合物，发泡剂选自碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或其混合物；助漂剂选自十八烷醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或其混合物；稀释剂选自微晶纤维素或淀粉及其衍生物或它们的混合物，润滑剂选自硬脂酸镁；以片剂的重量百分比计，亲水凝胶骨架材料为20～50％，药物释放调节材料为2％～10％，发泡剂为2～5％，助漂剂为10～20％，稀释剂为2～20％，润滑剂为0.5～2％。

2.如权利要求1所述的胃内滞留漂浮缓释片，其特征在于：所述的用作亲水凝胶骨架材料的羟丙甲基纤维素的粘度在4000～100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮为PVP K29/32，所述的聚乙二醇选自PEG4000、PEG6000中一种或其混合物。

3.如前面任意一项权利要求所述的胃内漂浮滞留缓释片，其特征在于：所述的片剂总重量在250～400mg。

4.一种制备如前面任意一项权利要求所述的胃内滞留漂浮缓释片的方法，包括如下步骤：分别将原料和所用的部分或全部辅料粉碎过80～100目筛，混合均匀，采用湿法制粒技术或干法制粒技术或两种制粒方法相结合的制粒技术，以20～40目筛对原料和各种辅料的混合物制粒，40～60℃条件下烘干，以16～24目筛整理；加入相应量的硬脂酸镁，总混，用直径8～12mm的模具压片。