ES2584866T3 - Composición purgante para el colon con agente aglutinante soluble - Google Patents

Abstract

Una formulación purgante para el colon en una forma farmacéutica sólida para la administración oral que comprende: (a) al menos un aglutinante soluble que comprende polietilenglicol; y (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000 a 9.000 y está presente en una cantidad que se encuentra entre el 7,5% y el 15% en peso de la composición.

Description

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DESCRIPCION

Composicion purgante para el colon con agente aglutinante soluble Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a formulaciones purgantes para el colon en una forma farmaceutica solida para la administracion oral y a su uso. En algunas formas de realizacion de esta invencion, la formulacion contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo como al menos un purgante y al menos un aglutinante soluble que comprende polietilenglicol, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000 a 9.000 y esta presente en una cantidad que se encuentra entre el 7,5% y el 15% en peso de la composicion, lo que mejora significativamente la visualizacion del colon y la tolerancia del paciente. En otras formas de realizacion de la invencion, la formulacion esta libre de aglutinante insoluble o solo contiene niveles de aglutinante insoluble que no impiden la visualizacion del colon. En algunas formas de realizacion de la invencion el aglutinante puede ser no fermentable.

Antecedentes de la invencion

Es deseable identificar compuestos que limpien el colon en una medida suficiente, pero que no provoquen efectos secundarios adversos. Tambien es deseable identificar compuestos que se usen para tratar el estrenimiento y favorecer la eliminacion de heces, por ejemplo, pero que no produzcan efectos secundarios incomodos o embarazosos tales como gases. Adicionalmente, un requisito previo necesario antes de una diversidad de procedimientos diagnosticos y quirurgicos es el vaciamiento completo del intestino de restos fecales. La limpieza es importante, por ejemplo, para ver en una medida suficiente el aspecto global o microscopico del colon durante una colonoscopia. Sin embargo, el procedimiento de limpieza tambien debe ser tolerable para los pacientes de modo que cumplan completamente con el proceso de limpieza. Una mala preparacion del intestino, debida a una falta de cumplimiento por parte del paciente o una limpieza insuficiente, influye en la eficacia y el coste de estos procedimientos, especialmente si deben repetirse (Rex et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:1696-1700). Ademas, los pacientes podnan no elegir someterse a procedimientos diagnosticos incomodos lo que reducina significativamente la deteccion temprana de trastornos y aumentana los costes medicos. (Harewood et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:3186-3194).

La limpieza del colon se consigue comunmente usando un lavado con soluciones electroltticas de polietilenglicol. Una desventaja principal de este procedimiento es que es necesario que los pacientes ingieran una cantidad significativa de volumen de lfquido en un breve periodo de tiempo para la purga. Por ejemplo, puede ocurrir que los pacientes tengan que ingerir cuatro litros de solucion en un periodo de dos a tres horas (Afridi et al. (1995) Gastrointest. Endosc. 41:485-489). Un gran numero de pacientes experimentan una incomodidad significativa relacionada con el volumen y efectos secundarios adversos tales como nauseas, colicos y vomitos (Dipalma et al. (2003) Am. J. Gastroenterol. 98:2187-2191). Otro inconveniente de estas preparaciones es su sabor salado, lo que tambien puede llevar a un incumplimiento por parte del paciente y a efectos adversos. Se han hecho intentos para hacer que el sabor sea mas agradable, por ejemplo anadiendo sabores o reduciendo el contenido en sal. Sin embargo, estos cambios no hicieron que el regimen fuera mas aceptable para el paciente, tampoco se produjo una mejora en la calidad de la limpieza del colon (Church (1998) Dis. Colon Rectum 41:1223-1225). Tales preparaciones disuaden a los paciente de realizar un examen para detectar cancer de colon (Harewood et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:3186-3194).

En un intento por evitar los problemas asociados con las preparaciones de tipo de volumen elevado, se han comercializado preparaciones acuosas de menor volumen que consisten en sales de fosfato. La solucion de sales de fosfato produce un efecto osmotico, que provoca el arrastre de grandes cantidades de agua al interior del intestino, favoreciendo asf la evacuacion del intestino. Aunque el menor volumen favorece ligeramente a estas preparaciones de fosfato de sodio, los efectos secundarios adversos tales como nauseas, vomitos (principalmente un resultado del sabor poco agradable), hinchazon abdominal, dolor y mareo aparecieron con una frecuencia similar comparado con el lavado con solucion electrolttica de polietilenglicol (Kolts et al. (1993) Am. J. Gastroenterol. 88:1218-1223).

Se han formulado comprimidos orales que contienen sales de fosfato (veanse las patentes estadounidenses n.os 5.616.346 y 6.162.464) para aumentar el cumplimiento durante la preparacion, reducir la incomodidad por el volumen y aumentar la tolerancia del paciente. La formulacion de comprimidos orales redujo significativamente la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales tales como nauseas, vomitos e hinchazon (Rex et al. (2002) Aliment Pharmacol. Ther. 16:937-944). Ademas, estas formulaciones en comprimidos se aceptaron significativamente mejor y eran mas preferidas por los pacientes. Sin embargo, los solicitantes descubrieron que estas formulaciones teman una aceptacion limitada por parte de los medicos por la presencia de celulosa microcristalina (MCC) visible en el colon, especialmente en el ciego y el colon ascendente (figura 1). La MCC, una forma purificada de celulosa, se usa como aglutinante en la formulacion de comprimidos y no es soluble en el fluido alimentario. La MCC retenida puede retirarse mediante succion o irrigacion, de modo que el colon pueda visualizarse de manera adecuada. Sin embargo, estos procesos pueden prolongar el tiempo de procedimiento de la colonoscopia

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(Rex et al. (2002) Aliment Pharmacol. Ther. 16:937-944; Balaban et al. (2003) Am. J. Gastroenterol. 98:827-832), prolongando asf el tiempo que el paciente esta bajo anestesia y reduciendo la productividad de los medicos (Rex et al. (2002) Am. J. Gastroenterol. 97:1696-1700). Sin embargo, estos comprimidos tambien eran grandes y para algunos diffciles de tragar.

Por tanto, existe la necesidad de composiciones purgantes para el colon que pueda tolerar el paciente, que proporcionen al mismo tiempo una preparacion de calidad del intestino. Ademas, es deseable que la composicion proporcione una visualizacion adecuada del colon y las estructuras, sin la necesidad de etapas de retirada adicionales.

Tambien es deseable identificar una preparacion que pueda producirse facilmente y usarse o bien como purgante completo o bien como laxante para una catarsis leve, dependiendo de la dosis administrada. Una composicion con una funcion doble de este tipo sena muy beneficiosa.

El documento US 3.121.663 A da a conocer un supositorio rectal que tiene un efecto laxante y un proceso para su fabricacion, y se refiere a un supositorio en comprimido suave, recubierto y comprimido.

El documento US 5.710.183 A da a conocer una composicion para la mejora de la funcion del intestino que comprende polietilenglicol y un agente de fibra que aumenta el volumen, en la que el polietilenglicol esta presente en una relacion de peso de polietilenglicol con respecto a fibra de al menos aproximadamente 1:2 y no mas de aproximadamente 7:1.

El documento WO 03/092589 da a conocer una composicion para inducir la purga del colon de un paciente que no produce ningun cambio electrolftico clmicamente significativo, que comprende un volumen reducido de una solucion acuosa que comprende una cantidad eficaz de una o mas sales seleccionadas del grupo que consiste en Na2SO4, MgSO4 y K2SO4, y una cantidad eficaz de PEG.

Sumario de la invencion

La presente invencion se refiere a formulaciones purgantes para el colon en forma farmaceutica solida para la administracion oral y a procedimientos para su uso. En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion purgante para el colon en forma farmaceutica solida comprende al menos un aglutinante soluble que comprende polietilenglicol y una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo como al menos un purgante, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000 a 9.000 y esta presente en una cantidad que se encuentra entre el 7,5% y el 15% en peso de la composicion. En una forma de realizacion de la invencion, el aglutinante es no fermentable. En otras formas de realizacion de la invencion, la formulacion esta libre de aglutinante insoluble o solo contiene niveles de aglutinante insoluble que no impiden la visualizacion del colon.

El al menos un purgante puede ser un purgante osmotico, no osmotico o formador de masa, siempre que la formulacion comprenda fosfato de sodio o una sal del mismo. En la invencion, el al menos un purgante es un purgante osmotico seleccionado de fosfato de sodio o una sal del mismo. La sal de fosfato de sodio puede ser, por ejemplo, fosfato de sodio monobasico, fosfato de sodio dibasico o fosfato de sodio tribasico. En una forma de realizacion adicional de la invencion, el al menos un purgante es un purgante no osmotico seleccionado de bisacodilo o picosulfato, por ejemplo.

En una forma de realizacion adicional de la invencion, la formulacion purgante para el colon comprende al menos un purgante no osmotico y al menos un purgante osmotico.

En la invencion, la forma farmaceutica solida comprende polietilenglicol como aglutinante soluble, no fermentable.

La formulacion de la invencion tambien puede comprender componentes opcionales para mejorar las caractensticas de la forma farmaceutica. En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio, para mejorar el proceso de fabricacion.

La formulacion de la invencion es una composicion de funcion doble. Por tanto, la presente invencion abarca el uso de la formulacion purgante para el colon para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para procedimientos para tratar trastornos gastrointestinales, tales como estrenimiento, proporcionando dosis inferiores de las composiciones purgantes para el colon de la invencion como laxante. La presente invencion tambien abarca el uso de la formulacion purgante para el colon para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para procedimientos para una purga completa con el fin de preparar el colon para una colonoscopia o un procedimiento quirurgico, proporcionando dosis superiores de las composiciones de la invencion como purgante completo. Ademas, la presente invencion abarca el uso de la formulacion purgante para el colon para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para procedimientos para mantener la eliminacion o favorecer la eliminacion de heces del intestino proporcionando una composicion purgante para el colon de la invencion.

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Los objetos y las ventajas adicionales de la invencion se expondran en parte en la siguiente descripcion y en parte resultaran evidentes por la descripcion o podran aprenderse al poner en practica la invencion. Los objetos y las ventajas de la invencion se alcanzaran e implementaran por medio de los elementos y las combinaciones indicados particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

Se entendera que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son a modo de ejemplo y de explicacion solamente y que no limitan la invencion, tal como se reivindica.

Los dibujos adjuntos, que se incorporan a y forman parte de esta memoria descriptiva, junto con la descripcion, sirven para explicar los principios de la invencion.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra que una composicion de la tecnica anterior que contiene un aglutinante insoluble, celulosa microcristalina (MCC), deja una sustancia pulverulenta blanca despues de su uso para la preparacion del intestino, lo que afecta significativamente a la visualizacion del colon.

La figura 2 muestra que la composicion de la invencion, que contiene un aglutinante soluble, no fermentable, no deja ningun residuo o solo en una medida reducida despues de su uso para la preparacion del intestino, aumentando asf la visualizacion del colon.

Descripcion detallada de la invencion

A. Definiciones

Para que la presente invencion pueda entenderse mas facilmente, en primer lugar se definiran algunos terminos. A lo largo de toda la descripcion detallada se expondran definiciones adicionales.

El termino “purgante” se refiere a cualquier sustancia que favorece la defecacion. Por tanto, el termino purgante abarca una diversidad de efectos catarticos. Por ejemplo, el termino purgante abarca la catarsis leve, que produce un efecto laxante (“purga parcial”), asf como la catarsis mas intensa, que proporciona un vaciado completo o casi completo del intestino grueso (“purga completa”). En una forma de realizacion de la invencion, el termino se refiere a diarrea. En otra forma de realizacion de la invencion, el termino se refiere a un ablandamiento o aflojamiento de las heces o a un efecto laxante. A menos que se modifique mediante “parcial” o “completo,” purgante o purga abarca toda la diversidad de procesos purgantes, incluyendo tanto la purga completa como el efecto laxante (“purga parcial”).

El termino “osmotica” se refiere a cualquier sustancia que favorece el paso de un disolvente de una solucion con una concentracion de soluto menor a una con una concentracion de soluto mayor cuando las dos soluciones se separan por una membrana que selectivamente evita el paso de moleculas de soluto, pero es permeable al disolvente. En la presente invencion, el termino “osmotica” puede hacer referencia a la capacidad de una sustancia para arrastrar agua al interior de los intestinos.

El termino “fermentable” se refiere a cualquier sustancia que puede catabolizarse de manera anaerobia para dar compuestos mas simples, habitualmente por bacterias y/o levadura. Existen muchos tipos de fermentacion, que difieren en los productos de desecho formados y la sustancia fermentable. Las sustancias fermentables incluyen, pero no se limitan a, azucares, alcoholes de azucar, polisacaridos, lactosa, sorbitol y manitol. Una sustancia fermentable libera gases explosivos con la fermentacion. El compuesto de manitol, por ejemplo, puede fermentar por bacterias que normalmente residen en el colon de la mayor parte de seres humanos y otros mairnferos, durante lo cual se libera gas hidrogeno. El termino “no fermentable” se refiere a una sustancia que es no fermentable.

El termino “soluble” o “soluble en agua” se refiere a una solubilidad acuosa que es superior a 1/10.000 (mg/ml). La solubilidad de una sustancia, o soluto, es la masa maxima de esa sustancia que puede disolverse completamente en una masa especificada del disolvente, tal como agua. “Practicamente insoluble” o “insoluble,” por otro lado, se refiere a una solubilidad acuosa que es de 1/10.000 (mg/ml) o menos. Las sustancias solubles o solubles en agua incluyen, por ejemplo, polietilenglicol.

El termino “aglutinante” se refiere a cualquier sustancia que ejerce una fuerza de atraccion fisicoqmmica entre moleculas, y por tanto puede usarse en la formulacion de una forma farmaceutica. En una forma de realizacion de la invencion, el aglutinante puede mezclarse con otros componentes de la composicion, de modo que se distribuye uniformemente por toda la forma farmaceutica. El aglutinante tambien puede proporcionar una matriz sobre la que puede asociarse cualquier componente adicional. En una forma de realizacion de la invencion, el aglutinante es soluble y no fermentable. Los aglutinantes solubles y no fermentables adecuados para su uso en la invencion incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG), siempre que la formulacion comprenda PEG.

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Tal como se usa en el presente documento, el termino “sal” o “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales acidas formadas con acidos inorganicos y/u organicos, as^ como sales basicas formadas con bases inorganicas y/u organicas. Los expertos habituales en la tecnica conocen bien ejemplos de estos acidos y bases. Las sales segun la presente invencion pueden usarse en una diversidad de formas, por ejemplo en forma anhidra o una forma cristalina hidratada. Las sales tambien pueden ser aquellas toleradas fisiologicamente por un paciente.

B. Descripcion de la invencion

Muchos aglutinantes usados en formulaciones de formas farmaceuticas solidas son insolubles. Los solicitantes descubrieron que los aglutinantes insolubles, tales como celulosa microcristalina (MCC), se retienen en el colon, dificultan la visualizacion del colon y prolongan el tiempo de procedimiento de la colonoscopia (figura 1). Sin embargo, los aglutinantes solubles comunmente usados, incluyendo los azucares, alcoholes de azucar y polisacaridos, pueden fermentar en la flora intestinal. La formacion de gases explosivos durante el proceso de fermentacion es una propiedad indeseada durante algunos procedimientos quirurgicos y diagnosticos que implican el colon, tal como durante una colonoscopia usando un equipo que puede producir una chispa. En algunos casos documentados, la presencia de estos gases durante la electrocirugfa de colon ha llevado a explosion (DeWilt et al. (1996) J. R. Coll. Surg. Edinb. 41:419). Los gases producidos durante el uso de un laxante tambien pueden ser desagradables y embarazosos. En una forma de realizacion de la invencion, tal como para preparar el colon para una colonoscopia, la formulacion purgante para el colon en forma farmaceutica solida comprende al menos un aglutinante soluble, no fermentable que comprende polietilenglicol y una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo como al menos un purgante. En otra forma de realizacion, tal como para preparar el colon para un procedimiento diagnostico que no puede producir una chispa en el colon, tal como formacion de imagenes por rayos X, colonoscopia virtual (TC helicoidal) y endoscopia capsular, puede usarse cualquier aglutinante soluble en la composicion, siempre que la formulacion comprenda PEG. En estos casos, no es necesario que el aglutinante u otros ingredientes sean no fermentables. Sin embargo, los aglutinantes solubles, no fermentables pueden usarse en composiciones para preparar el colon para procedimientos que no pueden producir una chispa.

1. Aglutinantes y purgantes

En la presente invencion puede usarse cualquier aglutinante que sea soluble, o soluble y no fermentable, siempre que la formulacion comprenda PEG. Sin embargo, los aglutinantes que son fermentables, como cualquier otro ingrediente fermentable, solo deberan usarse en formas de realizacion en las que no se producira una chispa en el colon. Un aglutinante soluble, no fermentable que se usa en las formulaciones de la invencion incluye, pero no se limita a, polietilenglicol (PEG). Los solicitantes descubrieron que una composicion purgante que contiene el aglutinante soluble, no fermentable de PEG, no deja ningun residuo o solo en una medida reducida despues de su uso para la preparacion del intestino, aumentando asf la visualizacion del colon (figura 2). El PEG se representa mediante la formula estructural: HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, en la que m representa el numero promedio de grupos de oxietileno.

Puede emplearse cualquier polfmero de PEG en las composiciones contempladas en el presente documento. En una forma de realizacion, los polfmeros de PEG son solidos a temperatura ambiente (es decir, 25°C) y/o solubles en (o miscibles con) agua a temperatura ambiente. En la invencion, el peso molecular promedio del polfmero de PEG es de desde 7.o0o hasta 9.000.

La cantidad de aglutinante soluble y/o no fermentable puede variar dependiendo de las caractensticas deseadas de la forma farmaceutica solida y puede determinarla un experto habitual en la tecnica. En una forma de realizacion de la invencion, un aglutinante de PEG comprende el 5-20%, en otra forma de realizacion el 7,5-15%, y en una forma de realizacion adicional el 10% en peso.

En una forma de realizacion de la invencion, la composicion de la invencion esta libre de aglutinante insoluble o solo contiene niveles de aglutinante insoluble que no impiden la visualizacion del colon.

Diversos purgantes estan disponibles comercialmente y en la puesta en practica de esta invencion puede usarse cualquier forma disponible del material, siempre que la formulacion comprenda fosfato de sodio o una sal del mismo. Los purgantes que pueden usarse en la invencion incluyen, pero no se limitan a, purgantes no osmoticos, osmoticos y formadores de masa. La invencion puede contener un purgante, puede usarse mas de un purgante de la misma categona o mas de un purgante de diferentes categonas. Muchos purgantes pueden tener mas de un papel o funcion, o pueden clasificarse en mas de un grupo. Tales clasificaciones son unicamente descriptivas y no pretenden limitar ningun uso de un purgante particular.

En una forma de realizacion de la invencion, se usa al menos un purgante osmotico en la formulacion de la invencion. Los purgantes osmoticos actuan aumentando la presion osmotica intestinal favoreciendo asf la retencion de fluido dentro del intestino. Los purgantes osmoticos que pueden incluirse en la composicion incluyen sales, por ejemplo, citrato de magnesio, cloruro de magnesio, hidroxido de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, tartrato de magnesio, fosfato de sodio, tartrato de sodio, sulfato de sodio, tartrato de potasio, oxido de

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magnesio, sulfato de sodio, o sales de los mismos. Otros ejemplos de purgantes osmoticos incluyen glicerina, sorbitol, manitol, lactitol, azucares de alcohol, L-azucares, polietilenglicol y lactulosa. Sin embargo, los purgantes que son fermentables solo se usaran en formas de realizacion en las que no se producira una chispa en el colon.

En la invencion, el al menos un purgante es fosfato de sodio o una sal del mismo. En una forma de realizacion adicional de la invencion, el al menos un purgante es fosfato de sodio monobasico, fosfato de sodio dibasico o fosfato de sodio tribasico.

Las sales segun la presente invencion pueden usarse en una diversidad de formas, por ejemplo en forma anhidra o hidratada. Tambien se contempla que un cambio en la forma de una sal puede aumentar o disminuir su peso molecular. Para tener en cuenta cualquier cambio en el peso molecular, los componentes de la formulacion purgante y/o cantidades de las sales purgantes pueden ajustarse segun el conocimiento del experto habitual en la tecnica. En una forma de realizacion de la invencion, se usa fosfato de sodio monobasico en forma monohidratada. En otra forma de realizacion de la invencion, se usa fosfato de sodio dibasico en forma anhidra.

En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion de la invencion comprende al menos un purgante no osmotico. Los purgantes no osmoticos incluyen laxantes procineticos que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal, asf como laxantes estimulantes que actuan estimulando directamente las terminaciones nerviosas en la mucosa del colon. En la invencion tambien pueden usarse laxantes emolientes y protectores de la mucosa. Los ejemplos de purgantes no osmoticos que pueden usarse en la invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, aloe, bisacodilo, picosulfato de sodio, casantranol, cascara, aceite de ricino, dantron, acido dehidrocolico, fenolftalema, senosidos, docusato, betanecol, colchicinas, misoprostol, cisaprida, norcisaprida, parafina, rhein y tegaserod.

En una forma de realizacion de la invencion, la composicion purgante para el colon contiene al menos un purgante osmotico y al menos un purgante no osmotico.

Ademas de al menos un purgante osmotico y/o al menos un purgante no osmotico, las formulaciones purgantes para el colon de la invencion tambien pueden comprender al menos un purgante formador de masa. Los purgantes formadores de masa provocan la retencion de fluido y un aumento en la masa fecal, dando como resultado la estimulacion del movimiento peristaltico. Los laxantes formadores de masa pueden incluir diversos polisacaridos naturales y semisinteticos, derivados de celulosa u otras sustancias que se disuelven o hinchan en agua para formar un gel emoliente o solucion viscosa que sirve para mantener las heces blandas e hidratadas. Los ejemplos de purgantes formadores de masa que pueden usarse en la invencion incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, salvado, psilio, sterculia y testa ispaghula.

2. Ingredientes opcionales adicionales

Pueden incluirse componentes opcionales adicionales en las formulaciones de esta invencion para, por ejemplo, potenciar las caractensticas de la forma farmaceutica solida, mantener la integridad de las partfculas del principio activo durante el proceso de formulacion y/o potenciar la seguridad de la formulacion. Cualquier componente adicional puede ser compatible con los demas ingredientes en las formulaciones de la invencion, en particular los principios activos, y puede no afectar de manera adversa a la osmolaridad de las formulaciones. Los ingredientes opcionales adicionales que pueden usarse en las formulaciones de la invencion incluyen, por ejemplo, recubrimientos, diluyentes, aglutinantes, deslizantes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, sabores, edulcorantes, polfmeros o ceras.

En las formulaciones de la invencion pueden incluirse lubricantes, por ejemplo. Tales lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de potasio, talco, acido estearico, laurilsulfato de sodio y parafina. En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion purgante para el colon comprende ademas estearato de magnesio. Los lubricantes sirven para facilitar la fabricacion de una forma farmaceutica solida.

Los ingredientes adecuados adicionales tambien incluyen, pero no se limitan a, vehfculos, tales como citrato de sodio y fosfato dicalcico; cargas o extendedores, tales como estearatos, sflices, yeso, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, talco y acido silfcico; aglutinantes, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato calcico, fecula de patata y tapioca, acido algmico, algunos silicatos, dioxido de silicio coloidal, glicolato de sodio de almidon, crospovidona y carbonato de sodio; agentes retardantes de solucion, tales como parafina; aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla de bentonita; estabilizadores, tales como acido fumarico; agentes colorantes; agentes de tamponamiento; agentes de dispersion; conservantes; acidos organicos; y bases organicas.

En una forma de realizacion de la invencion, un componente adicional en las formulaciones de la invencion puede funcionar para mantener el equilibrio electrolftico en un paciente. Por ejemplo, las formulaciones de la invencion

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pueden comprender ademas calcio, fosfato, potasio, magnesio, otros aniones, o sales de los mismos, que normalmente pueden perderse con el fluido de la diarrea.

Opcionalmente tambien pueden anadirse compuestos acidos o basicos a la composicion para ajustar el pH del compuesto o para modificar las caractensticas de desintegracion. Los compuestos acidos o basicos que pueden incluirse en las formulaciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, carbonato calcico, hidroxido de magnesio, hidroxido de potasio, carbonato de magnesio e hidroxido de aluminio.

Los ingredientes mencionados anteriormente se proporcionan como ejemplos solamente y no pretenden incluir todas las elecciones posibles. Adicionalmente, muchos pueden tener mas de un papel o funcion, o pueden clasificarse en mas de un grupo. Tales clasificaciones son descriptivas solamente y no pretenden limitar el uso de un componente particular.

Para optimizar las formulaciones de formas farmaceuticas solidas, pueden ajustarse los componentes y las cantidades de las formulaciones purgantes para el colon de la invencion segun el conocimiento del experto habitual en la tecnica. En la tabla 1 se proporcionan intervalos de ingredientes de muestra para un ejemplo de formulacion purgante para el colon. No todos los componentes son necesarios, sino que se proporcionan como ilustracion solamente, siempre que la formulacion comprenda fosfato de sodio o una sal del mismo y PEG. Por ejemplo, puede no ser necesario tener dos purgantes distintos y tambien puede no ser necesario tener un lubricante, tal como estearato de magnesio.

Tabla 1: Intervalos de ingredientes de ejemplo para una composicion purgante para el colon

Ingrediente

Funcion Cantidad % (en peso)

Fosfato de sodio, monobasico activo

Ingrediente activo 45,00-75,00

Fosfato de sodio, dibasico activo

Ingrediente activo 15,00-30,00

PEG-8000

Aglutinante 5,00-20,00

Estearato de magnesio

Lubricante 0,10-1,50

3. Administracion y dosificacion

La presente invencion tambien abarca procedimientos para usar las formulaciones purgantes para el colon. Las formulaciones purgantes para el colon de la invencion producen una amplia variedad de actividades, dependiendo de la dosis administrada. La presente invencion abarca el uso de las formulaciones purgantes para el colon para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para procedimientos para purgar el colon que comprenden administrar a al menos un paciente una formulacion purgante para el colon y dejar que dicha formulacion purgue el colon. Las formulaciones de la invencion tambien pueden usarse a dosis inferiores para regular, ablandar o aflojar las heces.

Por tanto, la presente invencion tambien abarca el uso de las formulaciones purgantes para el colon para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para procedimientos para mantener la eliminacion o aumentar la eliminacion de heces en el intestino, que comprenden administrar a al menos un paciente una formulacion purgante para el colon y favorecer la eliminacion de heces en el intestino. Las formulaciones purgantes para el colon de la invencion tambien pueden usarse para tratar a un paciente con estrenimiento. El estrenimiento puede estar causado por una diversidad de factores que incluyen, pero no se limitan a al menos uno de viajar; cambios en la rutina diaria; falta de ejercicio; inmovilidad causada por lesion, enfermedad o envejecimiento; deshidratacion; smdrome de colon irritable; embarazo; diabetes; hipotiroidismo; hipercalcemia; cancer del colon o recto; prolapso uterino; prolapso de la cupula vaginal; prolapso rectal; cicatrices por cirugfa; lesion del colon o recto; enfermedad de Parkinson; esclerosis multiple; accidente cerebrovascular; hemorroides o fisuras anales; movimientos intestinales retardados; ansiedad; depresion; trastornos de la alimentacion; y trastornos obsesivos compulsivos. El estrenimiento tambien puede ser idiopatico, es decir, de causa desconocida.

En otra forma de realizacion de la invencion la composicion de la invencion se usa para tratar a un paciente que padece, o es susceptible a, estrenimiento debido a la administracion de un medicamente que provoca estrenimiento. Un medicamento que puede provocar estrenimiento incluye, pero no se limita a, antiacidos que contienen aluminio; antidepresivos; medicamentos para la tension arterial; bloqueadores de canales de calcio; suplementos de calcio; medicamentos quimioterapicos; medicamentos para el resfriado; antihistammicos; diureticos; suplementos de hierro; medicamentos para la enfermedad de Parkinson; agentes para la reduccion de los lfpidos; medicamentos para el dolor; opiaceos; codema; y tranquilizantes.

Un experto en la tecnica reconocera que la dosis apropiada de las composiciones purgantes para el colon puede variar dependiendo del individuo en tratamiento y la finalidad. Por ejemplo, la edad, el peso corporal y el historial medico del paciente individual pueden afectar a la eficacia terapeutica de la terapia. Ademas, puede ser necesaria una dosis inferior de la composicion para producir una catarsis leve, mientras que una purga completa puede

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requerir una dosis superior. Un medico competente puede considerar estos factores y ajustar el regimen de dosificacion para garantizar que la dosis alcanza el resultado terapeutico deseado sin experimentacion indebida. Tambien cabe destacar que el medico clmico y/o medico que realiza el tratamiento sabra como y cuando interrumpir, ajustar y/o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual. Las dosis tambien dependen de la concentracion del/de los purgante(s) particular(es) elegido(s) para la formulacion.

En una forma de realizacion de la invencion, la dosis total se administra en al menos un periodo de aplicacion. En una forma de realizacion adicional de la invencion, la dosis total se administra en dos o mas periodos de aplicacion separados o dosis separadas.

La dosis de las formulaciones purgantes para el colon puede variar. Por ejemplo, puede ser necesaria una dosis inferior de una formulacion purgante para el colon de la invencion para producir una catarsis leve, mientras que la purga completa puede requerir una dosis superior. Una dosis diaria total usada para una catarsis leve, por ejemplo, puede oscilar entre 1 g y 30 g de un purgante. Por ejemplo, en general, una dosis diaria total de un purgante, tal como fosfato de sodio, en las formulaciones de la presente invencion oscila entre 1 y 30 g, 2 y 25 g, 3 y 20 g, 4 y 18 g, 5 y 16 g, 6 y 14 g u 8 y 12 g. Puede formularse una dosis diaria total para contener 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 o 30 g de un purgante, tal como fosfato de sodio. Pueden ser necesarias dosis adicionales de la formulacion purgante para el colon para producir el efecto terapeutico deseado. En una forma de realizacion de la invencion, la dosis diaria total se administra cada 24 horas hasta que se alcanzan los efectos terapeuticos deseados.

Puede ser necesaria una dosis superior de una formulacion purgante para el colon de la invencion para producir una purga completa del colon. Una dosis total usada para la purga completa, por ejemplo, puede oscilar entre 20 g y 100 g de un purgante, proporcionada opcionalmente por un periodo de tiempo de hasta 24 horas. Por ejemplo, en general, una dosis diaria total de un purgante, tal como fosfato de sodio, en las formulaciones de la presente invencion puede oscilar entre 20 y 100 g, 30 y 90 g, 40 y 80 g o 50 y 70 g. Puede formularse una dosis para contener 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 g de un purgante, tal como fosfato de sodio.

Opcionalmente, en las formas de realizacion tanto laxante como de purga completa, la dosis diaria total puede separarse en dosis divididas. En una forma de realizacion de la invencion, la dosis diaria total se divide en dos dosis, separadas por un periodo de hasta 24 horas. Por ejemplo, una dosis diaria total de 60 g de un purgante, tal como fosfato de sodio, puede dividirse en dos dosis de 30 g cada una. Puede administrarse una dosis de 30 g por la noche antes de un procedimiento de colon, mientras que la segunda dosis de 30 g puede administrarse por la manana, de 3 a 5 horas antes del procedimiento de colon. En otra forma de realizacion de la invencion, la dosis diaria total se divide en tres, cuatro o mas dosis.

En una forma de realizacion de la invencion, la adicion de uno o mas purgantes a la composicion, por ejemplo una composicion purgante para el colon que comprende fosfato de sodio y bisacodilo, puede reducir la cantidad de principio activo en cada dosis, el numero de dosis, el tiempo de administracion y/o el numero de comprimidos administrados en una dosis.

En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion purgante para el colon se encuentra en una forma farmaceutica solida, administrada facilmente. Las formas farmaceuticas solidas incluyen, por ejemplo, un comprimido, capsula o comprimido oblongo. La forma farmaceutica puede estar recubierta o encapsulada. En una forma de realizacion de la invencion, la formulacion purgante para el colon se encuentra en forma de comprimido. El numero de comprimidos administrados en una dosis puede variar dependiendo del efecto deseado y de la cantidad de principio activo en cada forma farmaceutica solida. Pueden ingerirse lfquidos claros con cada dosis.

Una composicion purgante para el colon de la invencion puede formar parte de un kit. En una forma de realizacion de la invencion, el kit comprende ademas materiales para ayudar en la administracion de la composicion, por ejemplo un vaso. En otra forma de realizacion de la invencion, el kit comprende ademas composiciones que ayudan con el efecto laxante o la purga completa. Las composiciones adicionales que pueden incluirse en un kit con las composiciones purgantes para el colon de la invencion incluyen, pero no se limitan a, al menos un purgante no osmotico, purgante osmotico y/o laxante formador de masa. En una forma de realizacion de la invencion, el kit comprende una composicion purgante para el colon de la invencion y una composicion que contiene bisacodilo.

En la invencion, la composicion purgante se administra por via oral. En una forma de realizacion adicional de la invencion, la composicion purgante se administra a traves de un tubo, por ejemplo un tubo de alimentacion o tubo nasogastrico.

Las formulaciones purgantes para el colon de la invencion pueden fabricarse de varias maneras. En una forma de realizacion de la invencion, las formulaciones pueden producirse usando un proceso de compresion directa o fusion en caliente. En una forma de realizacion adicional de la invencion, un proceso para producir una formulacion purgante para el colon comprende mezclar los componentes, calentar la mezcla hasta el punto de fusion del polietilenglicol y comprimir la mezcla para formar comprimidos. En el proceso de fusion en caliente, por ejemplo, los ingredientes pueden mezclarse en una mezcladora de alta cizalladura equipada con un recipiente con camisas para mezclar. La mezcla puede calentarse hasta el punto de fusion de PEG durante el mezclado y el enfriamiento cuando

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se alcanza el punto final. La mezcla puede enfriarse durante la noche, molerse, lubricarse y comprimirse para formar comprimidos. Un experto habitual en la tecnica reconocera procedimientos para variar el proceso de fabricacion para optimizar la forma farmaceutica o aumentar la cantidad de producto para una fabricacion a gran escala.

C. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan unicamente con fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Preparacion y uso de formulaciones purgantes para el colon que contienen un aglutinante insoluble

Se produjeron dos formulaciones purgantes para el colon que comprendfan los componentes expuestos en la tabla 2, mediante molido y mezclado, seguidos de una compresion directa.

Tabla 2: Composiciones purgantes para el colon de la tecnica anterior que contienen un aglutinante insoluble

Ingrediente

Funcion Diacol® Cantidad % (en peso) Visicol® Cantidad % (en peso)

Fosfato de sodio, monobasico activo

Ingrediente activo 55,10 62,44

Fosfato de sodio, dibasico activo

Ingrediente activo 19,90 22,55

Celulosa microcristalina

Aglutinante 23,00 13,00

Dioxido de silicio coloidal

Diluyente 0,50 0,50

Estearato de magnesio

Lubricante 1,50 1,50

Total

100 100

El peso objetivo de cada comprimido de Diacol® (InKine Pharmaceutical Company, Blue Bell, PA) fue de 2000,0 mg, lo que se consiguio de manera consistente mediante el proceso de fabricacion. El peso objetivo de cada comprimido de Visicol® (InKine Pharmaceutical Company, Blue Bell, PA) fue de 1764,8,0 mg, lo que se consiguio de manera consistente mediante el proceso de fabricacion. Las pruebas ffsicas de ambas formulaciones revelaron que los comprimidos mostraban una concentracion, dureza y tiempo de desintegracion apropiados.

Se administraron comprimidos de Visicol® a seres humanos en dos dosis de veinte comprimidos. Se administro una dosis la noche antes del procedimiento de colonoscopia y se administro la segunda dosis por la manana, de 3 a 5 horas antes del procedimiento. La colonoscopia revelo la presencia del aglutinante, MCC, en el colon de los pacientes. Como se muestra en la figura 1, la MCC deja una sustancia pulverulenta blanca en el colon despues de su uso para la preparacion del intestino, lo que afecta significativamente a la visualizacion del colon.

Ejemplo 2: Preparacion de una formulacion purgante para el colon que contiene un aglutinante soluble, no fermentable

Se produjo una formulacion purgante para el colon que comprendfa los componentes expuestos en la tabla 3, usando un proceso de fusion en caliente a traves de granulacion de alta cizalladura seguido de molido, lubricacion y compresion.

Tabla 3: Composicion purgante para el colon que contiene un aglutinante soluble, no fermentable

Ingrediente

Funcion Cantidad % (en peso) Cantidad/Forma farmaceutica (mg) Cantidad/Lote (kg)

Fosfato de sodio, monobasico activo

Ingrediente activo 65,75 1102,0 295,9

Fosfato de sodio, dibasico activo

Ingrediente activo 23,75 398,0 106,9

PEG-8000

Aglutinante 10,00 167,6 45,0

Estearato de magnesio

Lubricante 0,50 8,4 2,26

Total

100 1676,0 450,06

Espedficamente, se hizo pasar fosfato de sodio monobasico monohidratado (295,9 kg) a traves de un tamiz equipado con una rejilla de acero inoxidable de 2 mm (malla 10). Se hizo pasar fosfato de sodio dibasico anhidro (106,9 kg) y polietilenglicol 8000 (45,0 kg) cada uno a traves de un tamiz equipado con una rejilla de acero inoxidable de 0,841 mm (malla 20). Se cargo el fosfato de sodio monobasico monohidratado, el fosfato de sodio dibasico anhidro y el polietilenglicol 8000 tamizados en una tolva de 250 l y se mezclaron durante 23 minutos ± 60 segundos a 12 rpm en una mezcladora de tolva. A continuacion se transfirio la mezcla a contenedores dobles de forrado multiple adecuados y se molio a traves de un molino de conos, equipado con una rejilla de acero inoxidable,

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a una velocidad de impulsor de 1400-1500 rpm. A continuacion se transfirio la mezcla molida de vuelta a la mezcladora de tolva y se mezclo adicionalmente durante 45 minutes ± 60 segundos a 12 rpm.

Tras finalizar el mezclado, se descargaron los materiales en contenedores dobles de forrado multiple y se dividieron en tres secciones. Se ajusto la temperatura de la camisa inferior en un mezclador a 59°C, se encendio la camisa superior y el agua de calentamiento empezo a circular a traves del recipiente con camisas para mezclar. Cuando la temperatura de la camisa inferior alcanzo los 59°C-60°C, se cargo la primera seccion de materiales mezclados en el recipiente de mezclado del mezclador y se ajusto la velocidad de impulsor a 30 rpm (con la granuladora sin funcionar). A continuacion se ajusto la temperatura de la camisa inferior a 66°C y la velocidad de impulsor a 50 rpm. Cuando la temperatura del producto alcanzo los 40°C-41°C, se aumento la velocidad de impulsor a 100 rpm. Cuando la temperatura del producto alcanzo los 52°C, se ajusto la granuladora a la velocidad 1 (lento) y se ajusto la temperatura de la camisa inferior a 58°C. Cuando la temperatura del producto alcanzo los 54°C-55°C, se detuvo el proceso de granulacion. Se redujo la temperatura de la camisa inferior a 20°C, se apago la camisa superior y se disminuyo la velocidad de impulsor a 10 rpm. Se enfrio la mezcla hasta que la temperatura del producto alcanzo los 52°C. A continuacion se descargo la granulacion en contenedores dobles de forrado multiple y se almaceno en un contenedor cerrado a temperatura ambiente durante la noche. Se repitio el proceso detallado anteriormente para las secciones divididas dos y tres de los materiales mezclados.

Al dfa siguiente, se comprobo la temperatura de la granulacion para garantizar que era inferior a 30°C. A continuacion se molio la granulacion a traves del molino de conos, equipado con una rejilla de acero inoxidable, a una velocidad de impulsor de 1400-1500 rpm. Se cargo la granulacion molida en una tolva de 1200 l y se mezclo durante 23 minutos ± 30 segundos a 12 rpm en una mezcladora de tolva. Se hizo pasar estearato de magnesio (2,26 kg) a traves de un tamiz manual de acero inoxidable de 0,595 mm (malla 30) y a continuacion se anadio a la granulacion molida en la tolva de 1200 l. Se mezclo el estearato de magnesio con la granulacion molida durante 10 minutos ± 30 segundos a 12 rpm en la mezcladora de tolva. A continuacion se comprimio la mezcla para formar comprimidos usando una prensa de comprimidos y se desempolvo usando un desempolvador de comprimidos.

El peso objetivo de cada comprimido fue de 1676,0 mg, lo que se consiguio de manera consistente mediante el proceso de fabricacion. Las pruebas ffsicas del comprimido revelaron que la formulacion de comprimidos mostraba una concentracion, dureza y tiempo de desintegracion apropiados. De manera sorprendente, el comprimido de INKP-102 pudo formularse con exito como un comprimido mas pequeno que las composiciones de la tecnica anterior, Diacol® y Visicol®, aunque se uso la misma cantidad de principio activo (1102 mg de fosfato de sodio monobasico monohidratado y 398 mg de fosfato de sodio dibasico anhidro) en cada una de las tres composiciones (tabla 4). Este resultado sorprendente es muy beneficioso puesto que la formulacion mejorada es mas tolerable para los pacientes, permitiendo que administren mas facilmente los principios activos. Ademas, se disminuye el tiempo de desintegracion del comprimido de INKP-102, dando como resultado una respuesta mas rapida a la composicion purgante para el colon. Adicionalmente, esta disminucion en el tiempo de desintegracion no puede explicarse meramente por el tamano reducido del comprimido, puesto que hay una disminucion mas marcada en el tiempo de desintegracion en comparacion con el tamano del comprimido. Esta respuesta mas rapida sena especialmente beneficiosa ya se administre a un paciente la composicion de la invencion para tratar el estrenimiento o para purgar completamente el colon.

Tabla 4: Composicion purgante para el colon que contiene un aglutinante soluble, no fermentable

Diacol® Visicol® INKP-102

Cantidad de aglutinante

23% 13% 10%

Aglutinante

MCC MCC PEG

Dimensiones del comprimido

0,950 x 0,406 pulgadas, 1 espesor: 6,72 mm 0,850 x 0,352 pulgadas, 2) espesor: 7,12 mm 0,750 x 0,40 pulgadas, espesor: 6,86 mm

Propiedades del comprimido

grande; _seco_, y difteil de tragar grande, _seco_, y difteil de tragar mas pequeno, como cera y facil de tragar

Peso (mg)

2000,0 1764,8 1676,0

Tiempo de desintegracion

aprox. 31 minutos aprox. 25 minutos aprox. 11 minutos

1 24,13 x 10,31 mm, 2) 21,59 x 8,94 mm, 3) 19,05 x 10,16 mm

Ejemplo 3: Preparacion de una formulacion purgante para el colon que contiene un aglutinante soluble, no fermentable

Se produjo una formulacion purgante para el colon, que comprendfa los componentes expuestos en la tabla 5, usando un proceso de fusion en caliente a traves de granulacion de alta cizalladura seguido de molido, lubricacion y compresion.

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Tabla 5: Composicion purgante para el colon que contiene un aglutinante soluble, no fermentable

Ingrediente

Funcion Cantidad % (en peso)

Fosfato de sodio, monobasico activo

Ingrediente activo 65,73%

Fosfato de sodio, dibasico activo

Ingrediente activo 23,74%

Bisacodilo

Ingrediente activo 0,03%

PEG-8000

Aglutinante 10,00

Estearato de magnesio

Lubricante 0,50

Total

100

Las pruebas ffsicas de la formulacion de comprimidos incluyen variacion de peso, concentracion, dureza y tiempo de desintegracion. Se espera que un comprimido formulado segun los parametros anteriores tenga propiedades ffsicas apropiadas.

Ejemplo 4: Composicion purgante para el colon para purgar el colon

A un paciente que va a someterse a un procedimiento quirurgico o diagnostico que implica el colon se le administran 40 comprimidos de una composicion purgante para el colon, tal como la composicion descrita en el ejemplo 2 o 3. La noche antes del procedimiento quirurgico o diagnostico se toman 3 comprimidos con al menos 237 ml (8 onzas) de lfquidos claros cada 15 minutos (la ultima dosis sera de 2 comprimidos) para un total de 20 comprimidos. Opcionalmente, el dfa del procedimiento de la colonoscopia (empezando de 3 a 5 horas antes del procedimiento), se toman 3 comprimidos con al menos 237 ml (8 onzas) de lfquidos claros cada 15 minutos (la ultima dosis sera de 2 comprimidos) para un total de 20 comprimidos. Se espera que los resultados de tal tratamiento proporcionen un intestino limpiado de manera adecuada, que presente poco o ningun residuo que afecte a la inspeccion visual del colon y sea tolerable para el paciente con respecto a su perfil de sabor agradable y de efectos secundarios.

Ejemplo 5: Composicion purgante para el colon que contiene un purgante osmotico y uno no osmotico para purgar el colon

Tambien puede administrarse una formulacion purgante para el colon de la invencion en una sola aplicacion o dosis. A un paciente que se sometera a un procedimiento quirurgico o diagnostico que implica el colon se le administran 20 comprimidos de una composicion purgante para el colon, tal como la composicion descrita en el ejemplo 3. La noche antes del procedimiento quirurgico o diagnostico se toman 3 comprimidos con al menos 237 ml (8 onzas) de lfquidos claros cada 15 minutos (la ultima dosis sera de 2 comprimidos) para un total de 20 comprimidos. Se espera que los resultados de tal tratamiento proporcionen un intestino limpiado de manera adecuada, que presente poco o ningun residuo que afecte a la inspeccion visual del colon y sea tolerable para el paciente con respecto a su perfil de sabor agradable y de efectos secundarios. Ademas, se espera que no sea necesaria una dosis por la manana para obtener una limpieza de calidad del intestino.

Ejemplo 6: Composicion purgante para el colon para tratar el estrenimiento

Se trata a un paciente con estrenimiento con una composicion purgante para el colon, tal como la composicion descrita en el ejemplo 2 o 3. La composicion se administra en una dosis diaria total de 3 a 18 g, que se da por un periodo de hasta 30 minutos. La dosis puede repetirse diariamente. Se espera que los resultados de tal tratamiento faciliten el paso de las heces y favorezcan la eliminacion, por aflojamiento o ablandamiento de las heces y/o favoreciendo el movimiento peristaltico debido a un aumento en la cantidad de agua en el colon. Es beneficioso poder usar la misma composicion de funcion doble para una purga completa y un efecto laxante.

Ejemplo 7: Eficacia para la limpieza del colon de INKP-102

El objetivo principal de este estudio fue comparar, mediante visualizacion directa, la eficacia para la limpieza del colon de una composicion de una forma de realizacion de la invencion (vease la tabla 3; a continuacion en el presente documento “INKP-102”) frente a los comprimidos de Visicol® comercializados (vease la tabla 2; InKine Pharmaceutical Company, Blue Bell, PA) en pacientes sometidos a colonoscopia. Ademas, se evaluo la seguridad de la composicion de lNKP-102. Los componentes de INKP-102 (comprimido de 1676 mg) fueron tal como se expone en la tabla 3 anterior. Los comprimidos de Visicol® estaban compuestos por la misma cantidad de principio activo que INKP-102 (1102 mg de fosfato de sodio monobasico monohidratado y 398 mg de fosfato de sodio dibasico anhidro). Sin embargo, los ingredientes inertes de los comprimidos de Visicol® inclrnan MCC, dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, tal como se expone en la tabla 2 anterior.

Tratamientos

Los pacientes se asignaron aleatoriamente (aproximadamente 30 pacientes por grupo) a una de las siete ramas de tratamiento (ramas A-G). Cada rama tema un unico regimen de dosificacion, tal como se describe en la tabla 6. Los pacientes recibieron o bien comprimidos de Visicol® (rama A; dosis de 60 g de fosfato de sodio, como recomienda la

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etiqueta) o uno de 6 regfmenes de dosificacion de INKP-102 (ramas B-G; 42-60 g de fosfato de sodio). Habfa dos visitas planificadas: una visita exploratoria (visita 0) y la visita de la colonoscopia (visita 1). La visita exploratoria tuvo lugar hasta 14 dfas antes de la visita 1. Los pacientes se autoadministraron el medicamento de ensayo.

Tabla 6: Instrucciones de dosificacion para las ramas de tratamiento A-G

Rama de tratamiento

Instrucciones de dosificacion

A

40 Comprimidos de Visicol® (60 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos durante 1,5 horas comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 20 comprimidos durante 1,5 horas comenzando de 3 a 5 horas antes de la colonoscopia, tomando 3 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro. (Como recomienda el etiquetado aprobado)

B

40 Comprimidos de INKP-102 (60 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos durante 1,5 horas comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 20 comprimidos durante 1,5 horas comenzando de 3 a 5 horas antes de la colonoscopia, tomando 3 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro.

C

40 Comprimidos de INKP-102 (60 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos durante 1 hora comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 20 comprimidos durante 1 hora comenzando de 3 a 5 horas antes de la colonoscopia, tomando 4 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro.

D

32 Comprimidos de INKP-102 (48 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos durante 1 hora comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 12 comprimidos durante un periodo de media hora comenzando a las 10 p.m. la misma noche, tomando 4 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro. No se toma ningun comprimido el dfa de la colonoscopia.

E

32 Comprimidos de INKP-102 (48 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos durante 1 hora comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 12 comprimidos durante un periodo de media hora al dfa siguiente comenzando de 3 a 5 horas antes de la colonoscopia, tomando 4 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro.

F

28 Comprimidos de INKP-102 (42 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos tomados durante 1 hora comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 8 comprimidos tomados durante 15 minutos comenzando a las 9 p.m. la misma noche, tomando 4 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro.

G

28 Comprimidos de INKP-102 (42 g de fosfato de sodio) por boca de la siguiente manera: 20 comprimidos comenzando a las 6 p.m. la noche antes de la colonoscopia y 8 comprimidos al dfa siguiente comenzando de 3 a 5 horas antes de la colonoscopia, tomando 4 comprimidos cada vez cada 15 minutos con al menos 8 onzas de lfquido claro.

A

8 onzas = 237 ml Eficacia

Doscientos catorce pacientes tomaron al menos una dosis del farmaco sometido a estudio y completaron su colonoscopia. A menos que se indique de otro modo, se evaluo esta poblacion (poblacion de “todos evaluados”) para detectar la eficacia del tratamiento. Los pacientes que completaron al menos el 90% de su regimen de estudio designado, sobre los que no se tema conocimiento de que hubieran tomado una dosis >2 horas fuera del periodo de tiempo recomendado, y a los cuales se realizo una colonoscopia, se designaron como poblacion “segun protocolo” y ascendfan a 192.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia para la limpieza del colon de INKP-102 comparado con los comprimidos de Visicol® en pacientes sometidos a colonoscopia. Se evaluo la calidad global de la limpieza del colon basandose en (1) la cantidad de heces (lfquidas, semisolidas o solidas) observadas durante el procedimiento y (2) la cantidad de “contenido en el colon” (incluyendo todo el material lfquido, semisolido y solido en la luz del colon) observado durante el procedimiento en lugar de solo las “heces.” Los criterios de valoracion tanto de “heces” como de “contenido en el colon” se basaron en una evaluacion endoscopica usando la siguiente escala de 4 puntos:

1=Excelente: se ve >90% de la mucosa, contenido en el colon (o heces) mayormente lfquido, se necesita una succion minima para una visualizacion adecuada.

2=Bueno: se ve >90% de la mucosa, contenido en el colon (o heces) mayormente lfquido, se necesita una succion significativa para una visualizacion adecuada.

3=Regular: se ve >90% de la mucosa, mezcla de contenido lfquido y semisolido en el colon (o heces), pudo succionarse y/o lavarse.

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4=Inadecuado: se ve <90% de la mucosa, mezcla de contenido solido y semisolido en el colon (o heces), que no pudo succionarse ni lavarse.

Mediante el uso de esta escala de 4 puntos, los endoscopistas evaluaron el colon de los pacientes de manera global y tambien espedficamente evaluaron el colon ascendente de los pacientes, donde el residuo de MCC afecta especialmente a la visualizacion del colon.

Las tablas 7a y 7b muestran los resultados de la evaluacion endoscopica del “contenido en el colon” de manera global y en el colon ascendente, respectivamente, en la poblacion de “todos evaluados”. La comparacion de los tratamientos con Visicol® frente a INKP-102 revelaron que las puntuaciones promedio para el contenido en el colon de manera global eran significativamente mejores con dosis de INKP-102 (ramas B, C y E) que con Visicol® (P<0,05; rama A). De manera similar, la evaluacion del contenido en el colon en el colon ascendente revelo que el tratamiento con INKP-102 con las ramas B, C y E dio como resultado puntuaciones promedio para el contenido en el colon significativamente mejores que con el tratamiento con Visicol® (P<0,05; rama A).

De manera sorprendente, el tratamiento con la rama E dio como resultado estas puntuaciones promedio para el contenido en el colon significativamente mejores, aunque la cantidad de fosfato de sodio (48 g) era inferior al contenido en fosfato de sodio del Visicol® comercializado (60 g). Ademas, las ramas de tratamiento D, F y G funcionaron como el Visicol® comercializado (ninguna diferencia estadfsticamente significativa), aunque la cantidad de fosfato de sodio (48 g, 42 g y 42 g, respectivamente) era inferior al contenido en fosfato de sodio del Visicol® comercializado (60 g). Este resultado sorprendente es muy beneficioso puesto que la formulacion mejorada permite a los pacientes usar una dosis inferior de principios activos para conseguir el mismo resultado. Se espera que ocurra lo mismo para usos de la composicion como laxante. Como los regfmenes de dosificacion de las ramas de tratamiento D y F solo implican una dosis por la noche, pueden ser mas preferibles para los pacientes que no quieren levantarse temprano antes de un procedimiento para completar un regimen de dosificacion y mas preferibles para los anestesiologos que necesitan que el paciente no reciba nada por la boca la misma manana del procedimiento.

El analisis de la poblacion “segun protocolo” mas pequena proporciono resultados similares. Adicionalmente, en el grupo segun protocolo, la mejora en “el contenido en el colon” de manera global y en el colon ascendente tras el tratamiento con la rama G con INKP-102 frente al tratamiento con Visicol® de rama A alcanzo significado estadfstico (P<0,0346). De manera sorprendente, el tratamiento con la rama G dio como resultado estas puntuaciones promedio para el contenido en el colon significativamente mejores, aunque la cantidad de fosfato de sodio (42 g) era inferior al contenido en fosfato de sodio del Visicol® comercializado (60 g).

Tabla 7a: Contenido en el colon de manera global en la poblacion de “todos evaluados”

Visicol® GruDos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=29) (n=32) (n=29) (n=30) (n=33) (n=32) (n=29) (n=214)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Excelente Bueno Regular Inadecuado

14 (48) 11 (38) 4 (14) 0 (0) 24 (75) 7 (22) 1 (3) 0 (0) 22 (76) 7 (24) 0 (0) 0 (0) 18 (60) 9 (30) 1 (3) 2 (7) 26 (79) 6 (18) 1 (3) 0 (0) 15 (47) 8 (25) 5 (16) 4 (13) 22 (76) 4 (14) 2 (7) 1 (3) 141 (66) 52 (24) 14 (7) 7 (3)

Promedio

1,66 1,28 1,24 1,57 1,24 1,94 1,38 1,47

DE

0,72 0,52 0,44 0,86 0,50 1,08 0,78 0,76

valor P*

N/D 0047? 00322 0,6422 00275 0,1332 0,1519 N/D

*Se obtuvieron los valores P usando ANOVA con factor tratamiento usado para comparar los promedios entre los grupos de INKP- 102 y Visicol®.

fEstadisticamente significativo (al nivel 0,05)

5

10

15

20

25

30

35

Tabla 7b: Contenido en el colon ascendente en la poblacion de “todos evaluados”

Visicol® GruDos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=28) (n=32) (n=28) (n=29) (n=33) (n=32) (n=29) (n=211)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n(%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Excelente Bueno Regular Inadecuado

11 (38) 12 (41) 5 (17) 0 (0) 24 (75) 7 (22) 1 (3) 0 (0) 21 (72) 7 (24) 0 (0) 0 (0) 15 (50) 5 (17) 8 (27) 1 (3) 27 (82) 6 (18) 0 (0) 0 (0) 15 (47) 7 (22) 6 (19) 4 (13) 20 (69) 6 (21) 2 (7) 1 (3) 133 (62) 50 (23) 22 (10) 6 (3)

Promedio

1,79 1,28 1,25 1,83 1,18 1,97 1,45 1,53

DE

0,74 0,52 0,44 0,97 0,39 1,09 0,78 0,79

valor P*

N/D 00097 00078 0,8325 0,0019t 0,3444 0,0894 N/D

*Los valores P se obtuvieron usando ANOVA con factor tratamiento usado para comparar los promedios entre los grupos de INKP- 102 y Visicol®.

tEstadlsticamente significativo (al nivel 0,05)

Las tablas 8a y 8b muestran los resultados de la evaluacion endoscopica de las “heces” de manera global y en el colon ascendente, respectivamente, en la poblacion de “todos evaluados”. Las puntuaciones finales promedio de las “heces” y en el colon ascendente favorecieron de manera general a los grupos con dosis de INKP-102 por encima del Visicol®. Sin embargo, solo la rama E de INKP-102 mostro una mejora estadfsticamente significativa sobre el Visicol®, y solo en el colon ascendente. Por el contrario, el tratamiento con Visicol® fue estadfsticamente superior a la rama F de INKP-102 en las comparaciones de ANOVA de promedios para la puntuacion de las “heces” de manera global y las puntaciones de las heces en el colon ascendente. Estos resultados fueron comparables en los analisis de la poblacion segun protocolo.

De manera sorprendente, el tratamiento con la rama E dio como resultado una puntuacion promedio de las heces significativamente mejor en el colon ascendente (P<0,05) y una puntuacion promedio de las heces similar en el colon de manera global (ninguna diferencia estadfsticamente significativa), aunque la cantidad de fosfato de sodio (48 g) fue inferior al contenido en fosfato de sodio del Visicol® de rama A (60 g). Ademas, el tratamiento con las ramas D y G funciono como el Visicol® comercializado, aunque la cantidad de fosfato de sodio (48 g y 42 g, respectivamente) fue inferior al contenido en fosfato de sodio del Visicol® de rama A (60 g). Este resultado sorprendente es muy beneficioso puesto que la formulacion mejorada permite a los pacientes usar una dosis inferior de principios activos para conseguir el mismo resultado. Se espera que ocurra lo mismo para usos de la composicion como laxante. Como el regimen de dosificacion de la rama D de tratamiento solo implica una dosis por la noche, puede ser mas preferible para los pacientes que no quieren levantarse temprano antes de un procedimiento para completar un regimen de dosificacion y mas preferible para los anestesiologos que necesitan que el paciente no reciba nada por la boca la misma manana del procedimiento.

Tabla 8a: Heces de manera global en la poblacion de “todos evaluados”

Visicol® Grupos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=29) (n=32) (n=29) (n=30) (n=33) (n=32) (n=29) (n=214)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Excelente Bueno Regular Inadecuado

20 (69) 6 (21) 3 (10) 0 (0) 28 (88) 3 (9) 1 (3) 0 (0) 24 (83) 5 (17) 0 (0) 0 (0) 19 (63) 7 (23) 2 (7) 2 (7) 29 (88) 4 (12) 0 (0) 0 (0) 16 (50) 8 (25) 5 (16) 3 (9) 24 (83) 2 (7) 2 (7) 1 (3) 160 (75) 35 (16) 13 (6) 6 (3)

Promedio

1,41 1,16 1,17 1,57 1,12 1,84 1,31 1,37

DE

0,68 0,45 0,38 0,90 0,33 1,02 0,76 0,72

valor P*

N/D 0,1473 0,1846 0,3962 0,0975 “00160 0,5690 N/D

*Los valores P se obtuvieron usando ANOVA con factor tratamiento usado para comparar los promedios entre los grupos de INKP- 102 y Visicol®.

Estadfsticamente significativo (al nivel 0,05)

5

10

15

20

25

30

Tabla 8b: Heces en el colon ascendente en la poblacion de “todos evaluados”

Visicol® GruDos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=29) (n=32) (n=29) (n=30) (n=33) (n=32) (n=29) (n=214)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Excelente Bueno Regular Inadecuado

16 (55) 7 (24) 4 (14) 0 (0) 27 (84) 4 (13) 1 (3) 0 (0) 23 (79) 5 (17) 0 (0) 0 (0) 17 (57) 3 (10) 8 (27) 1 (3) 30 (91) 3 (9) 0 (0) 0 (0) 15 (47) 8 (25) 5 (16) 4 (13) 22 (76) 4 (14) 2 (7) 1 (3) 150 (70) 34 (16) 20 (9) 6 (3)

Promedio

1,56 1,19 1,18 1,76 1,09 1,94 1,38 1,44

DE

0,75 0,47 0,39 0,99 0,29 1,08 0,78 0,78

valor P*

N/D 0,0553 0,0572 0,3000 0,0151T 0,0468t 0,3682 N/D

*Los valores P se obtuvieron usando ANOVA con factor tratamiento usado para comparar los promedios entre los grupos de INKP- 102 y Visicol®.

tEstadlsticamente significativo (al nivel 0,05)

El analisis de los dos criterios de valoracion de eficacia en conjunto muestra que las ramas de tratamiento con INKP- 102 se puntuaban en general mas altas que la rama de tratamiento con Visicol® en el criterio de valoracion de eficacia de “contenido en el colon” frente al criterio de valoracion de eficacia de las “heces”. Estos resultados indican que los componentes del colon diferentes a las heces, tales como celulosa microcristalina (MCC), no obstaculizan la visualizacion del colon tras el tratamiento con INKP-102 en la medida en que el tratamiento con Visicol® obstaculiza la visualizacion. Al mismo tiempo, INKP-102 puede purgar de manera eficaz el colon de heces de forma lfquida, semisolida o solida.

Se analizaron tambien los criterios de valoracion de eficacia del “contenido en el colon” y las “heces” dividiendo la escala de evaluacion de 4 puntos en las categorfas de “paciente que responde al tratamiento” y “paciente que no responde al tratamiento”. Para cada evaluacion, se considero que un paciente era un “paciente que responde al tratamiento” si la limpieza de colon se puntuaba como “excelente” o “buena” y un “paciente que no responde al tratamiento” si la limpieza de colon se puntuaba como “regular” o “inadecuada”. Las tablas 9a y 9b muestran el numero de “pacientes que responden al tratamiento” y “pacientes que no responden al tratamiento” con las diversas ramas de tratamiento usando un criterio de valoracion de “contenido en el colon” y “heces”, respectivamente, en la poblacion de “todos evaluados”.

Tabla 9a: Tasas de pacientes que responden al tratamiento con limpieza del colon (contenido en el colon) en la

poblacion de “todos evaluados”

Visicol® Grupos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=29) (n=32) (n=29) (n=30) (n=33) (n=32) (n=29) (n=214)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Pacientes que responden al tratamiento

25 (86) 31 (97) 29 (100) 27 (90) 32 (97) 23 (72) 26 (90) 193 (90)

Pacientes que no responden al tratamiento

4 (14) 1 (3) 0 (0) 3 (10) 1 (3) 9 (28) 3 (10) 21 (10)

valor P

N/D 0,1816 0,1120 0,7065 0,1762 0,2192 >0,9999 N/D

*Los valores de P se obtuvieron usando un ensayo exacto de Fisher para comparar las tasas de respuesta entre la rama A de tratamiento y las demas ramas de tratamiento (B-G).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Tabla 9b: Tasas de pacientes que responden al tratamiento con limpieza del colon (heces) en la poblacion de “todos

evaluados”

Visicol® GruDos de tratamiento con INKP-102

40 Comprimidos (60 g) 40 Comprimidos (60 g) 32 Comprimidos (48 g) 28 Comprimidos (42 g)

A B C D E F G

3 3 4 4 4 4 4

comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados comprimidos comprimidos fraccionados Todos los pacientes

(n=29) (n=32) (n=29) (n=30) (n=33) (n=32) (n=29) (n=214)

Parametro

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Pacientes que responden al tratamiento

26 (90) 31 (97) 29 (100) 26 (87) 33 (100) 24 (75) 26 (90) 195 (91)

Pacientes que no responden al tratamiento

3(10) 1 (3) 0(0) 4(13) 0 (0) 8(25) 3(10) 19(9)

valor P*

N/D 0,3385 0,2368 >0,9999 0,0966 0,1884 >0,9999 N/D

*Los valores de P se obtuvieron usando un ensayo exacto de Fisher para comparar las tasas de respuesta entre la rama A de tratamiento y las demas ramas de tratamiento (B-G).

Los resultados indican que las ramas de tratamiento B, C y E teman tasas de pacientes que responden al tratamiento mas altas entre todos los grupos de tratamiento y que teman tasas de pacientes que no responden al tratamiento mas bajas o insignificantes. Estas tasas eran mas altas que aquellas con comprimidos de Visicol® (rama A), aunque las diferencias no eran estadfsticamente significativas. Ademas, la rama E (INKP-102; dosis fraccionada de 48 g) mostro una eficacia comparable o mejor en la limpieza del colon cuando se compara con tratamientos con una dosis elevada (dosis de 60 g; ramas A, B y C). Por otro lado, las dosis dadas solamente la noche antes de la colonoscopia del paciente mostraron una eficacia peor que las dosis dadas como “dosis fraccionadas”. El regimen de solo por la noche de dosis inferior (42 g) de la rama F solo tema una tasa de pacientes que responden al tratamiento del 72%, que era significativamente menor que las ramas B, C y E (P<0,05; ensayo exacto de Fisher).

Seguridad

Tambien se evaluo la seguridad de los diversos regfmenes de dosificacion mediante monitorizacion de acontecimientos adversos, cambios en las evaluaciones del laboratorio clmico, examen ffsico y evaluacion de constantes vitales (frecuencia cardiaca, tension arterial, frecuencia respiratoria, temperatura y pruebas de hipertension postural). Ningun paciente experimento un acontecimiento adverso grave durante el transcurso del estudio. Casi todos los pacientes experimentaron acontecimientos adversos de leves a moderados relacionados con la clasificacion del sistema organico de trastornos gastrointestinales, independientemente de la dosis o el tratamiento. Tales acontecimientos adversos inclrnan distension abdominal, nauseas y dolor abdominal. Sin embargo, como la finalidad del tratamiento era eliminar rapidamente el contenido del intestino, tales acontecimientos eran de esperar.

Se observaron cambios significativos en los parametros del laboratorio clmico de la visita 0 (exploracion) a la visita 1 (colonoscopia) en todos los grupos de pacientes. Espedficamente, hubo un aumento significativo (P<0,0001) en los niveles promedio de fosforo inorganico en todos los grupos de pacientes. Hubo un aumento significativo en los niveles promedio de sodio en 6 de los 7 grupos de pacientes (P<0,02) y una disminucion significativa de BUN, potasio, calcio, magnesio y bicarbonato con respecto a la referencia en uno o mas grupos de pacientes (P<0,05). Los niveles promedio de cloruro y creatina en todos los pacientes, por otro lado, no cambiaron significativamente con respecto a la referencia tras el tratamiento.

De todos los parametros clmicos examinados solo los niveles de fosforo inorganico mostraron una diferencia significativa tras el tratamiento entre las ramas de tratamiento con INKP-102 y Visicol®. Se anticiparon los aumentos con respecto a la referencia en el fosforo inorganico y ocurrieron con un aumento promedio del 88% sobre los niveles de referencia en todos los pacientes, independientemente de la rama de tratamiento. Estos aumentos en los niveles de fosforo inorganico eran significativamente superiores entre la rama A (comprimidos de Visicol®) que en pacientes en las ramas de tratamiento D, E, F y G (INKP-102; P <0,0170). La forma inorganica de fosfato en el plasma circulante se excreta casi por completo por los rinones y por tanto algunos pacientes, como aquellos con enfermedad renal, pueden tener dificultades a la hora de excretar una carga elevada de fosfato. Por tanto, el uso de INKP-102 reduce de manera beneficiosa la carga de los rinones durante el tratamiento con fosfato de sodio. Este efecto puede ser atribuible a las dosis reducidas de fosfato de sodio en las ramas D, E, F y G. Sin embargo, tal como se ha descrito en diversos analisis de eficacia anteriormente, INKP-102 limpia de manera mas eficaz el colon que una dosis mayor de fosfato de sodio de Visicol®, mientras que al mismo tiempo se reduce el aumento de fosforo inorganico observado normalmente con la administracion de Visicol®.

Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reaccion, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se entenderan como modificados en todos los ejemplos por el termino “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos expuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las 5 propiedades deseadas que pretenden obtenerse mediante la presente invencion. Por lo menos, y no como intento por limitar la aplicacion de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parametro numerico se interpretara segun el numero de dfgitos significativos y enfoques de redondeo ordinarios.

Claims (23)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion purgante para el colon en una forma farmaceutica solida para la administracion oral que comprende:

   (a) al menos un aglutinante soluble que comprende polietilenglicol; y

   (b) una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000 a 9.000 y esta presente en una cantidad que se encuentra entre el 7,5% y el 15% en peso de la composicion.
2. 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que la sal de fosfato de sodio comprende fosfato de sodio monobasico, fosfato de sodio dibasico y fosfato de sodio tribasico.
3. 3. La formulacion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un lubricante.
4. 4. La formulacion segun la reivindicacion 3, en la que el lubricante comprende estearato de magnesio.
5. 5. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que la forma farmaceutica solida comprende un comprimido,

   capsula o comprimido oblongo.
6. 6. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que el polietilenglicol comprende el 10% en peso de la formulacion.
7. 7. Una formulacion purgante para el colon para la administracion oral que comprende:

   (a) fosfato de sodio monobasico de desde el 45 hasta el 75% en peso;

   (b) fosfato de sodio dibasico de desde el 15 hasta el 30% en peso;

   (c) polietilenglicol 8.000 de desde el 5 hasta el 20% en peso como aglutinante; y

   (d) estearato de magnesio de desde el 0,10 hasta el 1,50% en peso.
8. 8. Una formulacion purgante para el colon para la administracion oral que comprende:

   (a) fosfato de sodio dibasico de desde el 15 hasta el 95% en peso;

   (b) polietilenglicol 8.000 de desde el 5 hasta el 20% en peso como aglutinante; y

   (c) estearato de magnesio de desde el 0,10 hasta el 1,50% en peso.
9. 9. Un kit que comprende una formulacion purgante para el colon para la administracion oral que comprende:

   (a) al menos un aglutinante soluble que comprende polietilenglicol; y

   (b) una cantidad terapeuticamente eficaz de fosfato de sodio o una sal del mismo, en el que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000 a 9.000 y esta presente en una cantidad que se encuentra entre el 7,5% y el 15% en peso de la composicion.
10. 10. Uso de la formulacion purgante para el colon segun la reivindicacion 1 para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para purgar el colon de un paciente.
11. 11. El uso segun la reivindicacion 10, en el que la purga del colon da como resultado una purga parcial con fines laxantes.
12. 12. El uso segun la reivindicacion 10, en el que la purga del colon da como resultado una purga completa con fines quirurgicos o diagnosticos.
13. 13. Uso de la formulacion purgante para el colon segun la reivindicacion 1 para la preparacion de una preparacion farmaceutica para tratar a un paciente con, o susceptible a, un trastorno gastrointestinal.
14. 14. El uso segun la reivindicacion 13, en el que el trastorno gastrointestinal es estrenimiento.

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40
15. 15. Uso de la formulacion purgante para el colon segun la reivindicacion 1 para la preparacion de una preparacion farmaceutica para tratar a un paciente que padece, o es susceptible a, estrenimiento debido a la administracion de un medicamento que provoca estrenimiento como efecto secundario en algunos pacientes.
16. 16. El uso segun la reivindicacion 15, en el que el medicamento se selecciona de antiacidos que contienen aluminio; antidepresivos; bloqueadores de canales de calcio; suplementos de calcio; medicamentos quimioterapicos; medicamentos para el resfriado; antihistammicos; diureticos; suplementos de hierro; medicamentos para la enfermedad de Parkinson; agentes para la reduccion de los lfpidos; medicamentos para el dolor; opiaceos; codema; y tranquilizantes.
17. 17. Uso de la formulacion purgante para el colon segun la reivindicacion 1 para la fabricacion de una preparacion farmaceutica para tratar a un paciente que padece, o es susceptible a, estrenimiento, en el que el estrenimiento se debe a al menos uno de viajar; cambios en la rutina diaria; falta de ejercicio; inmovilidad causada por lesion, enfermedad o envejecimiento; deshidratacion; smdrome de colon irritable; embarazo; diabetes; hipotiroidismo; hipercalcemia; cancer del colon o recto; prolapso uterino; prolapso de la cupula vaginal; prolapso rectal; cicatrices por cirugfa; lesion del colon o recto; enfermedad de Parkinson; esclerosis multiple; accidente cerebrovascular; hemorroides o fisuras anales; movimientos intestinales retardados; ansiedad; depresion; trastornos de la alimentacion; y trastornos obsesivos compulsivos.
18. 18. El uso segun las reivindicaciones 10, 13, 15 o 17, en el que al paciente se le administra la formulacion purgante para el colon en al menos una aplicacion.
19. 19. El uso segun las reivindicaciones 10, 13, 15 o 17, en el que la administracion se produce por via oral, a traves de un tubo de alimentacion o a traves de un tubo nasogastrico.
20. 20. Un proceso para producir la formulacion purgante para el colon segun la reivindicacion 1, que comprende mezclar los componentes, calentar la mezcla hasta el punto de fusion del polietilenglicol y comprimir la mezcla para formar comprimidos.
21. 21. El uso segun la reivindicacion 13, en el que la formulacion comprende una dosis diaria total de 6 g de fosfato de sodio o una dosis diaria total de 12 g de fosfato de sodio que produce una catarsis leve.
22. 22. El uso segun la reivindicacion 13, en el que el purgante comprende citrato de magnesio, cloruro de magnesio, hidroxido de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, oxido de magnesio, sulfato de sodio, aceite mineral, aloe, bisacodilo, picosulfato de sodio, casantranol, cascara, aceite de ricino, dantron, acido dehidrocolico, fenolftalema, senosidos, docusato, betanecol, colchicinas, misoprostol, cisaprida, norcisaprida, parafina, rhein, tegaserod y un laxante estimulante.
23. 23. La formulacion segun la reivindicacion 1, en la que una dosis de la formulacion comprende aproximadamente 42-60 gramos de fosfato de sodio.