ES2292345B1 - "uso, composicion y preparacion farmaceutica de plantago ovata". - Google Patents

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Abstract

Uso, composición y preparación farmacéutica de Plantago ovata. Nuevo uso de Plantago ovata (husk) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, concretamente para la preparación de un medicamento coadyuvante de la acción del principio activo L-dopa. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y a preparaciones que comprenden Plantago ovata y al menos L-dopa (Levodopa).

Description

Uso, composición y preparación farmacéutica de Plantago ovata.
Sector técnico de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo uso y a composiciones y preparaciones farmacéuticas de Plantago ovata.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa, de evolución crónica y progresiva y de origen desconocido. Los síntomas de la enfermedad son temblor, rigidez y acinesia, derivadas de una lesión anatómica en la sustancia nigra y en el déficit de la concentración del neurotrasmisor dopamina. La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico frecuente, con una prevalencia del 0,3% de la población general, y que aumenta de forma drástica cuando se consideran poblaciones de edad avanzada, siendo del 2% al 3% en individuos mayores de 65 años.
La enfermedad de Parkinson es muy debilitante y provoca invalidez, con lo que la calidad de vida de los pacientes se ve severamente disminuida, reduciéndose a su vez la expectativa de vida.
El hecho más importante en la enfermedad de Parkinson es la pérdida o muerte progresiva de las neuronas pigmentadas dopaminérgicas de la sustancia nigra. Estas neuronas, tal y como su nombre indica, responden a los estímulos del neurotrasmisor dopamina, que es una catecolamina endógena, precursora de la noradrenalina. La dopamina se sintetiza a partir de L-tirosina en la terminal de las neuronas dopaminérgicas, donde por transporte activo la L-tirosina atraviesa la barrera hematoencefálica. La L-tirosina se hidroxila a L-hidroxifenilalanina o L-dopa (levodopa) y a continuación se descarboxila por la L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) para formar la dopamina. La dopamina así constituida es almacenada en las terminaciones nerviosas, en vesículas presinápticas. Cuando la célula se despolariza, la dopamina se libera a la hendidura sináptica. Posteriormente, mediante la acción de proteínas transportadoras, la dopamina es recaptada de nuevo en vesículas; o alternativamente, es degradada por la acción de la enzima monoaminooxidasa (MAO).
Para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson se emplean sustancias agonistas de los receptores de dopamina y levodopa entre otros.
La levodopa es un profármaco que una vez administrado por vía oral es capaz de traspasar la barrera hematoencefálica, donde seguidamente se descarboxila a dopamina, particularmente en los ganglios basales. La terapia con levodopa (L-dopa) puede ser muy efectiva en el control de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson. En fases tempranas se reduce la bradicinesia y la rigidez. El temblor responde más lentamente, pero reduciéndose finalmente de forma significativa. También mejoran la marcha, los trastornos de postura, el habla y los cambios de estado del paciente. Sin embrago, la terapia con L-dopa también presenta efectos secundarios adversos, derivados principalmente de la rápida transformación a dopamina tras su administración oral, antes de pasar al sistema nervioso central. Entre ellos, pueden manifestarse alteraciones en el aparato cardiovascular, en el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso, en la sangre, en el sistema respiratorio, en el locomotor, además de disfunciones endocrinas. Por ello, con la intención de paliar los efectos secundarios suele administrarse la L-dopa juntamente con inhibidores de la enzima LAAD, tal como carbidopa o benserazida.
Uno de los problemas gastrointestinales que suelen padecer los enfermos de Parkinson es el del estreñimiento o constipación. Éste se debe a la falta de tono muscular que padecen los mismos o a la falta de ingestión de fibra, entre otras causas. Esta molestia o trastorno, que aparece de forma habitual en otras enfermedades, se disminuye mediante la administración de fibra dietética hidrosoluble, como por ejemplo cutículas de Plantago ovata. Las cutículas de Plantago ovata, también conocidas como cutículas seminales de ispágula, son fibras constituidas por cúticulas de las semillas de Plantago ovata. Es una fibra hidrosoluble que en contacto con el agua forma soluciones viscosas, adecuadas para regular el tránsito intestinal. Por todo ello, es habitual que los enfermos de Parkinson, además de tomar la medicación indicada para el tratamiento a nivel neuronal, deban recibir un suplemento de fibra que les permite regular el tránsito del tracto gastrointestinal y mejorar la sensación de bienestar.
Con la finalidad de disminuir los efectos secundarios de la administración de L-dopa en pacientes con Parkinson; y mejorar a la vez la eficacia de la misma, los inventores han determinado que sorprendentemente las cutículas de Plantago ovata ejercen otros efectos cuando se administran a los pacientes que deben tomarse dosis prescritas de levodopa, permitiendo paliar los problemas intrínsecos de la medicación.
Explicación de la invención
El objeto de la presente invención es el uso de Plantago ovata para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, concretamente para la preparación de un medicamento coadyuvante de la acción del principio activo L-dopa en la citada enfermedad.
Preferentemente para la preparación del medicamento coadyuvante, se emplea la cutícula de la semilla de Plantago ovata.
Otro objeto de la presente invención es el uso de Plantago ovata para la preparación de un medicamento coadyuvante de la acción del principio activo L-dopa administrado conjuntamente con un inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD).
Preferentemente, el inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) comprende carbidopa.
El objeto de la presente invención es también el uso de Plantago ovata para la preparación de un medicamento para administración oral.
Otro objeto de la presente invención consiste en una composición farmacéutica que comprende L-dopa y extracto de Plantago ovata.
La composición farmacéutica se caracteriza también porque comprende un inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD). Preferentemente, el inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) comprende carbidopa. De modo más preferente, la carbidopa está en un porcentaje en peso del 0,5% al 8% respecto del peso total de la composición.
Otro objeto de la invención es el uso de la composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para administración oral.
Según otro aspecto, la invención tiene como objeto una preparación farmacéutica combinada que contiene L-dopa y Plantago ovata para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo de ambos productos.
La preparación farmacéutica combinada según la invención, se caracteriza también porque está en forma de sobres monodosis de Plantago ovata que comprenden L-dopa.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos ilustran los resultados de unos ensayos llevados a cabo con conejos de raza neozelandés de color blanco, a los que se administraron dosis iguales de levodopa por kilogramo de animal, sola o con inhibidor de la enzima LAAD, administrándose también distintas dosis de cutícula de Plantago ovata.
En la Fig. 1 se representa la concentración mediana plasmática de levodopa (en ng/ml), tras su administración oral en función del tiempo (en minutos), comparándose la administración de levodopa sola con la administración de levodopa y Plantago ovata (A). También se representa la concentración plasmática de levodopa (en ng/ml) en escala logarítmica (B).
En la Fig. 2 aparece representada la evolución de las concentraciones plasmáticas medias de levodopa (ng/ml) en función del tiempo (en minutos), tras su administración oral junto con carbidopa, comparándose con la administración conjunta de levodopa y carbidopa con dosis de Plantago ovata (A). También se representa la concentración plasmática de levodopa (en ng/ml) en escala logarítmica (B).
Descripción detallada de la invención
La descripción detallada que se expone a continuación, representa una descripción completa y clara de la presente invención para el experto en la materia, pero no debe considerarse una limitación de los aspectos esenciales de los objetos de la misma.
Ensayo in vivo
En primer lugar, y con la finalidad de determinar el efecto del Plantago ovata en la administración de levodopa, se administraron por vía oral 20 mg/Kg de levodopa a distintos lotes de conejos neozelandeses blancos, clasificados según:
Lote I.1 (6 conejos): Levodopa en solución acuosa (20 mg/Kg)
Lote I.2 (6 conejos): Levodopa en disolución acuosa (20 mg/Kg) con cutícula de Plantago ovata (100 mg/Kg) (Pantaben®, 70% de riqueza).
Lote I.3 (6 conejos): Levodopa en disolución acuosa (20 mg/Kg) con cutícula de Plantago ovata (400 mg/Kg) (Pantaben®).
Lote II.1 (6 conejos): Levodopa en forma sólida (20 mg/Kg) con carbidopa (5 mg/Kg) (Sinemet Plus®)
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Lote II.2 (6 conejos): Levodopa en forma sólida (20 mg/Kg) con carbidopa (5 mg/Kg) (Sinemet Plus®) y cutícula de Plantago ovata (100 mg/Kg) (Pantaben®, 70% de riqueza).
Lote II.3 (6 conejos): Levodopa en forma sólida (20 mg/Kg) con carbidopa (5 mg/Kg) (Sinemet Plus®) y cutícula de Plantago ovata (400 mg/Kg) (Pantaben®).
La administración de los fármacos se realizó de modo que aquellos lotes que únicamente recibían levodopa o levodopa y carbidopa, se les suministraron en 5 ml de suspensión acuosa a través de una cánula esofágica. Seguidamente se administraban 45 ml de agua para arrastrar los fármacos adheridos en la cánula. Alternativamente, los lotes que además de levodopa o levodopa y carbidopa, recibían cutícula de Plantago ovata, recibían primero la fibra disuelta en 20 ml de agua y 20 ml más de agua para limpiar la cánula. Seguidamente se administraban 5 ml de la solución de levodopa o de la suspensión de levodopa y carbidopa, seguidos de otros 5 ml de agua, completando en todos los casos un volumen total de líquido de 50 ml.
Con esta distribución de lotes, se pretendían determinar los parámetros farmacocinéticos de la levodopa y comprobar la variación de los mismos cuando se administra conjuntamente con un inhibidor de la LAAD (Lotes I.1 y II.1); cuando se administra con fibra (Lotes I.2 y II.2), que permitiría visualizar el efecto de la fibra en el metabolismo presistémico y/o en la absorción; y cuando se administra la levodopa con carbidopa y distintas cantidades de fibra (Lotes I.3 y II.3), que permitiría visualizar si la fibra interacciona con los inhibidores de la enzima
LAAD.
Para analizar la concentración plasmática de levodopa, se extraía una muestra de sangre correspondiente al tiempo 0 y después de administrar los fármacos correspondientes, se recogían muestras a los siguientes intervalos de tiempo: 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 y 300 minutos. Las muestras extraídas eran de 3 ml y se centrifugaban durante 20 minutos a 1.500 rpm, extrayéndose seguidamente el plasma sobrenadante. Si no se analizaba inmediatamente, se guardaban a -20°C.
Para la cuantificación de la concentración de levodopa en las muestras, se empleó la técnica de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) en fase reversa y con detección electroquímica. La identificación y cuantificación de la levodopa por HPLC, se realizó siguiendo el método descrito por Cummings et al (1990). La fase móvil consistía en tampón fosfáto sódico monobase 50 mM a pH 2,9, EDTA disódico 1 mM y ácido heptanosulfónico 1 mM; y en metanol, siendo la proporción en volumen de tampón fosfato y metanol de 90:10 (v/v). Para la cuantificación se fijó el sistema de detección electroquímica a un potencial de 500 mV y se empleó una columna con relleno de C_{18} (ODS 2 de 5 \mum, Waters Spherisorb®).
Los resultados de estos ensayos aparecen en las gráficas de las Figs. 1 y 2.
Igualmente en la Tabla 1 se indican las concentraciones medias máximas detectadas en plasma para cada lote y producto o productos administrados, su coeficiente de variación y el tiempo requerido para alcanzar los niveles máximos en plasma.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
Tal y como puede apreciarse en las Figs 1 y 2, donde se representan los datos de la Tabla 1, la administración de la fibra provoca variaciones en la farmacocinética del principio activo levodopa. Concretamente, de las gráficas y la Tabla se deduce que los animales que recibieron cutícula de Plantago ovata, a partir de cierto tiempo y en función de la cantidad de fibra administrada, presentaban niveles disponibles en plasma de levodopa mayores.
Así, cuando se administró levodopa con 100 mg/Kg de Plantago ovata (Fig. 1-Lote I.2), la cantidad de levodopa disponible en plasma al cabo de 60 minutos fue el doble que si se administraba únicamente levodopa (Fig. 1-Lote I.1). Si se administraban 400 mg/Kg de Plantago ovata (Fig. 1-Lote I.3), la cantidad de levodopa disponible a partir de 20 minutos aumentó en un 67%.
En relación con el valor de t_{max}, o tiempo en el que se alcanza el nivel de levodopa mayor en plasma, es mayor cuando se aplica el principio activo con fibra. Concretamente, cuando se administra levodopa con Plantago ovata el valor de t_{max} es de alrededor de 20 minutos desde el momento de la administración de levodopa, respecto al tiempo o t_{max} correspondiente a la administración única de levodopa, que es de 10 minutos desde el momento de la administración. Estos resultados indican que la absorción de levodopa es más lenta cuando se administra conjuntamente con varias dosis de cutícula de Plantago ovata, que es lo mismo que ocurre cuando se administran conjuntamente levodopa (20 mg/Kg) con carbidopa (5 mg/Kg) (Fig. 2-Lote II.1).
Cuando se administra la levodopa con el inhibidor de LAAD carbidopa, debe resaltarse que la concentración en plasma de levodopa es menor cuando además se administra Plantago ovata. Tal y como puede deducirse de la Fig. 2, cuando la dosis de Plantago ovata es de 100 mg/Kg (Fig. 2-Lote II.2), la concentración máxima observada en plasma es un 28,1% menor que cuando se administra únicamente levodopa y carbidopa (Fig. 2-Lote II.1). Sin embargo, cuando la dosis de Plantago ovata se aumenta hasta 400 mg/Kg (Fig. 2-Lote II.3), el valor de concentración plasmática máxima se recupera, siendo de manera no significativa, un 24,6% menor que cuando se administra únicamente levodopa y carbidopa.
Sin embargo, del mismo modo que en la Fig. 1, en la Fig. 2 puede observarse que cuando el fármaco se administra con Plantago ovata, la cantidad disponible de levodopa es mayor a partir de un cierto tiempo, tiempo que es función de la dosis de Plantago ovata, siendo de 210 minutos con dosis de 100 mg/Kg y de 150 minutos con dosis de 400 mg/Kg.
De estas figuras se deduce que la cantidad de levodopa absorbida es mayor al aumentar la dosis de Plantago ovata.
Estos resultados indican que las composiciones farmacéuticas con L-dopa y Plantago ovata, así como las preparaciones farmacéuticas que contienen Plantago ovata y L-dopa, resultan muy beneficiosas cuando son administradas a un individuo que padece la enfermedad de Parkinson, porque además de ejercer los efectos ya conocidos de paliar o mejorar el vaciado gástrico, optimizan la farmacocinética del principio activo L-dopa o levodopa, en el sentido que aumenta la absorción intestinal del mismo y manteniéndose los niveles en plasma durante más tiempo en concentraciones elevadas. Con ello, se proporciona una respuesta más uniforme, que evita las fluctuaciones en las concentraciones de levodopa, causantes en gran parte de las fluctuaciones en las capacidades motoras de los
pacientes.
Por ello, las dosis de levodopa están indicadas por ser inferiores a las administradas en la actualidad. Reduciéndose la dosis de principio activo eficaz, también se evitan en mayor grado los efectos secundarios del mismo, como por ejemplo los trastornos gastrointestinales y cardiovasculares mediados por la dopamina o la misma levodopa.
Ejemplos de preparaciones farmacéuticas y composiciones
En los ejemplos adjuntos se detallan las concentraciones de algunas de las composiciones o preparaciones farmacéuticas según la invención.
Ejemplo 1 Sobre monodosis de Plantago ovata y comprimido de L-dopa y carbidopa
Cada sobre monodosis comprende (unidades en gramos):
Cutículas de semillas de Plantago ovata 
\dotl
3,50 g
Sacarina sódica 
\dotl
0,03 g
Excipientes (bicarbonato sódico, ácido tartárico, esencia de naranja, colorante de {}\hskip0.4cm naranja Pal super) 
\dotl
c.s.p 4,0 g
En el interior del mismo sobre monodosis se incluye un comprimido de L-dopa constituido por 100 mg de Levodopa; 25 mg de carbidopa; y excipientes adecuados en una cantidad suficiente para 1 comprimido. Tales excipientes pueden ser por ejemplo manitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico, almidón, etilcelulosa, etc.
También puede incluirse adjunto a la caja con los sobres monodosis, un "blister" o una tira con los comprimidos de L-dopa. En cualquier caso, el paciente debe disolverse el contenido del sobre monodosis en agua y tomar con cada sobre el comprimido de L-dopa.
El ejemplo listado puede comprender en su formulación los excipientes que son conocidos por el experto y que dependerán del tipo de formulación que desee obtenerse, sea líquida o sólida, y adaptada para la administración que se requiera, sea por ejemplo oral, intravenosa, intradérmica o intramuscular.
Evidentemente, aunque en el ejemplo aparece listada una preparación farmacéutica que consiste en un sobre monodosis de Plantago ovata y en un comprimido, son objeto de la invención todas aquellas preparaciones o composiciones que de manera combinada permiten que un individuo tome tanto el principio activo como el coadyuvante Plantago ovata, por ejemplo soluciones de ambos compuestos, soluciones de uno de ambos combinadas con formas sólidas del otro, etc.
El objeto de la invención aporta numerosas ventajas en el campo de la terapéutica de la enfermedad de Parkinson. Tal y como ya se ha apuntado anteriormente, mediante el uso de Plantago ovata y las composiciones o preparaciones de la invención, se consigue que un paciente al que debe administrarse L-dopa, puedan administrársele dosis menores del citado principio activo con la seguridad que no se verán disminuidas ni la farmacocinética ni la farmacodinámica del mismo. Además, la administración de dosis menores de L-dopa, disminuye en un grado muy importante los efectos secundarios de la misma.
Ejemplo de pauta de tratamiento y del uso de Plantago ovata con L-dopa para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Finalmente, con el objetivo de dar un ejemplo de posología o pauta de administración de Plantago ovata con L-dopa y adicionalmente carbidopa, a continuación se detalla una pauta posible a seguir para conseguir los efectos beneficiosos del nuevo uso de Plantago ovata descritos en la invención:
Cada paciente tomará un sobre que contiene 3,5 g de Plantago ovata (por ejemplo un sobre de Plantaben® de la compañía MADAUS, correspondiente a 5 g de producto equivalentes a 3,5 g de Plantago ovata) disuelto en un vaso de agua de 200 ml. Seguidamente, el paciente tomará un comprimido de levodopa/carbidopa con 50 ml de agua adicionales. La composición de este comprimido es de 100 mg de levodopa/25 mg de carbidopa.
Este tratamiento se llevará a cabo 3 veces al día, por la mañana antes de desayunar, al mediodía antes de comer y por la noche antes de cenar.
Con pautas de administración como la descrita o similares se consigue que las fluctuaciones de principio activo (L-dopa o L-dopa y carbidopa) en el torrente sanguíneo del paciente sean mínimas y además, que puedan ser administradas dosis inferiores a las habituales.

Claims (12)

1. Uso de Plantago ovata para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, concretamente para la preparación de un medicamento coadyuvante de la acción del principio activo L-dopa.
2. Uso de Plantago ovata según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea la cutícula de la semilla de Plantago ovata.
3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un medicamento coadyuvante de la acción del principio activo L-dopa administrado conjuntamente con un inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD).
4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) comprende carbidopa.
5. Uso de Plantago ovata según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, para la preparación de un medicamento para administración oral.
6. Composición farmacéutica que comprende L-dopa y extracto de Plantago ovata.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque además comprende un inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD).
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el inhibidor de la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa (LAAD) comprende carbidopa.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende entre el 0,5% y el 8% en peso de carbidopa.
10. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para la preparación de un medicamento para administración oral.
11. Preparación farmacéutica combinada que contiene L-dopa y Plantago ovata para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo de ambos productos.
12. Preparación farmacéutica combinada según la reivindicación 11, caracterizada porque está en forma de sobres monodosis de Plantago ovata que comprenden L-dopa.
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