ES2584243T3

ES2584243T3 - L-Histidina oral para el tratamiento o prevención de dermatitis atópica o dermatitis de contacto

Info

Publication number: ES2584243T3
Application number: ES09712628.8T
Authority: ES
Inventors: Neil Kerslake Gibbs
Original assignee: CURAPEL (SCOTLAND) Ltd
Current assignee: Curapel (scotland) Ltd
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2009-02-18
Publication date: 2016-09-26
Anticipated expiration: 2029-02-18
Also published as: US20100331235A1; GB0803054D0; US20160074365A1; EP2254575A2; JP2011512392A; WO2009103959A3; AU2009216617A1; WO2009103959A2; US20220096439A1; EP2254575B8; EP2254575B1; CA2753021A1

Abstract

Uso de L-histidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de una composición farmacéutica oral para prevenir o tratar la dermatitis atópica o la dermatitis de contacto y, de ese modo, mantener y mejorar la función de barrera de la piel; en el que la L-histidina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en la composición como el único principio activo en forma de polvo y en una cantidad terapéuticamente eficaz de 2,5 a 5 g.

Description

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DESCRIPCION

L-Histidina oral para el tratamiento o prevencion de dermatitis atopica o dermatitis de contacto

La presente divulgacion se refiere a histidina y/o a un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto, por ejemplo para su uso en la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel, en particular enfermedades inflamatorias de la piel, tal como dermatitis atopica. La presente divulgacion se refiere a composiciones farmaceuticas y productos nutritivos que comprenden histidina y/o un derivado de la misma, por ejemplo, para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto, por ejemplo para su uso en la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel, en particular enfermedades inflamatorias de la piel, tal como dermatitis atopica.

La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias sujeto que no estan abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invencion.

Los trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel, son prevalentes en la poblacion mundial, incluso en adultos, ninos y lactantes. Por ejemplo, la dermatitis atopica (tambien conocida como eczema atopico) es una enfermedad inflamatoria cronica de la piel que hace que la piel de un paciente reaccione facilmente y de manera anormal a irritantes, alimentos y alergenos ambientales y se convierta en vulnerable a las infecciones en la superficie causadas por bacterias. Actualmente, la dermatitis atopica se trata mediante una combinacion de prevencion, por ejemplo a traves de aprender lo que desencadena las reacciones alergicas, y de terapia farmacologica. Otra forma de tratamiento incluye la exposicion a la radiacion ultravioleta de banda ancha o estrecha, que se cree que tienen un efecto inmunomodulador localizado en los tejidos afectados. Sin embargo, la radiacion ultravioleta no esta exenta de riesgos y esta implicada en varios tipos de cancer de piel.

Otra enfermedad inflamatoria cronica de la piel es la psoriasis, de la cual existen varios tipos. El tipo mas frecuente es la psoriasis en placas, que provoca parches rojos escamosos (placas psoriasicas) que aparecen en la piel que representan areas de inflamacion y de produccion excesiva de piel. Otros tipos incluyen psoriasis flexural, en gotas, pustulosa, ungueal, eritrodermica y artritis psoriasica. Actualmente, la psoriasis se trata mediante terapia farmacologica (tal como mediante tratamientos topicos) y/o mediante la exposicion a radiacion ultravioleta.

Los trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias cronicas de la piel, pueden ser debilitantes y provocar ansiedad, perdida de calidad de vida y depresion en los que los sufren. Tales trastornos de la piel a menudo reaparecen despues de los tratamientos convencionales, por lo que su manejo y tratamiento a largo plazo es diffcil. Por tanto, los trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias cronicas de la piel, representan un problema importante para los enfermos y se necesitan urgentemente tratamientos eficaces.

Las causas de las enfermedades inflamatorias de la piel, tales como dermatitis atopica y psoriasis, no se conocen bien y se cree que estan implicados numerosos factores. Se cree que estos factores incluyen defectos en el proceso por el cual las celulas de la piel de los pacientes crecen, se reproducen y se diferencian, asf como los procesos inmunes (es decir, respuestas inmunitarias anormales) Los numerosos factores implicados dificultan el suministro de un tratamiento eficaz y un reto para las personas expertas en la materia.

Los tratamientos actuales para trastornos de la piel normalmente son ineficaces, especialmente en relacion con el tratamiento a largo plazo, causan efectos secundarios no deseados y/o no son adecuados para el tratamiento de una gama de tales trastornos. Por lo tanto, existe una necesidad clrnica no satisfecha de encontrar tratamientos nuevos y eficaces para los trastornos de la piel, que pueden usarse solos o en combinacion con los tratamientos actuales. Sena deseable que tales tratamientos proporcionaran una prevencion y/o tratamiento eficaz de una amplia gama de trastornos de la piel, al mismo tiempo que exhiben toxicidad y efectos secundarios bajos.

El presente inventor ha proporcionado un tratamiento eficaz de la piel, trastornos (particularmente de dermatitis de contacto o dermatitis atopica) usando L-histidina y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y son sus composiciones farmaceuticas y productos nutritivos los que se pueden usar en tales tratamientos.

El documento US 2006/0204552 da a conocer un producto alimenticio para animales de comparna que comprende acido pantotenico, nicotinamida, histidina, inositol y colina. El alimento esta destinado para el tratamiento y control de trastornos de la piel en animales de comparna. En este documento no hay ninguna descripcion de una composicion farmaceutica que comprende L-histidina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

Dave V K y Anthon B, Acta. Derm. Venereol (Stockh) 1987; 67: 274-275 dan a conocer una composicion que comprende 2 % de L-histidina y 1 % de hidrocortisona, en crema acuosa BP o parafina blanda blanca y su uso topico en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis inducida por rnquel. En el presente documento no se da a conocer el uso de histidina y/o un derivado de la misma para tratar la dermatitis atopica o de una composicion farmaceutica que comprende histidina y/o un derivado de la misma formulada para administracion oral.

El documento DE10141780 divulga una composicion farmaceutica para administracion topica, que comprende L- histidina como un unico agente activo. La L-histidina aumenta el acido urocanico en la piel y, por lo tanto, es eficaz en el tratamiento de la neurodermitis (dermatitis atopica), dermatitis de contacto, etc.

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REILLY S K Y COL.: "Dietary histidine increases mouse skin urocanic acid levels and enhances UVB-induced immune suppression of contact hypersensitivity", Photochemistry and Photobiology Apr 1991, vol. 53, n.° 4, Abril de 1991 (1991-04), paginas 431-438, divulgan el uso oral de L-histidina como un unico agente activo para aumentar el acido urocanico en la piel.

Adicionalmente, se conocen suplementos nutritivos que incluyen histidina, pero tales suplementos no se formulan como composiciones farmaceuticas ni estan destinados a utilizarse en el tratamiento de trastornos de la piel y mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel.

Segun la presente invencion, se proporciona el uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral para prevenir o tratar la dermatitis atopica o la dermatitis de contacto y, de ese modo, mantener y mejorar la funcion de barrera de la piel en la que la L-histidina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma esta presente en la composicion como el unico principio activo en forma de polvo y en una cantidad terapeuticamente eficaz de 2,5 a 5 g.

Segun la presente invencion, tambien se proporciona una composicion farmaceutica oral para su uso en la prevencion o el tratamiento de la dermatitis atopica o la dermatitis de contacto en seres humanos, en la que la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de L-histidina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como el unico principio activo en una cantidad de 2,5 a 5 g.

Con las referencias al mantenimiento de la funcion de barrera de la piel se pretende hacer referencia al mantenimiento de la funcion barrera de la piel que se encuentra en un sujeto sano, es decir, una funcion de barrera de la piel sustancialmente “normal”. Con las referencias a la mejora de la funcion de barrera de la piel se pretende hacer referencia a la mejora de la funcion de barrera de tal manera que se aproxima o alcanza la observada en un sujeto sano. La funcion de barrera de la piel es crucial para la conservacion del contenido de humedad de la piel y la capacidad de la piel para resistir la entrada de microorganismos, virus, alergenos, toxinas, irritantes y otros factores patogenos exogenos. La funcion de barrera de la piel anormal da como resultado una mayor perdida de agua transepidermica (PATE) y el aumento de la penetracion de microorganismos, virus, alergenos, toxinas, sustancias irritantes y otros factores patogenos exogenos.

A lo largo de la descripcion, a menos que se indique lo contrario, las referencias a histidina y/o un derivado de la misma hacen referencia a L-histidina y/o a una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

Las referencias a la fabricacion de medicamentos se refieren a medicamentos en cualquier forma adecuada, incluyendo, por ejemplo, medicamentos en forma de composiciones farmaceuticas como se describe en el presente documento.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel en un sujeto. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel en un sujeto.

El trastorno de la piel puede ser una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel), tal como dermatitis atopica, todos los tipos de psoriasis (incluyendo psoriasis flexural, en gotas, pustular, ungueal, fotosensible, eritrodermica y artritis psoriasica), acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca. En particular, el trastorno de la piel puede ser una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel), tales como dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca. Mas particularmente, el trastorno de la piel puede ser una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel), tales como dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, fotodermatosis y trastornos de la piel seca. Mas particularmente, el trastorno de la piel puede ser dermatitis atopica. En el presente documento, las referencias a la psoriasis se refieren a todos los tipos de psoriasis, a menos que se especifique lo contrario.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto.

Por tanto, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de dermatitis atopica y dermatitis de contacto. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de uno o mas de dermatitis atopica, psoriasis, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca (particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, mas

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particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, especialmente dermatitis atopica).

Adicionalmente, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la dermatitis atopica un sujeto. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la dermatitis atopica en un sujeto.

Los inventores han apreciado que, en trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo dermatitis atopica), la funcion de barrera de la piel esta alterada y la funcion de barrera de la piel alterada puede ser una causa del trastorno. Por tanto, los inventores han apreciado que es deseable mantener y/o mejorar la funcion de barrera de la piel.

La funcion de barrera de la piel esta controlada por muchos factores, incluyendo las protemas presentes y el medio ambiente en el que residen (por ejemplo, el pH). Los inventores han apreciado, ademas, que una de las causas de la alteracion de la funcion barrera de la piel puede ser debido a la filagrina defectuosa. La filagrina (es decir, protema de agregacion de filagrina) es una protema estructural que esta mtimamente involucrada en la diferenciacion terminal de los queratinocitos (el principal tipo de celulas de la epidermis) y la funcion de barrera de la piel. La filagrina se une a las queratinas para producir escamas aplanadas, que desempenan un papel importante en la funcion de barrera epidermica (vease Lynley AM y Dale BA, Biochim. Biophys. Acta. 1983; 14: 744: 28-35).

Adicionalmente, la filagrina (tambien conocido como "protema rica en histidina”) es degradada por proteinasas para liberar una gran cantidad de restos de histidina constituyentes. A continuacion, los restos de histidina se desaminan mediante la histidasa para formar acido trans-urocanico (trans-UCA). La via metabolica de la filagrina se muestra en la Figura 1. El frans-UCA es la principal molecula donante de protones en el estrato corneo (vease, Krien PM y Kermici M, J Invest. Dermatol. 2000; 115: 414-20). En la piel normal, muchas protemas normales implicadas en la formacion de barrera son dependientes del pH y solo son activas en el ambiente acido creado por el UCA de la epidermis superior /estrato corneo (vease, Schmid-Wendtner MH y Korting HC, Skin Pharmacol. Physiol. 2006: 19:296-302). Ademas de mantener esta homeostasis, el pH disminuido del estrato corneo inhibe directamente la infeccion y el crecimiento microbianos (vease, Rippke y col., Am. J. Clin. Dermatol. 2004; 5:217-23). Los inventores han apreciado que la filagrina defectuosa puede dar lugar a un contenido de aminoacidos reducido, especialmente niveles reducidos de histidina en el estrato corneo, que, a su vez, pueden dar lugar a niveles reducidos de trans- UCA y un pH anormalmente alto. Se cree que un pH mas alto que el optimo en el estrato corneo reduce las enzimas de procesamiento de lfpidos dependiente del pH (por ejemplo, p-glucocerebrosidasa) y comprometen la funcion de barrera y la reparacion (vease Mauro y col., Arch. Dermatol. Res. 1998; 290: 215-22 y Rippke y col., Am. J. Clin. Dermatol: 2004; 5:217-23).

Por lo tanto, se cree que la presente invencion aborda el problema de la filagrina defectuosa en pacientes que sufren trastornos de la piel. Sin desear estar ligado por teona alguna, se cree que la histidina y/o el derivado de la misma, como principio activo en los usos, las composiciones farmaceuticas y productos nutritivos de la presente invencion potencialmente pueden compensar la filagrina defectuosa y de los defectos asociados en la funcion de barrera en pacientes con trastornos de la piel, a fin de aumentar los niveles de histidina y trans-UCA en la piel de los pacientes. Esto, a su vez, puede restablecer el pH requerido por las celulas para mantener y restaurar la funcion de barrera de la dermis, lo que lleva a la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel. Sin embargo, la histidina y/o derivado de la misma pueden, por supuesto, actuar por medio de otra ruta para conseguir el resultado de mantener y restaurar la funcion de barrera de la dermis, lo que lleva a la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel. Actualmente no hay medios para prevenir y/o tratar trastornos de la piel, tales como la dermatitis atopica, que aborden el problema de la filagrina defectuosa en pacientes que sufren estos trastornos.

Ademas, la histidina y derivados de la misma exhiben una toxicidad baja o ninguna toxicidad para un sujeto (tales como animales, especialmente animales de sangre caliente tal como el ser humano) y no se han notificado efectos secundarios reportados a dosis convencionales. Tales propiedades de la histidina y derivados de la misma como principio activo proporcionan ventajas en su uso, incluyendo facil acceso a los pacientes, mejorando el cumplimiento del paciente y aumentando el potencial de utilizacion de los principios activos en amplias poblaciones de pacientes y para regfmenes de tratamiento mas prolongados, por ejemplo en comparacion con los medicamentos alternativos actualmente en uso. Adicionalmente, se espera que la histidina y los derivados de la misma sean utiles en el tratamiento de toda la superficie del cuerpo de los pacientes y que sean eficaces contra una amplia gama de trastornos de la piel (especialmente enfermedades inflamatorias de la piel). La histidina y derivados de la misma tambien pueden tener algun uso en la reduccion o prevencion de la hipersensibilidad de la piel a alergenos tales como metales (por ejemplo rnquel).

La histidina y/o el derivado de la misma se puede utilizar como se describe en el presente documento, por ejemplo para mantener y/o mejorar la funcion de barrera de la piel de un sujeto y/o en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel (tal como un enfermedad inflamatoria de la piel, especialmente dermatitis atopica) en cualquier forma adecuada, por ejemplo como se discute en el presente documento. Por ejemplo, la histidina y/o el derivado de la misma pueden utilizarse en una forma para administracion oral o topica.

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La histidina y/o el derivado de la misma pueden utilizarse como una terapia unica o en combinacion con una terapia convencional para la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel (tales como las enfermedades inflamatorias de la piel). Las terapias adecuadas convencionales incluyen el tratamiento con esteroides (por ejemplo, esteroides para administracion topica) y/o con Kpidos adecuados y/o con fototerapia. Por ejemplo, la histidina y/o el derivado de la misma se pueden usar en combinacion con fototerapia y, opcionalmente, un tratamiento convencional adicional, para la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel tales como enfermedades inflamatorias de la piel (especialmente dermatitis atopica).

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en combinacion con una terapia convencional para la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel. Por ejemplo, se puede proporcionar histidina y/o un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto y/o para prevenir y/o tratar trastornos de la piel, tales como las enfermedades inflamatorias de la piel como se explica en el presente documento (en particular, dermatitis atopica), en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con una terapia convencional para la prevencion y/o tratamiento de trastornos de la piel, tales como enfermedades inflamatorias de la piel (especialmente, dermatitis atopica).

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en combinacion con fototerapia. Por ejemplo, se puede proporcionar histidina y/o un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto y/o para prevenir y/o tratar trastornos de la piel, tales como las enfermedades inflamatorias de la piel como se explica en el presente documento (en particular, dermatitis atopica), en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con fototerapia.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel en un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con fototerapia. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la

fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la

piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con fototerapia.

Por tanto, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de dermatitis atopica y dermatitis de contacto y en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con fototerapia. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la

piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de uno o mas de dermatitis atopica, psoriasis, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca (particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, mas particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, especialmente dermatitis atopica) y en el que la histidina y/o el derivado de la misma es para su uso en combinacion con fototerapia.

Adicionalmente, de acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la dermatitis atopica en un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de un medicamento para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la dermatitis atopica en un sujeto, en el que la histidina y/o el derivado de la misma son para su uso en combinacion con fototerapia.

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En estos aspectos de la invencion se puede usar cualquier fototerapia adecuada. Por ejemplo, la fototerapia puede implicar la exposicion del sujeto a radiacion ultravioleta, especialmente radiacion ultravioleta B de banda estrecha (por ejemplo conocida como fototerapia Philips TL-01). Las referencias a la fototerapia en el presente documento incluyen fotoquimioterapia (por ejemplo, psoraleno mas fotoquimioterapia con UVA, conocida como PUVA). Se puede usar fototerapia localizada o de cuerpo entero. Se puede tratar al sujeto con fototerapia antes de, durante y/o despues del tratamiento con histidina y/o un derivado de la misma.

La histidina y/o un derivado de la misma se pueden usar en combinacion con una terapia convencional, tal como fototerapia (incluida la fotoquimioterapia), en cualquier forma adecuada, por ejemplo como se trata en el presente documento. Por ejemplo, la histidina y/o el derivado de la misma pueden utilizarse en una forma para administracion oral o topica. Se puede usar una forma farmaceutica oral (por ejemplo, una composicion farmaceutica o producto nutritivo para administracion oral), en la que la forma farmaceutica oral se puede administrar al sujeto en un momento adecuado antes, durante y/o despues (en particular, antes) de la fototerapia. Se puede usar una forma farmaceutica topica (por ejemplo, una composicion farmaceutica o producto nutritivo para administracion topica), que se puede aplicar a la piel del sujeto en un momento adecuado antes, durante y/o despues (en particular, antes) de la fototerapia.

Durante la exposicion de la piel de un sujeto a la radiacion ultravioleta, el trans-UCA sufre fotoisomerizacion dependiente de la longitud de onda a su forma cis-isomerica; el cis-UCA (vease, Gibbs y col., J. Rapid Communication, Photochem. Pholobiol. 1993; 57: 584-590 y McLoone y col., J. Invest. Dermatol. 2005; 124: 1071-4). Se entiende que el Trans-UCA es importante en la fotoinmunosupresion inducida por UVB (vease De Fabo EC y Noonan FP, J. Exp. Med. 1983; 157, 84-98) y se ha demostrado que el cis-UCA puede suprimir las fases tanto de sensibilizacion como de provocacion de la hipersensibilidad de tipo de contacto y retardado, la resistencia a las enfermedades infecciosas, rechazo de la piel y de otros aloinjertos y enfermedad de injerto contra el huesped (vease Norval M y El-Ghorr AA, Methods 2002; 28: 63-70 y Kammeyer A y col., Photochem. Photobiol. 2004; 80:72-7). Por tanto, se cree que tanto trans-UCA como cis-UCA son utiles en el tratamiento de trastornos de la piel (por ejemplo enfermedades inflamatorias de la piel, tal como se explica en el presente documento). Como se ha tratado anteriormente, los inventores han apreciado que el suministro de histidina y/o un derivado de la misma a un paciente en necesidad de tal tratamiento potencialmente puede ayudar a aumentar los niveles de trans-UCA en la piel, que se cree que restaura el pH deseado y la funcion de barrera a fin de evitar y/o tratar los trastornos de la piel. Los inventores han apreciado, ademas, que mediante la administracion de histidina y/o el derivado de la misma en combinacion con fototerapia, los niveles de trans- y cis-UCA pueden aumentar aun mas, de manera que la prevencion y/o el tratamiento se mejoran aun mas. En otras palabras, se cree que las composiciones farmaceuticas, productos nutritivos y usos de la presente invencion mejoran la respuesta a la fototerapia. Esto, a su vez, puede disminuir los tiempos de fototerapia, mejorar el cumplimiento del paciente y reducir los costes de tratamiento.

La histidina y/o n derivado de la misma se pueden proporcionar para los usos descritos anteriormente en cualquier forma adecuada, incluyendo, por ejemplo, en una forma para la administracion de forma individual y/o formularse como una composicion farmaceutica o producto nutritivo (o nutraceutico). Por tanto, ademas se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto y/o para la prevencion y/o el tratamiento trastornos de la piel, (tales como enfermedades inflamatorias de la piel como se trata en el presente documento y, en particular, dermatitis atopica), en forma de una composicion farmaceutica (por ejemplo, una composicion farmaceutica como se ha descrito en el presente documento). Se proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica que comprende histidina y/o un derivado de la misma (por ejemplo, una composicion farmaceutica como se describe en el presente documento) para cualquier uso, como se describe en el presente documento.

Adicionalmente se proporciona histidina y/o un derivado de la misma para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto y/o para la prevencion y/o el tratamiento trastornos de la piel, (tales como enfermedades inflamatorias de la piel como se trata en el presente documento y, en particular, dermatitis atopica), en forma de un producto nutritivo (por ejemplo, un producto nutritivo (o nutraceutico) como se ha descrito en el presente documento). Se proporciona adicionalmente un producto nutritivo que comprende histidina y/o un derivado de la misma (por ejemplo, un producto nutritivo (o nutraceutico como se describe en el presente documento) para cualquier uso, como se describe en el presente documento.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo en combinacion con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.

Por composicion farmaceutica se entiende una composicion que incluye un principio activo que es adecuado para la administracion a un sujeto con el fin de tratar y/o prevenir un trastorno o afeccion medica. Un principio activo es un agente que es eficaz frente a un trastorno, de forma que cuando se administra a un sujeto que padece el trastorno, da lugar a la reduccion, remision o regresion del trastorno. En otras palabras, el principio activo es eficaz para tratar un trastorno mediante reduccion, remision o regresion del trastorno. Normalmente, un principio activo tambien es eficaz en la prevencion de un trastorno tras la administracion a un sujeto, es decir, con el fin de prevenir y/o retrasar la aparicion de la enfermedad.

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La composicion farmaceutica de la invencion comprende histidina y/o un derivado de la misma como principio activo (es decir, de forma tal que cuando la histidina y/o el derivado de la misma se administra a un sujeto que sufre un trastorno, por ejemplo como se describe en el presente documento, produce la prevencion, reduccion, remision y/o la regresion del trastorno). En particular, se proporciona una composicion farmaceutica en la que la histidina y/o el derivado de la misma es el unico principio activo. Por lo tanto, se proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo en combinacion con un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en el que la histidina y/o el derivado de la misma es el unico principio activo en la composicion farmaceutica.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que consiste en una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo y un diluyente o vetuculo farmaceuticamente aceptable.

Inesperadamente, los inventores han proporcionado una composicion farmaceutica que puede utilizarse para administrar en la piel una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma. No habna sido evidente para un experto en la materia como proporcionar una composicion farmaceutica de este tipo. El experto en la materia podna haber esperado que la administracion oral de un principio activo de este tipo aumentara los niveles de histidina en la circulacion sangumea, pero no habna esperado que esto diera lugar a niveles suficientes en la piel para tratar los trastornos de la piel como se describe en el presente documento. Del mismo modo, habna sido inesperado para el experto en la materia que la administracion de histidina y/o un derivado de la misma habna permitido que el principio activo atravesara la barrera de la piel intacta de modo que estuviera presente a niveles suficientes para mantener y/o mejorar la funcion de barrera de la piel y tratar los trastornos de la piel. Adicionalmente, el experto en la materia no habna esperado que la administracion de histidina y/o un derivado de la misma (por ejemplo, por via oral o topica) proporcionara un mecanismo de control de la homeostasis de la piel (por ejemplo, el pH) a fin de mantenerla dentro del intervalo fisiologico estrecho en el que se optimiza la funcion de barrera y la reparacion.

Adicionalmente, habna sido contrario a la intuicion incluir histidina y/o un derivado de la misma en una composicion farmaceutica destinada para su uso en la prevencion o tratamiento de un trastorno de la piel, tal como dermatitis atopica. El experto en la materia habna esperado que la histidina y/o el derivado de la misma potencialmente produjera o agravara una reaccion alergica porque habna entendido que la histidina se puede degradar en histamina, que se cree que es un importante mediador de las respuestas alergenicas y exacerbara el prurito asociado con muchos trastornos de la piel, tal como dermatitis atopica (vease Stander S y Steinhoff M., Exp Dermatol. 2002; 11: 12-24.)

Adicionalmente, dado que la histidina es un aminoacido hidrofobo, no se habna esperado que la administracion de la histidina a la piel previniera la perdida de agua transepidermica. Es mas, habna sido sorprendente para el experto que la histidina y/o un derivado de la misma hubiera actuado de forma individual como principio activo en la prevencion o el tratamiento de trastornos de la piel. Como se ha tratado anteriormente, los productos conocidos, tal como el producto alimenticio para animales de comparua divulgados en el documento US 2006/0204552 que incluyen histidina comprenden la histidina en combinacion con otros principios activos.

Cualquier diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable adecuado se puede incluir en las composiciones farmaceuticas de la invencion, en las que los diluyentes o vehfculos senan bien conocidos por los expertos en la materia. Los diluyentes o vehfculos concretos seleccionados dependen de varios factores, incluyendo la dosificacion del principio activo, el modo de administracion de la composicion y la estabilidad del principio activo. El diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable deben seleccionarse con el fin de suministrar una cantidad suficiente del principio activo a la piel.

Entre los vehfculos adecuados se incluyen diluyentes o cargas solidas inertes, soluciones acuosas esteriles y varios disolventes organicos. Los ejemplos de vehfculos solidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato de magnesio, acido estearico o eteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehfculos lfquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolfpidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno, miristato de isopropilo o agua. De un modo similar, el vehfculo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion sostenida conocido en la materia, tal como monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol, solo o mezclado con una cera.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden formularse para administracion por cualquier via conveniente. Por ejemplo, las composiciones farmaceuticas pueden estar en una forma adecuada para administracion oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, capsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para administracion topica (por ejemplo, en forma de cremas, unguentos, geles, o soluciones acuosas u oleosas o suspensiones, o mediante administracion transdermica), para administracion por inhalacion (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol lfquido), para administracion por insuflacion (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administracion parenteral (por ejemplo, como una solucion acuosa u oleosa esteril para administracion intravenosa, subcutanea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificacion rectal).

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De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo en combinacion con un diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion farmaceutica esta formulada para administracion oral. Tal composicion farmaceutica formulada para administracion oral puede incluir histidina y/o el derivado de la misma como el unico principio activo en la composicion farmaceutica, como se ha tratado anteriormente.

Se apreciara que la via de administracion preferida dependera del estado general y la edad del sujeto que se va a tratar, la naturaleza del trastorno que se va a tratar y el principio activo elegido.

Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar en una forma farmaceutica solida, tal como capsulas, comprimidos, grageas, pfldoras, pastillas, polvos y granulos. Las formas farmaceuticas solidas pueden incluir una o mas sustancias que tambien pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspension, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresion, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos. En los polvos, el vehfculo es un solido finamente dividido que esta mezclado con el principio activo. En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehfculo que tiene las necesarias propiedades de compresion en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamano deseados. Los vehfculos solidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidon, gelatina, celulosa, polivinilpirrolidina, ceras de bajo punto de fusion y resinas de intercambio de iones.

Cuando sea adecuado se pueden preparar formas farmaceuticas solidas con recubrimientos tales como recubrimientos entericos o se pueden formular de manera que proporcionen una liberacion controlada del principio activo, tal como liberacion sostenida o prolongada o aplicacion en bolo de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la materia.

Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden estar, como alternativa, en forma lfquida. Un vehfculo lfquido puede estar en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El principio activo puede disolverse o suspenderse en un vehfculo lfquido farmaceuticamente aceptable tal como agua (opcionalmente aromatizada), un disolvente organico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmaceuticamente aceptables. El vehfculo lfquido puede contener otros aditivos farmaceuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspension, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehfculos lfquidos para administracion oral incluyen agua (que parcialmente contiene aditivos como se ha indicado anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente una solucion de carboximetilcelulosa sodica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohndricos y alcoholes polihndricos por ejemplo glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados).

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden presentarse en forma de formas farmaceuticas unitarias que contienen una cantidad definida del principio activo. Tales formas farmaceuticas unitarias pueden seleccionarse de modo que se alcance un nivel deseado de actividad biologica.

En un aspecto, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede formularse para administracion oral, por ejemplo como una unidad discreta en forma de un comprimido o capsula, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo y un vehfculo o diluyente adecuado farmaceuticamente aceptable.

La histidina y/o el derivado de la misma se pueden formular como un polvo, granulo o semisolido para su incorporacion en capsulas. Para la presentacion en forma de un semisolido, la histidina y/o el derivado de la misma puede disolverse o suspenderse en un lfquido viscoso o vehfculo semisolido, tal como un polietilenglicol, o un vehfculo lfquido tal como un glicol (por ejemplo, propilenglicol o glicerol) o un aceite vegetal o de pescado (por ejemplo, un aceite seleccionado de aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceite de onagra, aceite de soja, aceite de hngado de bacalao, aceite de arenque, etc). A continuacion, esto puede cargarse en capsulas de tipo de gelatina dura o de gelatina blanda, o hechas de equivalentes de gelatina duras o blandas, prefiriendose las capsulas equivalentes de gelatina o gelatina blanda para las cargas viscosas lfquidas o semisolidas.

La histidina y/o el derivado de la misma se pueden formular como un polvo para disolver o suspender en un vehfculo lfquido adecuado.

Las formas en polvo de la histidina y/o el derivado de la misma se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo secado por congelacion o secado por pulverizacion, y normalmente estan disponibles en fuentes comercialmente, por ejemplo sintetizadas de acuerdo con las buenas practicas de fabricacion (BPF) deseadas.

Las formas en polvo de la histidina y/o el derivado de la misma se pueden incorporar en capsulas o dispositivos de liberacion lenta que pueden ingerirse y son capaces de liberar la histidina y/o el derivado de la misma en los intestinos durante un penodo de tiempo prolongado.

La histidina y/o el derivado de la misma tambien pueden estar microencapsuladas. Por ejemplo la encapsulacion puede realizarse mediante la formacion de capsulas de gel de calcio-alginato. Se pueden usar kappa-carragenano,

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goma gellan, gelatina y almidon como excipientes para microencapsulacion.

El principio activo esta presente en la composicion farmaceutica en una cantidad terapeuticamente eficaz. Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es cualquier cantidad del principio activo (por ejemplo, como esta contenido en la composicion farmaceutica como se describe en el presente documento) que, cuando se administra a un sujeto que padece un trastorno contra el cual el principio activo es eficaz, provoca la prevencion, reduccion, remision y/o la regresion del trastorno.

La cantidad terapeuticamente eficaz de principio activo que se combina con el diluyente o vetnculo farmaceuticamente aceptable para producir una forma farmaceutica unica variara, necesariamente, en funcion de la naturaleza y la gravedad del trastorno (tal como un trastorno de la piel) tratado, el paciente concreto tratado y la via de administracion concreta, de acuerdo con principios de la medicina bien conocidos. Por ejemplo, una composicion formulada para administracion oral a un ser humano contendra generalmente de aproximadamente 0,5 mg a 7 g, tal como de aproximadamente 0,1 g a 7 g de principio activo (mas adecuadamente de 1 g a 7 g, por ejemplo de 2,5 g a 5 g), que puede combinarse con una cantidad apropiada y conveniente de diluyente/vetnculo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composicion total.

Tfpicamente, las formas farmaceuticas unitarias para administracion oral, tales como comprimidos y capsulas, contendran de aproximadamente 0,5 mg a 1 g (por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a 0,5 g) de la histidina y/o un derivado de la misma como principio activo. Por ejemplo, las formas farmaceuticas unitarias, tales como comprimidos y capsulas, para administracion oral pueden contener de aproximadamente 0,2 g a 1 g (por ejemplo, de aproximadamente 0,2 g a 0,5 g) de la histidina y/o un derivado de la misma como principio activo.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden obtener por procedimientos convencionales usando diluyentes o vetnculos farmaceuticos convencionales, bien conocidos en la materia.

La composicion farmaceutica de la invencion puede proporcionarse para cualquiera de los usos como se describe en el presente documento, por ejemplo para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto como se trata en el presente documento. La composicion farmaceutica de la invencion puede proporcionarse para la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel (tal como una enfermedad inflamatoria de la piel, especialmente dermatitis atopica) en un sujeto como se trata en el presente documento.

De acuerdo con la presente invencion, tambien se proporciona un uso de la composicion farmaceutica en la prevencion o tratamiento de dermatitis atopica o la dermatitis de contacto y, de este modo, en el mantenimiento y/o mejora de la funcion barrera de la piel de un sujeto, en el que la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel en un sujeto, en la que la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un trastorno de la piel en un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en la que la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en la que la composicion farmaceutica comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo, y en la que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de uno o mas de dermatitis atopica, psoriasis, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca (particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, mas particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, especialmente dermatitis atopica). Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la piel (en particular, una enfermedad inflamatoria cronica de la piel) en un sujeto, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel se selecciona de uno o mas de dermatitis atopica, psoriasis, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca (particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, eczema, fotodermatosis y trastornos de la piel seca,

mas particularmente seleccionados de uno o mas de dermatitis atopica, acne, ictiosis, dermatitis de contacto, fotodermatosis y trastornos de la piel seca, especialmente dermatitis atopica).

De acuerdo con otro aspecto de la presente invention, se proporciona una composition farmaceutica para su uso en la prevention y/o tratamiento de la dermatitis atopica en un sujeto, en la que la composicion farmaceutica 5 comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de histidina y/o un derivado de la misma como principio activo. Tambien se proporciona el uso de histidina y/o un derivado de la misma en la fabrication de composiciones farmaceuticas para su uso en la prevencion y/o tratamiento de la dermatitis atopica en un sujeto.

La cantidad del principio activo requerida por un sujeto, por ejemplo, como una dosis diaria, se determina por la actividad biologica y la biodisponibilidad que, a su vez, dependen de la formulation, el modo de administration, las 10 propiedades fisicoqtimicas del principio activo y si el principio activo se esta usando como monoterapia o en una terapia combinada. Generalmente, una dosis diaria para un adulto humano deberia estar entre 0,1 g y 100 g del principio activo (sin embargo, formulada), mas preferentemente entre 1 g y 30 g (por ejemplo, aproximadamente 5 g, 10 g, o 15 g en caso necesario).

La frecuencia de administracion tambien se vera influida por los factores mencionados anteriormente y, 15 particularmente, la semivida del principio activo en el sujeto que se esta tratando. Por ejemplo, la semivida se vera influenciada por el estado de salud del sujeto, la movilidad del intestino y otros factores.

Las dosis diarias se pueden administrar como una sola administracion (por ejemplo, como un comprimido, una capsula o una suspension Kquida o como un producto nutritivo diarios para consumo oral). Como alternativa se pueden administrar las dosis dos o mas veces durante un dia.

20 La composicion farmaceutica de la invencion se puede aplicar como una terapia unica o puede aplicarse en combination con una terapia convencional, tal como tratamiento con esteroides (por ejemplo esteroides para administracion topica) y/o lipidos adecuados y/o con la fototerapia como se ha tratado anteriormente. Por ejemplo, la composicion farmaceutica de la invencion se puede aplicar en combinacion con fototerapia, tal como fototerapia de UVB de banda estrecha utilizada ampliamente para tratar la dermatitis del adulto moderada o grave y tratada 25 anteriormente.

El "sujeto" al que se va a administrar el principio activo y/o la composicion farmaceutica de la invencion es un animal, mediante el cual se incluyen mamiferos y aves. En particular, el sujeto puede ser un animal de sangre caliente, tal como un animal domestico o un ser humano, en particular un ser humano.

La histidina es un aminoacido que tiene el nombre qtimico de acido 2-amino-3- (3H-imidazol-4-il)propanoico. La 30 histidina en dos formas enantiomericas, L-histidina y D-histidina, como se muestra a continuation:

imagen1

Las referencias en el presente documento al termino generico "histidina" incluyen cualquier mezcla escalemica o racemica de los enantiomeros (en la que una mezcla escalemica contiene los enantiomeros en cualquier proportion relativa y una mezcla racemica contiene los enantiomeros en la relation de 50:50), asi como L histidina y/o D- 35 histidina. Las referencias en el presente documento a enantiomeros individuales son espedficas solo para ese enantiomero. Cuando se proporciona una mezcla escalemica, la mezcla comprende, preferentemente, mas L- histidina que D-histidina, mas preferentemente, la mezcla comprende principalmente L-histidina. Por ejemplo, la mezcla escalemica puede comprender al menos 60 %, mas preferentemente al menos 75 %, incluso mas preferentemente al menos 90 % en peso de L-histidina. Las referencias en el presente documento al termino 40 generico "histidina" tambien incluyen todas las formas tautomericas. Preferentemente, la histidina es L-histidina y/o un derivado de la misma. La L-histidina se produce de forma natural y es facilmente obtenible de fuentes naturales.

La histidina se puede sintetizar a partir de materiales de partida adecuados usando procedimientos estandar de la qtimica organica o se puede aislar a partir de fuentes naturales usando procedimientos bien conocidos. La smtesis o aislamiento de enantiomeros concretos de histidina puede llevarse a cabo mediante tecnicas estandar de quimica 45 organica bien conocidas en la materia, por ejemplo mediante la smtesis a partir de materiales de partida opticamente

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activos o mediante resolucion de una forma racemica, por ejemplo, mediante tecnicas adecuadas bien conocidas.

La L-histidina se puede aislar, por ejemplo, a partir de cualquier fuente adecuada, tal como a partir de carne, aves de corral, productos lacteos, pescados, arroz, trigo y centeno.

L-histidina se puede proporcionar como un solido o semisolido, preferentemente como un polvo.

En la presente invencion se puede usar cualquier derivado adecuado de la histidina a condicion de que el derivado sea adecuado para la inclusion en una composicion farmaceutica y proporciona el efecto farmacologico deseado como se trata en el presente documento. Se pueden usar combinaciones de histidina y derivados adecuados de la misma. Los derivados de histidina se pueden sintetizar a partir de materiales de partida adecuados usando procedimientos estandar de la qmmica organica o se puede aislar a partir de fuentes naturales usando procedimientos bien conocidos.

Tambien se divulgan derivados adecuados de histidina que pueden estar compuestos predominantemente por un nucleo de histidina con modificaciones menores de los grupos funcionales del nucleo de histidina. Por ejemplo, en el presente documento, las referencias a los derivados de histidina incluyen compuestos derivados de histidina (es decir, que tienen un nucleo de histidina) en el que el grupo de acido carboxflico o amino del nucleo de se deriva para incluir un sustituyente o grupo funcional alternativo. Por ejemplo, los derivados adecuados en los que el grupo hidroxi del grupo de acido carboxflico deriva pueden incluir un ester (tal como un ester formado mediante la reaccion del acido carboxflico y un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol). Los derivados adecuados en los que el grupo amino se deriva pueden incluir una dialquilamina o trialquilamina (tal como una dialquilamina o trialquilamina formada mediante la reaccion del grupo amino y haluro de alquilo).

Tambien se divulgan mas derivados adecuados de histidina, que incluyen peptidos de histidina, tales como peptidos que incluyen 2 o mas unidades de histidina, por ejemplo de 2 a 20 unidades de histidina, en particular de 2 a 10 unidades de histidina o de 7 a 10 unidades de histidina, o, por ejemplo, 20 o mas unidades de histidina. Los derivados de este tipo concretos pueden ser dipeptidos y tripeptidos de histidina.

Tambien se divulgan mas derivados adecuados de histidina que incluyen peptidos de histidina y uno o mas aminoacidos adicionales, tales como peptidos que incluyen 2 o mas unidades de histidina /aminoacidos adicionales, por ejemplo de 2 a 20 unidades de histidina/aminoacidos adicionales, particularmente de 2 a 10 unidades de histidina/aminoacidos adicionales o de 7 a 10 unidades de histidina/aminoacidos adicionales, o, por ejemplo, de 20 o mas unidades de histidina/aminoacidos adicionales. Los derivados de este tipo concretos pueden ser dipeptidos y tripeptidos, tales como un dipeptido de histidina y beta-alanina (tambien conocida como carnosina).

Tambien se divulgan derivados adecuados adicionales que pueden incluir, por ejemplo, sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de histidina y los compuestos o polipeptidos funcionalizados como se ha tratado anteriormente. Por el termino profarmaco se entiende un compuesto que se descompone en un sujeto, por ejemplo en un animal de sangre caliente tal como el ser humano, para liberar la histidina y/o el derivado de la misma. Los ejemplos de profarmacos pueden incluir derivados de ester escindibles in vivo, tales como los divulgados anteriormente. Las sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables adecuados se basan en un juicio medico razonable para ser adecuados para administracion a un sujeto, por ejemplo un animal de sangre caliente tal como un ser humano, sin actividades farmacologicas indeseables y sin toxicidad indebida. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adicion de acido con un acido inorganico u organico, tal como acido clorhudrico, bromhudrico, sulfurico, trifluoroacetico, cftrico o maleico.

En todos los aspectos de la presente invencion como se describe en el presente documento, cualquier derivado de histidina se selecciona, preferentemente, de uno o mas de un peptido de histidina (en particular dipeptidos y tripeptidos de histidina), un peptido de histidina y uno o mas aminoacidos adicionales (en particular dipeptidos y tripeptidos, por ejemplo carnosina), y una sal farmaceuticamente aceptable de histidina. Mas preferentemente, cualquier derivado de histidina se selecciona de uno o mas de un dipeptido o tripeptido de histidina, un dipeptido o tripeptido de histidina y uno o mas aminoacidos adicionales (por ejemplo, carnosina) y sal farmaceuticamente aceptable de histidina. Incluso mas preferentemente, cualquier derivado de histidina es una sal farmaceuticamente aceptable de histidina.

Lo mas preferentemente, en todos los aspectos de la presente invencion como se describe en el presente documento, el principio activo es histidina, mas preferentemente L-histidina. En otras palabras, la presente invencion proporciona, preferentemente, histidina (mas preferentemente L-histidina) para su uso en el mantenimiento y/o mejora de la funcion de barrera de la piel de un sujeto y para la prevencion de un trastorno de la piel, por ejemplo, dermatitis atopica, como se describe en el presente documento, asf como composiciones farmaceuticas que comprenden histidina (mas preferentemente, L-histidina) como se describe en el presente documento.

A continuacion se ilustrara la invencion mediante los ejemplos no limitantes siguientes.

Ejemplo de referencia 1

Una pomada tipica para administradon topica puede contener:

Ingrediente: % p/p

L-histidina: 1,0

BP para pomada para emulsion (parafina blanca blanda, parafina lfquida, mezcla de cera para emulsion): 30,0

Miristato de isopropilo: 5,0

Hidroxietilcelulosa: 0,2

Glicerol: 1,0

Fenoxietanol: 1,0

Agua purificada: 61,8

Ejemplo de referencia 2

5 Una pomada tfpica para administradon topica puede contener:

Ingrediente: % p/p

L-histidina: 2,0

Miristato de isopropilo: 5,0

Hidroxietilcelulosa: 0,2

Glicerol: 1,0

Fenoxietanol: 1,0

Agua purificada: 60,8

Ejemplo 3

Una pomada tfpica para administradon topica puede contener:

Ingrediente: % p/p

L-histidina: 1,0

Hidroxietilcelulosa: 2,0

Propilenglicol: 20,0

Fenoxietanol: 1,0

Agua purificada: 76,0

10 Ejemplo 4

Una pomada tfpica para administradon topica puede contener:

L-histidina 2,5 g

Polietilenglicol 1500 5,0 g

Polietilenglicol 4000 15,0 g

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Polietilenglicol anadir 100,0 g

Ejemplo 5

Un comprimido tfpico, que puede prepararse por tecnicas convencionales de formacion de comprimidos (por ejemplo, por compresion), puede contener:

Nucleo:

L-histidina

Lactosa conforme a la Farmacopea Europea Celulosa microcristalina (Avicel)

Amberlite® IRP88*

Estearato de magnesio conforme a la Farmacopea Europea Recubrimiento:

Hidroxipropilmetilcelulosa Mywacett 9-40 T**

de 200 a 500 mg 67,8 mg 31,4 mg 1,0 mg c.s.

aproximadamente 9 mg aproximadamente 0,9 mg

* Polacrilina de potasio NF, comprimido disgregante, Rohm y Haas ** Monoglicerido acilado usado como plastificante para recubrimiento pelicular

Ejemplo 6

Se preparo un producto nutritivo en forma de una formulacion en polvo fluido (que contiene 5,0 g de L-histidina) que es adecuado para el envasado en un sobre. La mezcla en polvo se puede diluir al gusto y beber cuando lo requiera un sujeto que sufre un trastorno de la piel.

La formulacion en polvo se preparo mezclando 5,0 g de L-histidina en polvo y 0,2 g de una mezcla secada por pulverizacion estandar de aromatizante.

Ejemplo 7

Se preparo un producto nutritivo en forma de una formulacion en polvo fluido (que contiene 3,0 g de L-histidina) que es adecuado para el envasado en un sobre. La mezcla en polvo se puede diluir al gusto y beber cuando lo requiera un sujeto que sufre un trastorno de la piel.

La formulacion en polvo se preparo mezclando 3,0 g de L-histidina secada por pulverizacion con 0,5 g de acido cftrico en polvo, 26,3 g de azucar granulada y 0,2 g de una mezcla estandar secada por pulverizacion de aromatizante.

Ejemplo 8

Un producto nutritivo en forma de una bebida de naranja (que contiene 3,0 g de L-histidina) se preparo del siguiente modo:

(a) Se disolvieron 3,5 g de L-histidina secada por congelacion (polvo) en 100 ml de zumo de naranja (o, como alternativa, con concentrado de zumo de naranja y agua); o

(b) Se disolvieron 2,5 g de L-histidina secada por congelacion (polvo) en 100 ml de zumo de naranja (o, como alternativa, con concentrado de zumo de naranja y agua).

Las preparaciones de bebida de naranja (a o b) las puede consumir un sujeto inmediatamente, se pueden refrigerar para su consumo posterior o se pueden sellar una botella o carton para una vida util mas larga. Se apreciara que el zumo de naranja puede sustituirse facilmente sustituido por una alternativa agradable al paladar.

Ejemplo 9

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se llevo a cabo de la siguiente manera:

Se recluto a pacientes adultos (es decir, mayores de 18 anos de edad) con dermatitis atopica moderada a grave

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cronica para el estudio de pacientes y el diagnostico de dermatitis atopica se confirmo utilizando los criterios de diagnostico del grupo de trabajo del Reino Unido (vease, Williams y col., Br. J. Dermatol. 1994; 131:383-96). Los criterios de exclusion fueron: pacientes menores de 18 anos, gestantes o en penodo de lactancia, con enfermedad hepatica, exposicion a radiacion ultravioleta natural o artificial, inmunosupresion debido a una enfermedad o medicamento y hierbas medicinales chinas en los 3 meses anteriores al estudio. La gravedad de la enfermedad la cuantifico una enfermera de la investigacion utilizando el sistema SCORAD bien establecida (vease Schmitt y col., European Dermato-Epidemiology Network, J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120:1389-98) y los pacientes realizaron la autoevaluacion usando POEM (medida del eccema orientado por el paciente; vease, Charman y col., J. Arch. Dermatol. 2004; 140-1513-9). La funcion de barrera de la piel se evaluo mediante un Vapometer®, que cuantifica la perdida de agua transepidermica (PATE; vease Fluhr y col., Exp. Dermatol., 2006; 15:483-92).

Se aleatorizo a los pacientes de dermatitis atopica a cada uno de 2 grupos y despues de un penodo de "lavado" de 2 semanas recibieron 4,0 g de polvo de L-histidina o 4,0 g de placebo, el edulcorante de alimentos natural, eritritol) en polvo diariamente durante 4 semanas. Se instruyo a los pacientes para disolver la L-histidina o el placebo en polvo en zumo de fruta. Ni el paciente ni el personal clmico estaba al tanto de la identidad de los tratamientos administrados.

Los resultados obtenidos son los siguientes:

: 4,0 g de L-histidina 4,0 g de placebo

n: 4 3

SCORAD antes: 32 34

SCORAD tras 4 semanas: 25 34

% de cambio de SCORAD tras 4 semanas: -22 0

PATE antes: 16 15

PATE tras 4 semanas: 8 15

% de cambio de PATE tras 4 semanas: -50 0

POEM antes: 20 20

POEM tras 4 semanas: 15 19

% de cambio de POEM tras 4 semanas: -25 -5

Los resultados muestran que 4 semanas de 4,0 g de L-histidina al dfa redujeron la actividad de la enfermedad puntuada clmicamente (SCORAD) en un 22 %, la perdida de agua transepidermica (PATE) en un 50 % y la actividad de la enfermedad puntuada por el paciente en un 25 %. Por el contrario, no se observo ninguna reduccion en la actividad de la enfermedad puntuada por el medico (SCORAD) ni en la perdida de agua transepidermica (PETE) y una reduccion minima (5 %) de la actividad de la enfermedad puntuada por el paciente en el grupo de placebo.

Ejemplo de referencia 10

Se preparo el gel siguiente, incluyendo 2 % p/p de L-histidina:

Ingrediente: % p/p

L-histidina: 2,0

Hidroxietilcelulosa: 1,8

Propilenglicol: 20,0

Fenoxietanol: 1,0

Agua purificada: 75,2

Un sujeto masculino con dermatitis escamosa, eritematosa y pruriginosa (con picor) recibio una aplicacion dos veces al dfa del gel (que contiene 2 % p/p de L-histidina) durante un penodo de 19 dfas.

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Los resultados del tratamiento se muestran en las fotograffas proporcionadas como las Figuras 2A, 2B, 2C y 2D (para la aplicacion del gel los dfas 1, 6, 13 y 19).

Al comenzar la aplicacion del gel, se produjo una dermatitis marcada que era escamosa, eritematosa y pruriginosa (rodeado por un drculo en la figura 2A). Despues de 6 dfas de aplicacion, la formacion de escamas y el picor habfa desaparecido y solo quedaba un eritema residual (rodeado con un drculo en la figura 2B). El dfa 13 de la aplicacion diaria de 2 % de gel de L-histidina quedaban muy pocos signos de las escamas o el eritema caractensticos de la dermatitis (vease la figura 2C) y el prurito habfa cesado. Despues de 19 dfas de este tratamiento, todos los signos y smtomas en la piel de la dermatitis habfan desaparecido por completo (vease la Figura 2D).

Ejemplo 11

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se lleva a cabo de la siguiente manera:

Se recluta a pacientes adultos (es decir, mayores de 18 anos de edad) con dermatitis atopica moderada a grave cronica para el estudio de pacientes y el diagnostico de dermatitis atopica se confirmo utilizando los criterios de diagnostico del grupo de trabajo del Reino Unido (vease, Williams y col., Br. J. Dermatol. 1994; 131:383-96). Los criterios de exclusion son: pacientes menores de 18 anos, gestantes o en penodo de lactancia, con enfermedad hepatica, exposicion a radiacion ultravioleta natural o artificial, inmunosupresion debido a una enfermedad o medicamento y hierbas medicinales chinas en los 3 meses anteriores al estudio. La gravedad de la enfermedad la cuantifica una enfermera de la investigacion utilizando el sistema SCORAD bien establecida (vease Schmitt y col., European Dermato-Epidemiology Network, J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120:1389-98) y los pacientes realizaron la autoevaluacion usando POEM (medida del eccema orientado por el paciente; vease, Charman y col., J. Arch. Dermatol. 2004; 140-1513-9). La funcion de barrera de la piel se evalua mediante un Vapometer®, que cuantifica la perdida de agua transepidermica (PATE; vease Fluhr y col., Exp. Dermatol., 2006; 15:483-92) y el pH de la piel se mide usando un medidor adecuado (vease Ehlers y col., Skin Res. Technol. 2001; 7:84-9). Se pide los pacientes que dejen de usar esteroides topicos potentes durante el estudio y, en los grupos 4 y 5, que solo usen emolientes no absorbentes de UVB, tales como pomadas emulsionantes o cremas acuosas (vease Reynolds y col., Lancet 2001: 357:2012-6).

Se aleatoriza a los pacientes con dermatitis atopica a cada uno de 5 grupos y despues de un penodo de "lavado" de 2 semanas se inicia de tratamiento topico u oral como se muestra a continuacion:

: SCORAD POEM SCORAD SCORAD SCORAD SCORAD SCORAD


: POEM POEM POEM POEM POEM

Grupo

(ib): PATE pH, UCA 2 (lavado) PATE PATE 7-10 PATE 11-14 PATE 15-18 PATE


: pH, UCA pH, UCA pH, UCA pH, UCA pH, UCA




: Placebo topico

: + + en un brazo +

1 [12]: POEM Farmaco activo

: + + topico en el +




: otro brazo

: + + + Placebo + Farmaco + Farmaco +

2 [8]: POEM POEM

+: + + POEM + POEM + POEM
+

: + + + Farmaco + Placebo + Placebo +

3 [8]: POEM POEM

+: + + POEM + POEM + POEM
+

: + + + Placebo + Placebo + Placebo +

4 [10]: POEM Placebo oral oral oral oral

+
+: POEM + UVB PRx + UVB PRx + UVB PRx
+






: POEM POEM POEM

: + + Farmaco activo + Farmaco + Farmaco + Farmaco +

5 [10]: POEM activo oral activo oral activo oral

oral

+
+
+: UVB PRx + UVB PRx + UVB PRx
+




: POEM





: POEM POEM POEM

Con el fin de determinar si los niveles en la piel de acido trans-urocanico (trans-UCA) en la dermatitis atopica se correlacionan con la perdida de funcion de las mutaciones del gen de la filagrina (FLG) en pacientes con dermatitis atopica, se miden los niveles iniciales de UCA en la piel de los pacientes reclutados con dermatitis atopica. Se extrae UCA de la piel de la parte inferior de la espalda utilizando un procedimiento no invasivo estandar (vease Jansen y col., Acta Derm. Venereol. 1991;71: 143-154 y McLoone y col., J. Invest. Dermatol. 2005; 124: 1071-4) y los niveles del isomero del UCA se evaluaron mediante HPLC (vease Gibbs y col., J. Rapid Communication, Photochem. Photobiol. 1993; 57: 584-590). Los niveles de isomeros del UCA se correlacionan con la gravedad de la enfermedad medida con POEM.

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Con el fin de determinar si la histidina topica tiene un efecto beneficioso sobre la funcion de barrera de la pie de los pacientes con dermatitis atopica, despues del penodo de lavado de dos semanas, se suministra a los pacientes del grupo 1 formulaciones topicas de placebo y L-histidina de calidad farmaceutica en envases marcados con "IZQUIERDA” o "DERECHA”. Se aconseja a todos los sujetos que apliquen las formulaciones topicas en lugar de sus emolientes normales, tanto en el antebrazo izquierdo como en el derecho (al azar) dos veces al dfa durante 4 semanas. Por cada semana del estudio se pide a los sujetos que rellenen un formulario POEM. Las mediciones comparativas de los niveles de UCA en la piel, el pH y la PATE en los brazos tratados con placebo frente a los tratados con farmaco activo se utilizan para determinar los efectos beneficiosos de la histidina topica sobre la funcion de barrera de la piel.

Con el fin de determinar si la histidina oral tiene un efecto beneficioso en pacientes con dermatitis atopica, despues de un penodo de lavado de dos semanas, a los pacientes aleatorizados a los grupos 2 y 3 se suministran capsulas identicas que conteman 500 mg de L-histidina de calidad farmaceutica o placebo. Se aconseja a los sujetos que tomen 4 g de L-histidina o de placebo diariamente (ya sea en capsulas, comprimidos o en polvo). Despues de 8 semanas, se procede a cruzar el tratamiento oral, de modo que los pacientes que estaba tomando placebo comienzan a tomar farmaco activo y al contrario. Cada cuatro semanas se llevan a cabo mediciones comparativas de SCORAD, los niveles de UCA de la piel, el pH y la PETE entre los grupos 2 y 3 para determinar los efectos beneficiosos de la L-histidina oral sobre la gravedad de la enfermedad y la funcion de barrera de la piel. Adicionalmente, por cada semana, se pide a los sujetos del estudio que rellenen un formulario POEM como una medida mas general de la gravedad de la enfermedad.

Con el fin de determinar si la histidina por via oral aumenta la eficacia de la fototerapia, despues del penodo de lavado de dos semanas, se suministra a los pacientes de los grupos 4 y 5 capsulas identicas que contienen 500 mg de L-histidina de calidad farmaceutica o placebo. Se aconseja a todos los sujetos que tomen4 g de L-histidina o placebo al dfa. A continuacion, se inicia un ciclo estandar de fototerapia TL-0l en el Centro de Dermatologfa de Manchester. Cada mediciones cuatro semanas se realizan mediciones comparativas de SCORAD, los niveles de UCA en la piel, el pH y la PATE entre los grupos 4 y 5 para determinar los efectos beneficiosos de la L-histidina oral sobre la respuesta de la dermatitis atopica a la fototerapia y tambien se registra cualquier efecto combinado de la L- histidina y la fototerapia sobre la funcion de barrera de la piel. Adicionalmente, por cada semana, se pide a los sujetos del estudio que rellenen un formulario POEM como una medida mas general de la gravedad de la enfermedad.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral para prevenir o tratar la dermatitis atopica o la dermatitis de contacto y, de ese modo, mantener y mejorar la funcion de barrera de la piel;

en el que la L-histidina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, esta presente en la composicion como el unico principio activo en forma de polvo y en una cantidad terapeuticamente eficaz de 2,5 a 5 g.
2. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral para prevenir o tratar la dermatitis atopica o la dermatitis de contacto y, de ese modo, mantener y mejorar la funcion de barrera de la piel de acuerdo con la reivindicacion 1;

en el que la L-histidina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, esta presente en la composicion como el unico principio activo en forma de polvo y en una cantidad terapeuticamente eficaz de 2,5 a 4,0 g.
3. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion se administra diariamente.
4. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion se administra diariamente como una sola administracion.
5. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion se administra dos o mas veces al dfa.
6. Uso de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en la fabricacion de una composicion farmaceutica oral de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la composicion es para su uso en combinacion con fototerapia.
7. Una composicion farmaceutica oral para su uso en la prevencion o el tratamiento de la dermatitis atopica o la dermatitis de contacto en seres humanos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma como unico principio activo en una cantidad de 2,5 a 5 gramos.
8. Una composicion farmaceutica oral para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que la composicion comprende L-histidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 4 gramos.