TW201618767A - 治療不寧腿症候群及腿痙攣的組成物及方法 - Google Patents

Abstract

本揭露係提供用於治療不寧腿症候群及/或腿痙攣的方法，包括投予有效量的單乙醯二醯甘油衍生物，例如1-棕櫚醯基-2-亞油醯基-3-乙醯甘油，以及用於此方法之組成物。

Description

治療不寧腿症候群及腿痙攣的組成物及方法

本發明主張於2014年8月1日之美國臨時申請案第62/032,354號的優先權，其內容以參考的方式納入本文。

本發明係有關用於治療不寧腿症候群及腿痙攣的組成物，特別係有關用於預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣之包含單乙醯二醯甘油(monoacetyldiacylglycerol)衍生物的組成物或健康機能性食品，和使用該組成物之預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣的方法。

鹿茸是使用最廣泛的東方藥物之一，且其是藉由將鹿的未角質化鹿茸乾燥而製備。鹿茸一直被宣稱有各種醫療效果，如促進生長和促進發育的效果、促進造血功能、治療神經衰弱、治療心功能不全、改善五臟六腑之功能等等(東醫寶鑑，韓國古典醫學文獻)。此外，鹿茸具有滋補和滋養的效果、強大的全身作用、心臟功能改善效果、疲勞恢復效果、增強全身對抗各種疾病的效果等亦為眾所週知。

鑒於鹿茸廣泛而有益的療效，找出鹿茸之一或多種活性成分和其用途的研究已經進行。據報導，從鹿茸之氯仿萃取物得到之鹿茸的成份，包括外消旋-1-棕櫚醯基-2-亞油醯基-3-乙醯甘油(rac-1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetylglycerol，PLAG)，具有造血幹細胞和巨核細胞的生長刺激活性(WO99/26640)。亦有報導鹿茸活性成分，單乙醯二醯甘油衍生物，能有效地治療自體免疫性疾病、敗血症，以及例如膽管癌、腎癌或惡性黑色素瘤的癌症等等(WO2005/112912)。

考慮到鹿茸之滋補滋養效果和強大的全身作用，本發明人業經廣泛研究鹿茸的活性成分，單乙醯二醯甘油化合物的用途和效果，並且發現鹿茸的某些單乙醯二醯甘油成份能有效預防或治療不寧腿症候群(restless legs syndrome,RLS)和夜間腿痙攣(nocturnal leg cramps,NLC)。

據此，本發明之目的係提供用於預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣的組成物或健康機能性食品，和使用該組成物之預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣的方法。

為了實現此等和其它目的，本發明提供用於預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣之包含下式1之單乙醯二醯甘油衍生物的組成物或健康機能性食品： 其中，R1和R2係獨立地為14至22個碳原子的脂肪酸基。

另外，本發明提供預防或治療不寧腿症候群及腿痙攣的方法，包括對個體投予組成物或健康機能性食品的步驟。

本發明用於治療不寧腿症候群(RLS)及腿痙攣(NLC)的組成物係包括下式1之單乙醯二醯甘油衍生物。

其中，R1和R2係獨立地為14至22個碳原子的脂肪酸殘基，例如式2化合物(PLAG)：

本發明中，術語“單乙醯二醯甘油衍生 物”係指具有一個乙醯基和兩個醯基的甘油衍生物，並且可以稱作“單乙醯二醯甘油(MADG)”。在式1的單乙醯二醯甘油衍生物中，R1和R2係獨立地為14到22個碳原子的脂肪酸殘基。脂肪酸殘基係指由脂肪酸和醇反應形成酯鍵所產生的醯基部分。因此，非限制性的R1和R2的實例係包括棕櫚醯基(palmitoyl)、油醯基(oleoyl)、亞油醯基(linoleoyl)、亞麻醯基(linolenoyl)、硬脂醯基(stearoyl)、肉荳蔻醯基(myristoyl)、花生四烯醯基(arachidonoyl)等等。較佳地，R1和R2的組合(R1/R2)係包括油醯基/棕櫚醯基、棕櫚醯基/油醯基、棕櫚醯基/亞油醯基、棕櫚醯基/亞麻醯基、棕櫚醯基/花生四烯醯基、棕櫚醯基/硬脂醯基、棕櫚醯基/棕櫚醯基、油醯基/硬脂醯基、亞油醯基/棕櫚醯基、亞油醯基/硬脂醯基、硬脂醯基/亞油醯基、硬脂醯基/油醯基、肉荳蔻醯基/亞油醯基、肉荳蔻醯基/油醯基等等。就光學活性而言，式1之單乙醯二醯甘油衍生物可為R型、S型或外消旋混合物，並可包括其立體異構體。其中R1及/或R2取代基係不飽和的脂肪酸殘基，而其一或多個雙鍵可具有順式組態。

在一個具體實例中，單乙醯二醯甘油衍生物係下式2之化合物。

式2之化合物係1-棕櫚醯基-2-亞油醯基-3-乙醯甘油，在本說明書中有時稱為“PLAG”。該式2化合物的R1和R2分別為棕櫚醯基和亞油醯基。已知的是，在使用盲腸結紮穿刺之敗血症動物模型中，式2之PLAG提高實驗動物的存活比率，且於GLP(優良實驗室操作)毒性試驗中顯示無毒性。然而，包括PLAG之單乙醯二醯甘油衍生物對於RLS和NLC的效果目前還未知或未在現有技術中公開。該單乙醯二醯甘油衍生物可從天然鹿茸中被分離或萃取，或者可以藉由習知有機合成方法產生。

不寧腿症候群(RLS)係神經感覺運動障礙，其亦稱為威利斯-埃克邦症(Willis-Ekbom disease,WED)。RLS的特徵在於因不可抗拒的衝動而移動其身體，以減少通常發生在腿部，或可能發生在手臂、軀幹、以及頭部等的不舒服感覺。以移動受影響的身體部位調節感覺，提供暫時的舒緩(relief)。RLS經常出現在睡前，且干擾睡眠。在韓國，於5000名年齡為21至69歲的成人研究中，5.4%的成人有RLS。RLS的病因尚未清楚確定，但推測RLS與腦部多巴胺系統的不平衡有某種關係。另外，亦推測遺傳、壓力、妊娠和荷爾蒙變化可能引發或加重RLS。RLS 可分為原發性或自發性RLS和續發性RLS。RLS可藉由以下經國際不寧腿症候群症研究小組(www.irlssg.org)確定之症狀評估確診：

1. 有移動腿部的衝動，通常(但並非總是)伴隨著腿部不舒服和不愉快的感覺，或覺得該衝動是因腿部不舒服和不愉快的感覺所引起(有時有移動腿部的衝動存在，但沒有不舒服和不愉快的感覺，且有時除了腿外，還牽涉到手臂或身體其他部分)。

2. 在如躺著或坐著休息或不活動期間時，移動腿部的衝動及任何伴隨的不愉快感覺開始出現或加重。

3. 藉由如走路或拉伸之運動(至少只要活動還繼續)，得以舒緩部分或全部移動腿部的衝動及任何伴隨的不愉快感覺(當症狀非常嚴重，藉由活動而來的舒緩可能並不明顯，但先前一定是有的)。

4. 在休息或不活動時，相較於白天，只在傍晚或夜間發生或加重移動腿部的衝動及任何伴隨的不愉快感覺(當症狀非常嚴重，在傍晚或夜間加重的衝動可能不太明顯，但先前一定是有的)。

5. 上述發生的特徵並不僅僅作為另一種醫療或行為情況(例如，肌痛、靜脈淤滯、下肢水腫、關節炎、腿痙攣、姿勢性不適、習慣性抖腳)的初級症狀。

對於兒童來說，可經由孩子自己的用語描述此等症狀。

RLS的臨床顯著性係藉由RLS症狀對睡眠、能量/活力、日常活動、行為、認知或情緒上的衝擊， 是否在社會、職業、教育或其他重要功能領域中導致顯著的困擾或障礙而確定。一般情況下，治療RLS的藥物包括帕金森氏症的藥物，其係作用在多巴胺系統，以及睡眠障礙的藥物，如苯并二氮呯(Benzodiazepine)。

腿痙攣是發生在腿部(尤其是小腿)之突然劇烈、不自主的肌肉收縮或過度縮短，並可能導致輕度到難以忍受的疼痛。腿痙攣通常會導致夜間睡眠障礙，因此通常被稱為夜間腿痙攣(NLC)。NLC的病因尚未清楚確定，但推測NLC和過度工作、肌肉疲勞、血管疾病、神經紊亂、妊娠等具有某種關係。因此，NLC通常藉由物理方式治療，如休息(放鬆)和伸展，或藉由藥物治療，如肌肉鬆弛劑、鎂補充劑、鈣補充劑、維生素等。

本發明用於治療RLS和NLC的醫藥組成物可以只由或實質上由式1之純單乙醯二醯甘油衍生物所組成，或者可以包括活性成分(式1之單乙醯二醯甘油衍生物)和習知的藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。單乙醯二醯甘油衍生物在醫藥組成物中的量可以廣泛變化而沒有特別的限制，具體地，以組成物的總量計，該量係0.0001至100.0重量%，較佳係0.001至50重量%，更佳係0.01至20重量%。該醫藥組成物可以配製成用於口服或非口服給藥之固體、液體、凝膠或懸浮液形式，例如，片劑、丸劑、粉末、顆粒、膠囊如硬或軟明膠膠囊、乳劑、懸浮液、糖漿、乳化濃縮物、滅菌水溶液、非水溶液、凍乾製劑、栓劑等等。在配製組成物時，習知的賦形劑或稀釋劑如填 充劑、增量劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、和表面活性劑都可以使用。用於口服給藥之固體製劑包括片劑、丸劑、粉末、顆粒、膠囊等，並且固體製劑可以藉由將一種或多種活性成份與至少一種賦形劑如澱粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等而製備。除了賦形劑，亦可使用潤滑劑如硬脂酸鎂和滑石。用於口服給藥的液體製劑包括乳劑、懸浮液、糖漿等等，並且可以包括習知的稀釋劑諸如水和液體石蠟或可包括各種賦形劑，例如濕潤劑、甜味劑、調味劑、和防腐劑。用於非口服給藥的製劑包括滅菌水溶液、非水溶液、凍乾製劑、栓劑等等，且此等溶液的溶劑可以包括丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油的植物油、和用於注射器注射的酯，如油酸乙酯。栓劑的基材可以包括維太素栓劑基質(witepsol)，聚乙烯二醇(macrogol)，吐溫61(tween 61)，可可脂，月桂脂(laurin)和甘油明膠(glycerogelatine)。

在一個具體實例中，本揭露提供一種用於預防、改善或治療RLS和NLC的新藥學單位劑量的藥物產品，其係呈用於口服給藥之軟明膠膠囊形式，該膠囊內含250-1000毫克(mg)(如500毫克)的PLAG藥物物質，實質上不含其它三甘油酯，以及0.1-3毫克(如1毫克)的藥學上可接受的生育酚化合物如α-生育酚作為抗氧化劑，且以例如，一天投予一次或兩次，日劑量為500毫克至4000毫克；例如500毫克/天，在晚上單劑量投予，或例如1000毫克/天，分成早晨500毫克和晚上500毫克之劑量投予。

本發明的組成物可以藥學上之有效量投 予。術語“藥學上之有效量”用來指其量足以達到在醫療上所期望的結果。“藥學上之有效量”可以藉由個體之類別、年齡和性別、疾病的嚴重程度以及類型、藥物活性、藥物敏感性、投予時間、週期和途徑、排出速率等等來確定。術語“治療(treatmen或treating)”包括藉由投予本發明的組成物以減輕(mitigation)、改善、延遲或減少RLS和NLC的症狀、以及完全消除或預防其症狀。本發明的組成物可單獨投予，或與其他藥劑依次或同時投予。本發明的組成物的較佳量係可以根據情況，和患者體重、疾病的嚴重程度、藥物製劑類型以及藥物的投予途徑和週期而變化。一日的適當投予總量可以由醫師來決定，通常約0.05至200毫克/公斤(kg)。從動物體內實驗和細胞之體外實驗推斷確定，對於成人的較佳一日投予總量為0.1至100毫克/公斤。例如，50毫克/公斤的總量可以一日投予一次，或者可以把劑量分成一日兩次、一日三次或一日四次投予。本發明的組成物可以投予任何需要預防或治療RLS和NLC的個體。例如，本發明的組成物不僅可以投予人，也可以投予非人類動物(特別是哺乳類動物)，例如猴、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、牛、羊、豬、山羊等。本揭露的組成物可以藉由習知的各種方法投予，例如口服或直腸給藥，或藉由靜脈內、肌內、皮下或腦血管注射。

本揭露亦提供用於預防、改善或治療RLS和NLC之包含作為活性成分的式1之單乙醯二醯甘油衍生物的健康機能性食品。

其中，R1和R2係獨立地為14至22個碳原子的脂肪酸殘基。

為了預防、減輕、或治療RLS和NLC，本發明的單乙醯二醯甘油衍生物可包含於健康機能性食品中。單乙醯二醯甘油衍生物、RLS和NLC詳如前述。術語“改善”或“治療”是指每個減少RLS和NLC，或對RLS和NLC有利的改變。當本發明的組成物包含在健康機能性食品中時，該組成物可單獨、或與其它活性成分被包含在內。本發明的化合物在健康機能性食品中的量可根據欲使用的健康機能性食品來確定。通常，製備健康機能性食品或飲品時，以該食品或飲品的100重量份計，本發明組成物可以小於15重量份的量包含在內，較佳係小於10重量份(例如為0.01至10重量份)，較佳係為0.1至5重量份。在長期投予以維持健康下，組成物的量可以減少。但是，由於即使在相對高劑量時活性成分亦不造成任何不利的影響，因而組成物的量可以增加超過如上所述之量。

包括本發明組成物的健康機能性食品可以是任何習知的食品或飲品。食品的具體實例包括肉類、香腸、麵包、巧克力、糖果、點心、餅乾、比薩餅、拉麵、麵條、口香糖，冰淇淋、乳製品、湯品、飲品、茶、飲料 (drink)、酒精飲料、維生素複合物等等。如果必要，本發明的食品還可以包括用於動物的食品。當健康機能性食品為飲品，該等飲品可以包括習知的甜味劑、調味劑、天然碳水化合物等等。天然碳水化合物的實例包括如葡萄糖和果糖的單醣、如麥芽糖和蔗糖的雙醣、如糊精和環糊精的多醣、以及如木糖醇、山梨醇、赤蘚醇的糖醇。以本發明飲品100毫升(mL)計，天然碳水化合物的較佳量係可為約0.01至0.04克，更佳為約0.02至0.03克。甜味劑的實例包括如索馬甜和甜菊萃取物的天然甜味劑，以及如糖精和阿斯巴甜的人造甜味劑。本發明的健康機能性食品可進一步包括各種營養補充劑、維生素、電解質、調味劑、著色劑、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體、增稠劑、pH調節劑、穩定劑、防腐劑、甘油、酒精、果汁等。

作為本發明的另一個態樣，本發明係提供用於預防或治療RLS和NLC的方法，包括對懷疑患有RLS和NLC的個體投予含有式1化合物的醫藥組成物或健康機能性食品的步驟。

屬於高RLS和NLC風險的人，不僅包括治療時患有RLS和NLC的人，也包括過去曾經患有RLS或NLC的人。式1化合物(如PLAG)的預防性投予可能使此等人受惠。術語“投予(administering)”係將本發明的醫藥組成物以任何的方式導入懷疑有RLS和NLC的個體。投予途徑可以是任何的途徑，如口服或非口服途徑。

據此，本揭露提供例如一種用於治療(包括預防)不寧腿症候群及/或腿痙攣的方法(方法1)，包括對有其需要的患者，投予有效量的式1化合物： 其中，R1和R2係獨立地為14至22個碳原子的脂肪酸基。例如：

1.1. 方法1：其中，R1和R2係獨立地選自下列所組成之群組：棕櫚醯基，油醯基，亞油醯基，亞麻醯基，硬脂醯基，肉荳蔻醯基及花生四烯醯基。

1.2. 方法1或1.1，其中，式1化合物係式2化合物：

1.3. 方法1.2，其中，式2化合物係於醫藥組成物中投予，該醫藥組成物實質上不含其它單乙醯二醯甘油化合物，例如在製劑中的總單乙醯二醯甘油化合物至少95%(例如至少99%)係式2化合物。

1.4. 任何上述的方法，其中式1化合物係自天然鹿茸分離或萃取者。

1.5. 任何上述的方法，其中式1化合物係由化學合成產生者。

1.6. 任何上述的方法，其中式1化合物係以用於口服給藥之醫藥組成物的形式投予。

1.7. 任何上述的方法，其中式1化合物係以醫藥組成物的形式投予，該醫藥組成物為軟明膠膠囊，內含與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合(combination)或締合(association)之式1化合物，例如其中所述藥學上可接受的稀釋劑或載體係包括食用油，例如植物油，如橄欖油。

1.8. 任何上述的方法，其中式1化合物係以醫藥組成物的形式投予，以該組成物的重量計，包含0.0001至100.0重量%，例如50-95重量%。

1.9. 任何上述的方法，其中式1化合物係式2化合物，以軟明膠膠囊的形式投予，該膠囊內含250毫克式2化合物，其與約50毫克藥學上可接受的稀釋劑或載體(例如食用油，例如，如橄欖油的植物油)組合或締合。

1.10. 任何上述的方法，其中式1化合物係式2化合物(PLAG)，其以用於口服給藥之軟明膠膠囊的形式投予，該膠囊內含500毫克PLAG藥物物質和1毫克α-生育酚作為抗氧化劑，例如一天投予一次或兩次，總日劑量在500毫克至4000毫克，例如，500毫克或1000毫克。

1.11. 方法1-1.5中的任何方法，其中式1化合物係以機能性食品的形式投予，例如作為適於人類食用之食品的 添加劑或混合物。

1.12. 任何上述的方法，其中式1化合物係以一天一次(q.d.)或一天兩次(b.i.d.)投予。

1.13. 任何上述的方法，其中式1化合物之總日劑量為250毫克至2000毫克/天，例如500毫克至1500毫克/天，如500毫克/天，1000毫克/天，或1500毫克/天。

1.14. 任何上述的方法，其中式1化合物係以500毫克劑量投予，一天兩次，例如早晚各一次。

1.15. 任何上述的方法，其中式1化合物係以500毫克劑量投予，一天一次，例如晚上一次。

1.16. 任何上述的方法，其中式1化合物係與食物一起投予，例如在晚餐後。

1.17. 任何上述的方法，復包括一種或多種另外治療劑的投予，例如一種或多種選自下列所組成群組之藥劑：(i)多巴胺能藥物，例如用於治療帕金森氏症之藥物，例如羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、卡比(carbodopa)/左旋多巴(levodopa)，(ii)鎮痛藥，例如加巴本丁(gabapentin)、加巴本丁恩那卡比(gabapentin enacarbil)、可待因(codeine)、羥考酮(oxycodone)、羥考酮/乙醯胺酚(oxycodone/acetaminophen)、氫考酮/乙醯胺酚(hydrocodone/acetaminophen)、乙醯胺酚、那普洛辛(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、或阿司匹林，和(iii)鎮靜藥，例如苯并二氮呯(benzodiazepines)、例如可那氮平(clonazepam)、三唑崙(triazolam)、艾司唑 匹可隆(eszopiclone)、雷美替胺(ramelteon)、羥二氮平(temazepam)、紮來普隆(zaleplon)、以及佐沛眠(zolpidem)。

1.18. 方法1.17，其中所述另外的治療劑係選自用於治療帕金森氏症的羅匹尼羅和普拉克索(pramipexole)的有效量的藥物。

1.19. 方法1.17，其中所述另外的治療劑係選自加巴本丁或普瑞巴林(pregbalin)的有效量的鎮痛劑。

1.20. 任何上述的方法，復包括投予有效量之一種或多種抗痙攣劑，如卡巴馬平(carbamazepine)。

1.21. 任何上述的方法，其中患者具有選自以下之情況：缺鐵、妊娠、腎臟疾病、與RLS有關的神經性情況，例如帕金森氏症、脊髓小腦萎縮、椎管狹窄、腰薦神經根病變(lumbosacral radiculopathy)或夏馬杜三氏症2型(Charcot-Marie-Tooth disease type 2)。

1.22. 任何上述的方法，其中該患者為懷孕。

1.23. 任何上述的方法，其中該患者患有貧血或缺鐵。

1.24. 任何上述的方法，復包括口服或非口服投予鐵補充劑；例如口服鐵補充劑，如足夠增加患者血液中鐵蛋白含量至至少50微克/公升(μg/L)的量，例如至少80微克/公升；例如投予可口服之鐵離子源，例如選自葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、延胡索酸亞鐵、甘胺酸硫酸亞鐵(ferroglycine sulfate)、血基質鐵多肽(heme iron polypeptide)、羰基鐵和鐵-右旋糖酐複合物 (iron-dextran complex)，例如對缺鐵患者提供日劑量5毫克至1000毫克的元素鐵，例如提供一日三次，最多為50至100毫克的元素鐵，或對未診斷出缺鐵之患者，提供一日5至45毫克的元素鐵，例如一週30至120毫克。

1.25. 任何上述的方法，復包括投予除了式I化合物外之另外的治療劑，例如選自在任何上述的方法中經確認之藥劑的治療劑，其中該另外的治療劑係以有效量投予，例如與式I化合物組合使用時有效力，但當式1化合物不存在時則無效力之量，例如，協同上有效之量。

1.26. 任何上述的方法，其中式1化合物係在晚上投予。

1.27. 任何上述的方法，其中式1化合物係投予至少兩週的時間，例如至少一個月。

1.28. 任何上述的方法，其中該患者係患有不寧腿症候群。

1.29. 任何上述的方法，其中該患者係患有夜間腿痙攣。

1.30. 任何上述的治療方法，其中患者係患有不寧腿症候群及/或夜間腿痙攣，且對其他治療例如投予多巴胺能藥、鎮痛藥及/或鎮靜藥之治療反應不佳者。

1.31. 任何上述的方法，其中待治療的患者係人類。

本揭露另外提供一種醫藥組成物，包含式1化合物，如PLAG，該醫藥組成物係例如用於治療不寧腿症候群及/或夜間腿痙攣，例如用於任何方法1及其後者。

本揭露另外提供式1化合物(例如PLAG)用 於製備藥物之用途，該藥物係用於治療不寧腿症候群及/或夜間腿痙攣，例如用於任何方法1及其後者。

以下實施例係用於更理解本發明。然而，本發明並不受該等實施例所限制。

實施例1：PLAG對不寧腿症候群(RLS)的功效

1. RLS患者：在2013年11月至2014年3月期間，招募年齡介於20至80歲的自發性RLS患者共26名參加本研究(24名女性和2名男性患者，平均年齡：55.6±6.97)。原發性RLS的診斷係根據國際不寧腿症候群研究小組(IRLSSG)的基本標準進行。就此研究之招募而言，為了滿足中至重度疾病之要求，所招募之患者在IRLSSG評定量表(IRLS)的總分必須至少為15分。

2. 研究設計：在完成基線評估後，患者被指定接受PLAG(250毫克，2錠劑：500毫克/天)。所有患者每日晚餐後或睡前2至3小時，一次服用，進行30天。

3. 功效測量：為了評估RLS症狀嚴重程度的改變，要求患者依表1所示之韓語版的IRLS(K-IRLS)，回答有關他們的症狀。對於表1中的每個問題，按照表2中所示的標準進行評分。將表1問題的分數總結以計算IRLS總分。在IRLS總分中減少至少50%被認為是臨床上相關；因此，該閾值係用於定義有反應者(IRLS總分減少50%)和無反應者(IRLS總分減少<50%)。

4. 功效結果：對RLS患者投予PLAG的效果係匯總於下表3。

如上述表3所示，IRLS基線分數在投予本發明PLAG之前為23.62±4.83，IRLS分數在以PLAG治療一個月後為9.54±4.42，IRLS分數的平均變化(%)約為60%。在26名患者中，IRLS分數改善30%以上(分數減少30%)的患者人數為25名(96.2%)，IRLS分數改善50%以上的患者人數為21名(80.7%)，IRLS分數改善70%以上的患者人數為7名(26.9%)。因此，此在臨床上證實，PALG有效減輕RLS的症狀。對RLS的藥效，一般是藉由改善IRLS分數超過30%(分數減少30%)的比例進行評估。由改善IRLS分數超過30%的比例可知，PLAG展現了比習知RLS用藥，如羅匹尼羅和普拉克索(樂伯客(Mirapex))相似或更好的效果。

例2：PLAG對夜間腿痙攣(NLC)的功效

1. NLC患者：在2013年12月至2014年4月間，招募年齡介於20至80歲的自發性夜間腿痙攣(NLC)患者共8名參加本研究(7名女患者和1名男性患者，平均年齡：57.75±11.5)，自發性NLC的診斷係根據過去病史，經由醫師體檢，並在沒有其他原因引起肌肉痙攣情形下進 行。

2. 研究設計：在完成基線評估後，患者被指定接受PLAG(250毫克，2錠劑：500毫克/天)。所有患者在每日晚餐後或睡前2至3小時，一次服用，進行30天。

3. 功效測量：根據下表4所示的標準，評估NLC發作平均次數/天、疼痛程度、睡眠障礙、指定當週之NLC發作天數2次。

如下表5所示，以服用PLAG前一週之平均值設定為基線，並測量服用PLAG後四週之平均值。在下表5中，“顯著”係指得分2以及得分減少50%的情況。

如上表5所示，NLC發作次數/天的平均次數在服用PLAG前為3.5±0.5，但在服用PLAG後，改善至1.87±0.88。疼痛的嚴重程度在服用PLAG前為6.75±1.06，但在服用PLAG後，改善至3.5±1.13。睡眠障礙在服用PLAG前為3.13±0.44，但在服用PLAG後，改善至1.5±0.88。NLC每週發作天數在服用PLAG前為6.75±0.38，但在服用PLAG後，改善至3.38±0.38。患者表現顯著效果之比例為6/8(75.0%)。

實施例3：用於治療RLS或NLC的單位劑量製劑

製備用於本文所述方法中之示例性的軟明膠膠囊，其係含有(i)PLAG和(ii)α-生育酚，具有如下組成：

PLAG軟明膠膠囊組成物

軟膠囊殼組成物

Claims (18)

1. 一種用於治療不寧腿症候群及/或腿痙攣的方法，其係包含對有需要的患者投予有效量之式1化合物， 其中，R1和R2係獨立地為14至22個碳原子的脂肪酸基。
2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中R1和R2係獨立地選自下列所組成之群組：棕櫚醯基，油醯基，亞油醯基，亞麻醯基，硬脂醯基，肉荳蔻醯基及花生四烯醯基。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述的方法，其中，該式1化合物係式2化合物：
4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，該式2化合物係以實質上不含其它單乙醯二醯甘油化合物之醫藥組成物投予。
5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物係以用於口服給藥之醫藥組成物之形式投予。
6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物係以醫藥組成物之形式投予，該醫藥組成物為包含視需要與藥學上可接受之稀釋劑或載體組合或締合之該式1化合物之軟明膠膠囊。
7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物為式2化合物，其係以軟明膠膠囊之形式投予，該膠囊內含與約50毫克藥學上可接受之稀釋劑或載體組合或締合之250毫克之式2化合物。
8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物為式2化合物(PLAG)，其係以用於口服給藥之軟明膠膠囊之形式投予，該膠囊內含500毫克之PLAG藥物物質，及1毫克之α-生育酚作為抗氧化劑，以一日總劑量500毫克或1000毫克，一日投予一次或兩次。
9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物係以機能性食品的形式投予。
10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物之一日總劑量係250毫克至2000毫克/天。
11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物係以500毫克之劑量，一日投予一次。
12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的方法，其中，該式1化合物係與食物一起投予。
13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的方法，復包含投予一種或多種另外之治療劑，該治療劑係選自下列所組成之群組：(i)多巴胺藥物、(ii)鎮痛藥物、(iii)鎮靜藥物、(iv)抗痙攣藥物、以及(v)鐵補充劑。
14. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該另外的治療劑係口服之鐵補充劑。
15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的方法，其中，該患者具有選自下列所組成之群組的情況：缺鐵、妊娠、腎臟疾病、以及與RLS有關的神經性情況。
16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的方法，其中，患者為懷孕。
17. 一種醫藥組成物，其包含式1化合物，例如式2化合物，該醫藥物組成物係用於治療不寧腿症候群及/或夜間腿痙攣，例如用於如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的方法。
18. 一種式1化合物，例如式2化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療不寧腿症候群及/或夜間腿痙攣，例如用於如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的方法。