JP2014530823A - レスベラトロール医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
治療に有効な量のレスベラトロールまたはその機能的に同等な類似体もしくは誘導体を被験者に投与するための医薬組成物。レスベラトロールの吸収が被験者の頬膜/舌下膜を介して生じることにより肝臓による初回通過代謝を迂回する。
Description
本発明は、ヒトへの投与に適合させたレスベラトロール組成物に関するものである。特に、本発明は、初回通過代謝を回避しレスベラトロールの最大体循環を促すと共に、レドックス対(例えば、NAD/NADH)、ADPリボース化反応(例えば、PARP、CD38など)、デアセチラーゼ活性(例えば、サーチュイン)、およびNAD+促進性神経伝達を含むNAD関連細胞生化学に有益なNAD合成を促進するレスベラトロール組成物に関するものである。
本発明はさらに、(老化した組織に生じるような)NAD+合成の低下、またはNAD+代謝回転の増加(例えば、酸化ストレスおよび/またはDNAの損傷によるNAD+異化の著しい増加など)が関与する病状および疾患の、レスベラトロール投与による、予防および処置のための方法および医薬組成物に関するものである。
NADは、例えば、エネルギー産生、損傷したDNAの修復、サーチュイン長寿酵素の活性化、(CD38を介した)免疫細胞シグナル伝達などを含む500以上の生化学プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られており、より最近では神経伝達物質としても知られている。ここで重要なのは、本出願人が老化に伴いNAD+レベルが大きく低下することを見出したことである。
例えば、非特許文献1および非特許文献2参照。
よって、特にサーチュイン活性およびPARP活性の双方においてNAD+がその酵素活性の基質として用いられるため、体内においてNADをより効率よく生産することは非常に望ましい。
本出願人の先行国際出願(特許文献1)には、レスベラトロール又はその機能的に同等な類似体若しくは誘導体の治療有効量を被験者に投与し、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニル基転移酵素(NMNAT)活性を上方制御することにより、被験者のNAD+合成を誘導する方法が記載されている。
NAD+合成誘導におけるレスベラトロールの作用のメカニズムについては該先行出願に詳細な解説が記載されているため、本明細書においてそれを援用する。
"Age-Associated Changes In Oxidative Stress and NAD(+) Metabolism In Human Tissue" Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. PLoS One. 2012; 7(7):e42357. Epub 2012 Jul 27
"Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and Sirt1 activity in wistar rats" Braidy N, Guillemin GJ, Mansour H, Chan-Ling T, Poljak A, Grant R. PLoS One. 2011 Apr 26; 6(4):e19194
体内におけるNAD合成増強におけるレスベラトロールの重要性の観点から、ヒトへのレスベラトロール投与の効率的かつ効果的なメカニズムを提供することが望ましい。
本発明によれば、レスベラトロールまたはその機能的に同等な類似体もしくは誘導体の治療有効量を被験者に投与するための医薬組成物であって、レスベラトロールの吸収が被験者の頬膜/舌下膜を介して生じることにより肝臓による初回通過代謝を迂回することを特徴とする医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物の一実施形態において、前記レスベラトロールは、該レスベラトロールが頬膜/舌下膜によって吸収されるよう、被験者の口腔内で少なくとも部分的に溶解されるように適合されたゲル性菓子に提供されている。
好ましくは、前記医薬組成物は、前記頬膜/舌下膜を介した前記レスベラトロールの効果的吸収を可能にする、約5分の最低投薬量投与時間を提供するものである。最も好ましくは、前記医薬組成物は、前記被験者の口腔内で完全に溶解する前に約5分間残留するように適合されたものである。
好ましくは、前記医薬組成物は、コーンシロップ、糖類、濃縮果汁、クエン酸、香味料、着色料、カルナウバワックス、レスベラトロール、ならびにゼラチン、カラギーナン、キサンタン、ペクチンまたはゲランガムのうち一つ以上の成分を含む。最も好ましくは、前記ゼラチン、カラギーナン、キサンタン、ペクチンまたはゲランガムのうち一つ以上が、前記成分の混合物を乾燥した際、前記医薬組成物がその構造を維持するのに十分な濃度で存在する。
好ましくは、前記レスベラトロールの量が最終製品の重量の0.4〜5%であることにより20〜250mg/5gレベルのレスベラトロール投薬量範囲を提供する。
レスベラトロールは、水溶液中においてほぼ不溶性であるため、好ましくは、前記レスベラトロールは、前記混合物に添加される前に前記濃縮果汁と混合され懸濁液を形成する。
本発明の第2の実施形態によると、前記レスベラトロールは、前記レスベラトロールが頬膜/舌下膜によって吸収されるように、被験者が噛むのに適合されたチューインガムに提供されている。
第2の実施形態によると、前記医薬組成物は、ガム基礎剤(15〜25%)、糖類または糖代替物(50〜70%)、コーンシロップまたはグルコースシロップ(15〜25%)、香味料(1〜5%)、およびレスベラトロール(0.6〜2.0%)の成分を含む。
最も好ましくは、前記医薬組成物は、ガム基礎剤(約20%)、30:1である糖類/レスベラトロールの混合物(約62%)、コーンシロップ(約15%)、および香味料(約1%)を含む。
好ましくは、前記成分は75〜80℃の温度で混合され、最も好ましくは、約80℃の温度で混合される。
好ましくは、被験者のNADレベルが前記組成物の投与から約60分以内に30〜50%増加し、最も好ましくは、被験者のNADレベルが該組成物の投与から約60分以内に35%〜45%増加する。
被験者のNADレベルは、該組成物の投与から約60分以内に41%増加することが好ましく、増加した被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルに対して30〜40%増で1〜4時間維持され、1〜3ng/mL/時の速さで減少することが好ましい。最も好ましくは、増加した被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルの35%増で4時間維持され、2ng/mL/時の速さで減少する。
本発明のさらなる態様は、本発明に係る医薬組成物を被験者に投与し、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニル基転移酵素(NMNAT)活性を上方制御することによる、NAD+合成の低下および/もしくはNAD異化(NAD使用量)の増加、または、DNAの損傷などNAD+の必要量の増加が関与する疾患または病状の処置のための方法である。
本発明を、具体的実施形態を参照して上記に説明したが、本発明が、これらの実施形態に限定されるものではなく、その他の多くの形態で実施されうることを当業者は理解するであろう。
(定義)
本願において使用される「a」、「an」、および「the」の単数形は、文脈上明記されていない限り、複数形での表記も含む。例えば、「幹細胞(a stem cell)」という用語は、複数の幹細胞(stem cells)も含む。
本願において使用される「a」、「an」、および「the」の単数形は、文脈上明記されていない限り、複数形での表記も含む。例えば、「幹細胞(a stem cell)」という用語は、複数の幹細胞(stem cells)も含む。
本明細書において使用される「〜を含む(〜comprising)」という用語は、「〜を含む(〜including)」を意味する。「含み(comprise)」、「含み(comprises)」等の語句「〜を含む(〜comprising)」の異なる形態は、それに対応する異なる意味をもつ。よって、例えば、タンパク質をコードする配列を「含む(comprising)」ポリヌクレオチドは、その配列によってのみ構成されていてもよく、または付加配列を一つ以上含んでいてもよい。
本明細書において使用される「レスベラトロール」という用語は、レスベラトロールのシス異性体、レスベラトロールのトランス異性体、又は2つの異性体の混合物の何れをも包含する。「レスベラトロール」という用語は、天然の活性薬剤および化学合成された活性薬剤、ならびに実験室に存在するような化合物の何れも包含する。さらに,本明細書において「レスベラトロール」という用語が使用される場合、薬理学的に許容される、レスベラトロールの塩類、エステル類、アミド類、プロドラッグならびに誘導体および類似体を包含することを意図したものである。
本明細書において使用される「相乗的」という用語は、複数の物質の組み合せにより得られる加算的効果を超える効果を指し、個々の物質の使用によって得られる効果を超える効果を指すものである。
本明細書において使用される「治療有効量」とは、その語が参照する特定の治療化合物の無害かつ所望の治療効果を提供するのに十分な量をその意味に含む。正確な必要量は、患者の全体的健康状態、患者の年齢、および病状の段階や重症度などの要因によって被験者ごとに異なる。
本明細書において使用される「神経変性疾患」という用語は、脳、中枢神経系、および末梢を含む体のあらゆる部位における、神経細胞の変性または不活性化が存在する動物の疾患または病状を指す。
本明細書において使用される「酸化ストレス」という用語は、一般的文脈において使用されるものであり、フリーラジカルもしくは活性酸素種(ROS)(α−ヒドロキシルエチルラジカル、過酸化水素、ペルオキシルラジカル、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドラジカルなど)の発生増強、および/または酸化促進物質と抗酸化物質との不均衡を生じさせる抗酸化防御系の枯渇を指す。一般的に、酸化ストレスは、酸化的損傷を引き起こし得る、細胞または細胞環境内におけるフリーラジカルの蓄積を伴う。酸化ストレスは、生物的(生物)起源および非生物的(無生物)起源から生じ得るものであり、例えば,紫外線、電離放射線もしくは化学薬剤への暴露、種々の感染因子による感染、炎症またはミトコンドリア効率の低下などが挙げられる。
本発明の好ましい実施形態を、添付の図面を参照しつつ、単に実施例として、以下に説明する。
本発明は、初回通過代謝を回避する経路を介した被験者へのポリフェノールであるレスベラトロール投与が、被験者のNADレベル増加に驚く程より効果的であるという知見に関するものである。特に、本発明は、頬膜/舌下膜を介した吸収によるレスベラトロール投与が、投与後60分以内に血漿NADレベルを増加させるのに特に効果的であるという驚くべき知見に関するものである。
被験者にレスベラトロールを経口投与することは周知であるが、その後、経口投与されたレスベラトロールは消化管を介して体内に吸収される。従来のレスベラトロール投与形態は、カプセル剤、錠剤、液剤、および経口懸濁剤を含む。しかしながら、これら従来の投与形態では、いずれもレスベラトロールが消化管によって吸収されることとなり、その後肝臓による初回通過代謝の対象となる。
初回通過代謝を回避する任意の経路であれば、レスベラトロール送達は体内の血液および組織のレスベラトロールへの最大暴露を促し、よって、本出願人の実験結果が示すように、NAD産生を促し、ひいては細胞生化学的に有益となる。しかしながら、中には全体としてより効率的な経路があることは理解されるべきであろう。例えば、静脈内投与は、被験者に対してより効率的かつ効果的にレスベラトロールを投与する方法だと考えられる。その他、肝臓による初回通過代謝を迂回する効果的な投与形態として、頬側投与/舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、髄腔内投与、肺内投与、(特に脳にアクセスするための)鼻腔内投与、経直腸投与、および経皮投与が挙げられる。
静脈内投与は、ヒトにレスベラトロールを投与するのに最も効率的な経路であるかもしれないが、この投与経路には一定の欠点がある。特に、多くの人々が静脈注射を嫌悪し、より侵襲性の低い代替剤形を好む。さらに静脈注射は、ヒトに該剤形のレスベラトロールを投与するためには一般に有資格の医療技術者が必要とされる。よって、静脈注射は医療施設外でのレスベラトロール投与において、特に役立つものではない。
さらに、レスベラトロールの鼻腔内投与は、嗅覚ニューロンを介した吸収により篩板を越えて中枢神経系(CNS)に達することで、CNSにおけるNAD+を増加させることが可能である一方、レスベラトロールが鼻腔の毛細血管系への吸収を介して体循環へと吸収される可能性も高い。被験者に対してレスベラトロールを鼻腔内から投与する場合、全体の投薬時間についての制限も存在する。治療上最適量のレスベラトロールを被験者に投与するのに十分な投薬時間にわたり、鼻腔スプレーを継続させることは困難である。
従って、被験者へのレスベラトロールの送達に効果的であり、かつ肝臓での初回通過代謝を回避する、簡便に投与可能なレスベラトロールの剤形を提供することが望ましい。
このような特に効果的な医薬組成物の一例として、頬膜/舌下膜を介してヒトへ投与される剤形が挙げられる。
本発明の第1の実施形態によれば、この医薬組成物は、好ましくは、頬膜/舌下膜を介してレスベラトロールが十分な時間吸収されることを可能にするために、ヒトの口腔内で比較的ゆっくりと、少なくとも部分的に溶解されるように適合されたゲル性菓子「グミ」(“gummy(ゴム状)”)である。
第2の実施形態において、本発明の医薬組成物は、レスベラトロールがヒトの頬膜/舌下膜を介して吸収されることを可能にするのに十分な時間をかけて噛まれるチューインガムである。
好ましくはないが、本発明の他の実施形態は、頬膜/舌下膜を介して投与される他の適切なレスベラトロール剤形を含む。例えば、口蓋に付着させる経口ストリップ、口腔スプレー/鼻腔スプレー、トローチ剤、チュアブル剤、ならびに頬膜/舌下膜を介して治療上十分なレベルのレスベラトロールが吸収されることを可能にするのに十分な時間、ヒトの口腔内に残留するその他類似の剤形手段が挙げられる。
本発明による医薬組成物の両好ましい実施形態、並びに実際にその他全ての可能な実施形態は、ヒトの頬膜/舌下膜を介してレスベラトロールを吸収可能とするよう設計されている。これは、頬膜/舌下膜を介してレスベラトロールが吸収されることを可能にするのに十分な時間、該医薬組成物がヒトの口腔内に保持される(すなわち、少なくとも部分的に溶解される、または噛まれている)ことによって達成される。
頬膜/舌下膜を介してレスベラトロールが効果的に吸収されることを可能にするよう該医薬組成物がヒトの口腔内に残存するのに必要とされる最低時間は約5分である。
本発明の第1の態様における好ましい実施形態によれば、ゲル性菓子「グミ」の医薬組成物は、コーンシロップ、糖類、濃縮果汁(リンゴが好ましいが、他の濃縮果汁も使用可能である)、ゼラチン(または類似のゲル化剤)、レスベラトロール、クエン酸、香味料、着色料、およびカルナウバワックスを含む。各主成分の相対的割合は、稠度、甘さ、および見た目のバリエーションを得るために変化させてもよい。ゼラチンまたは同等のガムもしくはゲル化剤(カラギーナン、キサンタン、ペクチンまたはゲランガム等)は、混合物を乾燥した際、構造を維持するのに十分な濃度で存在していなければならない。レスベラトロール濃度は、該菓子において、20mg/5g部分(0.4%)の低レベルから250mg/5g部分(5%)の高レベルまで変化させてもよく、これにより本発明の医薬組成物の投薬量レベルの簡便なバリエーションが得られる。成分は75〜800℃の温度で混合され、好ましくは約800℃の温度で混合される。
配合例
本発明に係る、505g程度の小規模バッチで生産されるゲル性菓子の典型的配合は、甘蔗糖180g(およそ36w/w%)、リンゴジュース(濃縮)160ml(およそ32w/w%)、コーンシロップ100g(およそ20w/w%)、ゼラチン40g(およそ8w/w%)、レスベラトロール15g(およそ3w/w%)、クエン酸10g(およそ2w/w%)、および所望の風味と見た目を得るために必要とされる香味料および着色添加物を含む。
本発明に係る、505g程度の小規模バッチで生産されるゲル性菓子の典型的配合は、甘蔗糖180g(およそ36w/w%)、リンゴジュース(濃縮)160ml(およそ32w/w%)、コーンシロップ100g(およそ20w/w%)、ゼラチン40g(およそ8w/w%)、レスベラトロール15g(およそ3w/w%)、クエン酸10g(およそ2w/w%)、および所望の風味と見た目を得るために必要とされる香味料および着色添加物を含む。
「グミ」生地にレスベラトロールを添加する方法は数種類存在する。しかしながら、レスベラトロールは水溶液中でほぼ不溶性であるため、特に好ましい方法の一例として懸濁液(スラリー)として混合することが挙げられる。この懸濁液は、果汁とレスベラトロールとの組み合せによって形成されてもよい。組み合わされた懸濁液は、その後スターチモールドへ入れる直前に高温のゲル状産物に添加する。
本発明の第2の態様における好ましい実施形態によれば、該医薬組成物はチューインガムである。チューインガムにおける「ガム」の伝統的/天然の供給源はメキシコおよびグアテマラに分布するサポジラの樹液から得られるチクルであるが、最近では、チューインガムにおける最新の「ガム」は、スチレン・ブタジエンゴムから合成された、チクルと同等の温度分布を持つものである。
本発明の第2の態様における好ましい実施形態によれば、該医薬組成物は、ガム基礎剤(15〜25%)、糖類、スクラロースやエリトリトールなどの糖代替物、またはこれらを組み合わせた甘味源(50〜70%)、コーンシロップやグルコースシロップ等のシロップ(15〜25%)、ミント、ペパーミント、ストロベリー等、およびこれらと類似の香味料(味覚要求を満たすレベルであって、通常は1〜5%)、およびレスベラトロール(投薬量レベルのバリエーションを可能とする0.6〜2.0%レベル)を典型的に含むチューインガムである。これら成分は、75〜80℃の温度で混合され、好ましくは約80℃の温度で混合される。
配合例
本発明に係る、155g程度の小規模バッチで生産されるチューインガムの典型的配合は、ガム基礎剤25g(およそ16w/w%)、グルコースシロップ25g(およそ16w/w%)、粉糖100g(およそ65w/w%)、レスベラトロール3g(およそ2w/w%)、および香味料2g(およそ1w/w%)を含む。
本発明に係る、155g程度の小規模バッチで生産されるチューインガムの典型的配合は、ガム基礎剤25g(およそ16w/w%)、グルコースシロップ25g(およそ16w/w%)、粉糖100g(およそ65w/w%)、レスベラトロール3g(およそ2w/w%)、および香味料2g(およそ1w/w%)を含む。
図1に、本発明の第1の実施形態に係る医薬組成物でレスベラトロールを投与した際の、被験者試験群のNADレベルに対する効果を示す。
本発明の医薬組成物の投与(レスベラトロールが頬膜/舌下膜を介して吸収される)が、NADレベルの急速な初期増加をもたらすだけでなく、NADレベルの継続的増加をもたらすことが明確に見て取れる。
レスベラトロールの投与は、1時間(60分)で血中NADレベルを41%増加させた。血中NADレベルは、ベースラインに対して35%増で4時間維持された。レスベラトロールが粉末懸濁液を介して送達された場合(すなわち、消化管吸収のみ)、血中NADレベルに観測可能な変化は観測されなかった。
一方、図2は、図1における本発明の医薬組成物を投与した被験者試験群と同じ試験群のNADレベルについて、レスベラトロールの経口投与の結果を示す。
レスベラトロールが経口投与された(消化管を介して吸収される)場合、試験群の一部の被験者にのみ、NADレベルの軽度の増加が得られただけであったことが見て取れる。NADレベルの増加が見られた被験者については、増加したNADレベルは比較的速やかにベースラインレベルに減少した。試験群のその他の一部の被験者については、レスベラトロールの経口投与はNADレベルになんら効果的な影響を及ぼさなかった。
レスベラトロールの経口投与とレスベラトロールの頬膜/舌下膜投与のNADレベルに対する効果の比較は、図3に最も良く示されている。このグラフは、レスベラトロールが本発明の医薬組成物によって投与された(頬膜/舌下膜を介して吸収された)場合と比較して、レスベラトロールが経口投与された(消化管から吸収された)場合の被験者のNADレベル(ng/mL)の変化の差を示している。
図3から、本発明の医薬組成物の投与後、増加した被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルに対して30%〜40%増で1〜4時間保たれ、1〜3ng/mL/時の速さで減少したことが分かる。最も正確には、本発明の医薬組成物の投与後、増加した被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルに対して35%増で4時間保たれ、2ng/mL/時の速さで減少した。
レスベラトロールが頬膜/舌下膜を介して吸収される場合、消化管を介した吸収と比較すると、NADレベルの急速な初期上昇をもたらすだけでなくNADレベルの継続的増加をもたらすことは明らかである。
本発明は、脱水素酵素(例えば、アルコール脱水素酵素、乳酸脱水素酵素など)の活性増加、核DNA修復、サーチュイン(長寿酵素)の活性化、NAD+が新規神経伝達物質として機能する神経細胞におけるニューロン発火の増加の可能性などの必須生化学プロセスに影響すると思われる、被験者におけるNAD+合成を誘導するレスベラトロール投与のための医薬組成物として利用可能である。
特に、本発明は、肝臓による初回通過代謝を迂回する剤形でのレスベラトロール投与による、(例えば、老化による)NAD+合成の低下、並びに/または炎症/酸化ストレスおよび/または(同様に老化により増加する)DNA損傷などによるNAD+使用量の増加が関与する病状および病状/疾患の予防および処置のための医薬組成物として利用可能である。
Claims (19)
- レスベラトロール又はその機能的に同等な類似体もしくは誘導体の治療有効量を被験者に投与するための医薬組成物であって、レスベラトロールの吸収が被験者の頬膜/舌下膜を介して生じることにより肝臓による初回通過代謝を迂回することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記レスベラトロールは、該レスベラトロールが前記被験者の頬膜/舌下膜を介して吸収されるよう、前記被験者の口腔内で少なくとも部分的に溶解されるように適合されたゲル性菓子に提供されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記頬膜/舌下膜を介した前記レスベラトロールの効果的吸収を可能にする、約5分の最低投薬量投与時間を提供する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記被験者の口腔内で完全に溶解する前に約5分間残留するように適合されたものである、請求項3に記載の医薬組成物。
- コーンシロップ、糖類、濃縮果汁、クエン酸、香味料、着色料、カルナウバワックス、レスベラトロール、ならびにゼラチン、カラギーナン、キサンタン、ペクチンまたはゲランガムのうち一つ以上を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記ゼラチン、カラギーナン、キサンタン、ペクチンまたはゲランガムのうち一つ以上の成分が、該成分の混合物を乾燥した際、前記医薬組成物がその構造を維持するのに十分な濃度で存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記レスベラトロールの量が最終製品の重量の0.4%〜5%であることにより20〜250mg/5gレベルのレスベラトロール投薬量範囲を提供する、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記レスベラトロールは、前記混合物に添加される前に前記濃縮果汁と混合され懸濁液を形成する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記レスベラトロールは、前記レスベラトロールが被験者の頬膜/舌下膜を介して吸収されるように、被験者が噛むのに適合されたチューインガムに提供されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- ガム基礎剤(15〜25%)、糖類または糖代替物(50〜70%)、コーンシロップまたはグルコースシロップ(15〜25%)、香味料(1〜5%)、およびレスベラトロール(0.6〜2.0%)を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- ガム基礎剤(約20%)、30:1である糖類/レスベラトロールの混合物(約62%)、コーンシロップ(約15%)、および香味料(約1%)の成分を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記成分は、75〜80℃の温度で混合される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記成分は、約80℃の温度で混合される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記被験者のNADレベルが前記組成物の投与から約60分以内に30〜50%増加する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記被験者のNADレベルが前記組成物の投与から約60分以内に35〜45%増加する、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記被験者のNADレベルが前記組成物の投与から約60分以内に41%増加する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 増加した前記被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルに対して30〜40%増で1〜4時間維持され、1〜3ng/mL/時の速さで減少する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 増加した前記被験者のNADレベルは、ベースラインのNADレベルに対して35%増で4時間維持され、2ng/mL/時の速さで減少する、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物を被験者に投与し、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニル基転移酵素(NMNAT)活性を上方制御することによる、NAD+合成の低下および/もしくはNAD異化(NAD使用量)の増加、またはDNAの損傷などNAD+の必要量の増加が関与する疾患または病状の処置のための方法。
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