EA019881B1 - Стабилизированная суспензия каризбамата для применения в педиатрии - Google Patents

Стабилизированная суспензия каризбамата для применения в педиатрии Download PDF

Info

Publication number
EA019881B1
EA019881B1 EA201070534A EA201070534A EA019881B1 EA 019881 B1 EA019881 B1 EA 019881B1 EA 201070534 A EA201070534 A EA 201070534A EA 201070534 A EA201070534 A EA 201070534A EA 019881 B1 EA019881 B1 EA 019881B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
carisbamate
suspension
hypromellose
aqueous suspension
Prior art date
Application number
EA201070534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070534A1 (ru
Inventor
Роджер Эмбрехтс
Седрик Де Лерснейдер
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40386492&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019881(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н. В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н. В.
Publication of EA201070534A1 publication Critical patent/EA201070534A1/ru
Publication of EA019881B1 publication Critical patent/EA019881B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиция в форме водной суспензии, содержащей 20 мг/мл каризбамата и 10 мг/мл гипромеллозы, где значение рН водной суспензии составляет от 3,5 до 4,5. Композиция дополнительно содержит суспендирующее и увлажняющее вещества и, необязательно, один или более веществ, выбранных из консерванта, буфера, подсластителя, отдушки и вещества, обеспечивающего изотоничность. Изобретение также относится к способу получения указанной фармацевтической композиции и к способу лечения эпилепсии и нарушения, выбранного из группы, состоящей из эпилепсии, невропатической боли, тремора, эпилептогенеза, нейропротекции, шизофрении, не шизофренических психозов, деменции, нарушений поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной мании, депрессии и тревожности у млекопитающего.

Description

Изобретение предоставляет стабилизированную фармацевтическую суспензию каризбамата для применения у детей и взрослых. Конкретнее, суспензия стабилизирована для предупреждения роста кристаллов суспендированных частиц и предупреждения рекристаллизации лекарственного средства с изменением в полиморфной форме. Кроме того, вкус композиции замаскирован для предоставления композиции, которую можно легко ввести пациентам, которые с трудом глотают таблетки или капсулы, например, пациентам в педиатрии.
Уровень техники
Фармацевтическая промышленность использует различные дозированные препаративные формы для перорального введения лекарственных веществ пациентам. Обычные композиции для лерорального введения включают жидкие растворы, эмульсии или суспензии, также как твердые формы, такие как капсулы или таблетки. Твердые дозированные препаративные формы для орального применения обычно предназначены для взрослых, которые легко глотают большие таблетки целиком, часто встречающийся неприятный вкус активного ингредиента не принимают в расчет при получении лекарственного средства, за исключением получения средств, которые предназначены находиться во рту какой-то промежуток времени. Указанные средства могут включать предоставление соответствующего покрытия таблеток, использование капсулированных форм (наружная желатиновая оболочка капсулы сохраняет активный ингредиент внутри до тех пор, пока капсулу не проглотят) или прессованием таблетки, так чтобы она не начала разрушаться в течение промежутка времени, которого она находится во рту.
Дети, пожилые пациенты и многие другие пациенты с трудом глотают целые таблетки и даже капсулы. Следовательно, часто необходимо предоставить лекарственное средство или в жидкой форме или в форме твердой жевательной таблетки или альтернативной твердой форме, например, небольших частиц, которые могут быть насыпаны на мягкую пищу и проглочены целыми вместе с пищей, в добавление таблетка или капсула предназначены для глотания целиком. Жидкая лекарственная форма для орального применения имеет много преимуществ для педиатрических пациентов или пожилых пациентов. Многие лекарственные средства обладают горьким или иным нежелательным вкусом и это является значительной проблемой. Дополнительным требованием к любой лекарственной форме является то, что она должна быть биоразрушаемой; это означает, что когда композиция достигает желудка, она должна быстро высвобождать активный ингредиент и обеспечивать, по существу, полную абсорбцию активного ингредиента.
Для некоторых лекарственных средств ограниченная растворимость лекарственного средства в воде может быть проблемой при получении жидких лекарственных форм для перорального применения, и в данном случае часто используют суспензию. Однако суспензия может представлять проблему сама по себе, если лекарственное средство имеет некоторую растворимость в воде, очень маленькие частицы, содержащиеся в водной суспензии, могут изменять форму кристаллов или размер. Указанное может являться проблемой в поддержании должной биодоступности или потому, что размер кристаллов влияет на скорость абсорбции, или потому, что процесс рекристаллизации может менять полиморфную форму суспендированных кристаллов, и измененная форма может обладать различной биодоступностью. Следовательно, необходима препаративня форма в виде суспензии, которая уменьшает скорость рекристаллизации и/или изменения полиморфной формы слаборастворимого кристаллического соединения, такого как каризбамат.
Сущность изобретения
Настоящее изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей суспензию каризбамата в воде с добавлением гипромеллозы приблизительно от 1,8 до приблизительно 2,0 мг/мл для стабилизации суспензии, для действия в качестве увлажняющего вещества и для контроля роста кристаллов и их нового образования, и для стабилизации структуры кристаллов.
В частности изобретение относится к фармацевтической композиции в форме водной суспензии, содержащей:
a) 20 мг/мл каризбамата; и
b) 10 мг/мл гипромеллозы, где значение рН водной суспензии составляет от 3,5 до 4,5. Композиция дополнительно содержит суспендирующее вещество и увлажняющее вещество, и необязательно, один или более из консерванта, буфера, подсластителя, отдушки и вещества, обеспечивающего изотоничность.
Другой аспект представляет собой способ получения композиции, такой как суспензия, включающий: (а) получение одного раствора растворением бензоата натрия в приблизительно 30% общего объема воды при комнатной температуре 22°С; (Ь) добавление лимонной кислоты, сукралозы и малиновой отдушки со смешиванием; (с) получение второго раствора диспергированием гипромеллозы (НРМС) и каризбамата в приблизительно 70% общего объема воды при 22°С со смешиванием; (б) добавление первого раствора ко второму при смешивании до образования стабилизированной суспензии и (е) добавление
- 1 019881 моногидрата лимонной кислоты для доведения значения рН конечной композиции до рН от 3,5 до 4,5, предпочтительно целевое значение рН 4,0.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способы лечения состояния, выбранного из эпилепсии, невропатической боли, тремора, эпилептогенеза, нейропротекции, шизофрении, не шизофренических психозов, нарушениях поведения, связанных с нейродегенеративными расстройствами, например, при деменции, нарушений поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной мании, депрессии и тревожности, которые включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любых фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Различные соединения замещенного фенилалкилкарбамата описанные в патенте США № 3265728 Боззшдег е! а1., обладают противосудорожной активностью у млекопитающих, и поэтому их используют при лечении заболеваний, таких как эпилепсия у людей.
Точнее, соединение 8-(2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)оксокарбоксамид, (которое можно также правильно назвать 1,2-этандиол, [1-2-хлорфенил]-2-карбамат, [8]) далее в настоящем описании именуемый каризбамат, (продемонстрирован далее) усовершенствуют для применения в качестве дополнительной терапии для лечения взрослых и детей с парциальными судорожными припадками.
Каризбамат 1,2-этандиол, [1-2-хлорфенил]-2-карбамат, [8]
Настоящее изобретение предоставляет водную суспензию каризбамата, предназначенную в первую очередь для применения в педиатрии или для пациентов, которые не могут глотать таблетки.
Каризбамат и родственные соединения могут быть получены, следуя способам, раскрытым в патенте США № 6103759, раскрытие которого включено в настоящее описание ссылкой.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей стабилизированную суспензию частиц каризбамата в воде с добавлением увлажняющего вещества, вещества, стабилизирующего кристаллы, буферных веществ, противомикробных веществ и вкусового вещества для улучшения вкуса.
Каризбамат проблематичен для получения водной суспензии, так как он слабо растворим в воде, т.е. более чем 2 мг/мл, так что изменения температуры могут приводить к растворению частиц каризбамата в водной суспензии и затем вызывать рекристаллизацию на оставшихся кристаллах каризбамата и изменять размер полученных кристаллов или приводить к рекристаллизации в другую полиморфную форму. Указанное изменение размера кристаллов или полиморфной формы, например, из формы А в форму В, может вызывать нежелательные изменения биодоступности суспензии. Настоящее изобретение частично основано на открытии того, что добавление гипромеллозы (гидроксипропилметил целлюлозы или НРМС) в подходящей концентрации будет предупреждать или стабилизировать рост кристаллов и, следовательно, служить для стабильного поддержания биодоступности суспензии и увеличения периода полужизни продукта.
Гипромеллозу (НРМС) используют в фармацевтической промышленности различным образом, включая производство гидрофильных веществ основы в композициях с контролированным высвобождением лекарственного средства и в качестве увлажняющего вещества и носителя в твердых дисперсиях твердых соединений. Настоящее изобретение частично основано на открытии того, что добавление гипромеллозы (гидроксипропилметил целлюлозы или НРМС) в количествах от приблизительно 1,8 до приблизительно 22,0 мг/мл действует для стабилизации кристаллов в водной суспензии каризбамата и для контроля структуры кристаллов и поддержания полиморфной формы. НРМС также может действовать в качестве увлажняющего вещества в настоящей композиции. Добавление НРМС к водной суспензии будет значительно замедлять изменение размера кристаллов и растворение и рекристаллизацию суспендированных кристаллов каризбамата и, следовательно, переход из полиформы А в полиформу В. В отсутствие добавления надлежащей концентрации НРМС для стабилизации суспензии может со временем произойти нарушение размера кристаллов и изменение полиморфной формы, нежелательное изменение биодоступности активного лекарственного средства.
Композиции для перорального применения могут включать дополнительные ингредиенты, известные в области техники, такие как подсластители, отдушки, вещества, регулирующие вязкость и подобные ингредиенты. Например, физическая стабильность суспензии может быть улучшена добавлением раствора фармацевтически приемлемого суспендирующего вещества.
Горький вкус каризбамата и буфера, и неприятный вкус, связанный с рН некоторых композиций, необязательно может быть замаскирован одним или более сильных подсластителей, таких как: сукралоза, сахарин, сахарин натрия или калия или кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия или применени
- 2 019881 ем сахаров, таких как манит, фруктоза, сукроза, мальтоза и т.п. в настоящем изобретении. Концентрация подсластителя может составлять от 0,04 до 0,5% и, в частности приблизительно 0,4%. Предпочтительный подсластитель в настоящем изобретении представляет собой сукралозу приблизительно 4 мг/мл.
Вкусовая привлекательность рассматриваемых растворов необязательно может быть оптимизирована дополнительно добавлением одной или более отдушек. Подходящие отдушки представляют собой фруктовые отдушки, такие как вишневые, малиновые, черно-смородиновые или клубничные отдушки или высококонцентрированные отдушки, такие как карамельно-шоколадная отдушка, мятная отдушка, фантазийная отдушка и т.п. Обнаружено, что применение малиновой фруктовой отдушки дает очень хорошие результаты маскирования вкуса в композициях настоящего изобретения. Общая концентрация отдушек может составлять от 0,1 до 5,0 мг/мл, предпочтительно от 0,3% до 3,0 мг/мл и наиболее предпочтительно от 1,5 до 2,5 мг/мл.
Фармакокинетические свойства водных суспензий по настоящему изобретению дополнительно могут зависеть от ограниченных физико-химических свойств твердого каризбамата, таких как размер частиц и форма кристаллов.
Водные композиции по настоящему изобретению обычно дополнительно содержат суспендирующее вещество и увлажняющее вещество, и необязательно, одно или более консервантов или противомикробных веществ, буфер или регулятор рН и вещество, обеспечивающее изотоничность. Отдельные ингредиенты могут действовать как два или более указанных веществ одновременно, например, вести себя как консервант и буфер, или как буфер и вещество, обеспечивающее изотоничность. Вещество для обеспечения изотоничности представляет собой маннит или фосфатный буфер.
Подходящие суспендирующие вещества для использования в водных суспензиях по настоящему изобретению представляют собой производные целлюлозы, например метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу и кармелозу натрия используют в концентрации от 0,5 до 25 мг/мл, более предпочтительно от 3,0 до 15 мг/мл и наиболее предпочтительно 13 мг/мл.
Подходящие увлажняющие вещества для использования в водных суспензиях по настоящему изобретению представляют собой: гипромелозу (НРМС), полиоксиэтиленовые производные эфиров сорбита, например, полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, эфиры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, деоксихолат натрия.
Предпочтительно, гипромеллозу 5 мПас используют в концентрации от 0,1 до 20 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 15 мг/мл и наиболее предпочтительно 10 мг/мл. Таким образом, НРМС в суспензии согласно настоящему изобретению играет две роли, как стабилизатор кристаллов и как увлажняющее вещество.
Для предупреждения роста микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибки в композициях для перорального применения, которые подходят для повторного применения может быть добавлен консервант. Консерванты представляют собой антимикробные вещества и антиоксиданты, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из бензойной кислоты, бензоата натрия, бензилового спирта, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуена, хлорбитола, галлата, гидроксибензоата, ΕΌΤΛ. Подходящие консерванты должны быть физико-химически стабильны и эффективны в вышеуказанном интервале значений рН.
Концентрация консервантов может составлять от 0,05 до 1%, в частности от 0,1 до 0,5% и особенно приблизительно 0,2%. Наиболее предпочтительный консервант представляет собой бензойную кислоту, используемую в количестве приблизительно 2 мг/мл. Однако в настоящем изобретении наиболее предпочтительный консервант для удобства получения представляет собой бензоат натрия, используемый в концентрации от 0,1 до 2,0 мг/мл, более предпочтительно от 1,0 до 1,5 мг/мл и наиболее предпочтительно 1,18 мг/мл.
В добавление могут быть использованы отдельные буферные вещества для поддержания рН водной суспензии. Особенно предпочтительно использование смеси моногидрата лимонной кислоты, использованной в концентрации от 0,1 до 2,0 мл/мл и предпочтительно от 1,0 до 1,5 мг/мл и наиболее предпочтительно 1,3 мг/мл.
Пример
Нижеприведенный пример предоставлен для дополнительного определения изобретения, однако не ограничивает изобретение частностями, приведенными в нем.
- 3 019881
Ингредиенты, концентрации (мг/мл) и действие
Ингредиент Концентрация, мг/мл Действие
Каризбамат 20 Активный ингредиент (ΑΡΙ)
Бензоат натрия* 1, 18 Антимикробный консервант
Моногидрат лимонной кислоты 1,3 Регулятор рН, буферное вещество, потенцирующее вещество для бензоата натрия
Микрокристаллическая целлюлоза и кармелоза натрия 13 Суспендирующее вещество
Гипромеллоза мПа,с 10 Увлажняющее вещество, защитный коллоид
Сукралоза 4 Подсластитель
Малина 2 Отдушка
Очищенная вода д.2. до 1 мл Носитель
*1,18 мг бензоата натрия = 1 мг бензойной кислоты. Высвобождающая рН: 3,5-4,5 (цель: рН 4,0)
При получении вышеуказанного примера один раствор получали растворением бензоата натрия в приблизительно 30% общего объема воды при комнатной температуре 22°С наряду с лимонной кислотой, сукралозой и малиновой отдушкой. Бензоат натрия использовали вместо бензойной кислоты, так как бензоат натрия легко растворяется в воде при комнатной температуре, а бензойная кислота требует растворения нагреванием воды и трудно диспергировать НРМС в конечном растворе бензойной кислоты, так как образуются нежелательные конгломераты.
Второй раствор получали диспергированием суспендирующего вещества, т.е. гипромеллозы (НРМС) и ΑΡΙ, т.е. каризбамата в приблизительно 70% общего объема воды при 22°С. Первый раствор затем добавляли к дисперсии ΑΡΙ-НРМС при помешивании до образования стабилизированной суспензии. Моногидрат лимонной кислоты добавляли для доведения значения рН конечной композиции от 3,5 до 4,5, предпочтительно целевое значение рН 4,0.
Термин терапевтически эффективное количество, использованное в настоящем описании означает количество активного соединения или фармацевтического средства, подобранное исследователем, ветеринаром, врачом или клиницистом, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе животного или человека, что включает облегчение симптомов заболевания, подвергаемого лечению.
Термин эксципиент, использованный в настоящем описании, относится к любому инертному веществу, который можно сочетать с активным ингредиентом для получения общепринятых лекарственных форм, включая, например, разбавители, связывающие вещества, лубриканты, дезинтегранты, красители, отдушки и подсластители.
С точки зрения применимости каризбамата в лечении ряда нарушений, настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, описанную ранее в настоящем документе, для использования в качестве лекарственного средства для лечения эпилепсии, нейропатической боли, тремора, эпилептогенеза, для нейропротекции, шизофрении, не шизофренических психозов, нарушений поведения, связанных с нейродегенеративными расстройствами, например, при деменции, нарушений поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной мании, депрессии и беспокойства.
В добавление настоящее изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящем документе ранее, для получения лекарственного средства для лечения: эпилепсии, нейропатической боли, тремора, эпилептогенеза, нейропротекции, шизофрении, не шизофренических психозов, нарушений поведения, связанных с нейродегенеративными расстройствами, например, при деменции, нарушений поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной мании, депрессии и беспокойства.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает способ лечения теплокровных животных, в частности людей, страдающих эпилепсией, нейропатической болью, тремором, эпилептогенезом, для нейропротекции, шизофренией, не шизофреническими психозами, нарушениями поведения, связанными с нейродегенеративными расстройствами, например, при деменции, нарушениями поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной манией, депрессией и беспокойством, указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества водной суспензии, описанной ранее в настоящем документе. Терапевтически эффективные количества каризбамата составляют от 50 до 1200 мг общей суточной дозы, вводимой в равных дозах от одного до четырех раз в сутки.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в форме водной суспензии, содержащая:
    a) 20 мг/мл каризбамата и
    b) 10 мг/мл гипромеллозы, где значение рН водной суспензии составляет от 3,5 до 4,5.
  2. 2. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит суспендирующее и увлажняющее вещества и, необязательно, один или более из консерванта, буфера, подсластителя, отдушки и вещества, обеспечивающего изотоничность.
  3. 3. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
    (a) получение первого раствора растворением бензоата натрия в воде при комнатной температуре 22°С;
    (b) добавление лимонной кислоты, сукралозы и отдушки при перемешивании;
    (c) получение второго раствора диспергированием 10 мг гипромеллозы (НРМС) и 20 мг каризбамата в воде при 22°С при перемешивании;
    (й) добавление первого раствора ко второму при перемешивании до образования стабилизированной суспензии и (е) добавление моногидрата лимонной кислоты для доведения значения рН конечной композиции до рН от 3,5 до 4,5, где объем полученной композиции составляет 1 мл.
  4. 4. Композиция по п.2, в которой консервант представляет собой бензиловый спирт и вещество для обеспечения изотоничности представляет собой маннит или фосфатный буфер.
  5. 5. Способ лечения эпилепсии у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
  6. 6. Способ лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из эпилепсии, невропатической боли, тремора, эпилептогенеза, нейропротекции, шизофрении, не шизофренических психозов, деменции, нарушений поведения при интеллектуальной заторможенности и аутизме, биполярной мании, депрессии и тревожности у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно любому из пп.1, 2 и 4.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070534A 2007-10-31 2008-10-31 Стабилизированная суспензия каризбамата для применения в педиатрии EA019881B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98414407P 2007-10-31 2007-10-31
PCT/IB2008/003331 WO2009056980A1 (en) 2007-10-31 2008-10-31 Stabilized pediatric suspension of carisbamate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070534A1 EA201070534A1 (ru) 2010-12-30
EA019881B1 true EA019881B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=40386492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070534A EA019881B1 (ru) 2007-10-31 2008-10-31 Стабилизированная суспензия каризбамата для применения в педиатрии

Country Status (26)

Country Link
US (4) US8263652B2 (ru)
EP (1) EP2214637B1 (ru)
JP (3) JP5841333B2 (ru)
KR (1) KR101568681B1 (ru)
CN (2) CN104840971A (ru)
AR (1) AR069125A1 (ru)
AU (1) AU2008320458B2 (ru)
BR (1) BRPI0818118B8 (ru)
CA (1) CA2703971C (ru)
CL (1) CL2008003261A1 (ru)
CO (1) CO6270300A2 (ru)
CR (1) CR11550A (ru)
EA (1) EA019881B1 (ru)
EC (1) ECSP10010208A (ru)
ES (1) ES2432666T3 (ru)
IL (1) IL205352A (ru)
MX (1) MX2010004889A (ru)
MY (1) MY154063A (ru)
NI (1) NI201000076A (ru)
PA (1) PA8801901A1 (ru)
PE (1) PE20090951A1 (ru)
PL (1) PL2214637T3 (ru)
TW (1) TW200934531A (ru)
UY (1) UY31444A1 (ru)
WO (1) WO2009056980A1 (ru)
ZA (1) ZA201003848B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263652B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
EP2563763B1 (en) 2010-04-30 2014-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions comprising n-(4-(2-amino-3-chloropyridin-4-yloxy)-3-fluorophenyl)-4-ethoxy-l-(4-fluorophenyl)-2-oxo- 1,2-dihydropyridine-3 -carboxamide
US8609849B1 (en) 2010-11-30 2013-12-17 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use
JO3190B1 (ar) * 2011-10-19 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd محلول للتناول عن طريق الفم
TWI660748B (zh) 2013-03-01 2019-06-01 日商大塚製藥股份有限公司 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液
CN103966680A (zh) * 2014-05-04 2014-08-06 东华大学 一种药物缓释纳米纤维的制备方法
WO2016190638A1 (ko) * 2015-05-22 2016-12-01 에스케이바이오팜 주식회사 카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 그의 용도
ITUB20155193A1 (it) * 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
CN105997866B (zh) * 2016-07-13 2019-08-20 成都明慈医药科技有限公司 一种含地塞米松的混悬剂及其制备方法
US11369579B2 (en) 2016-10-24 2022-06-28 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
US10336679B2 (en) * 2016-10-24 2019-07-02 Syneurx International (Taiwan) Corp. Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof
US10098861B1 (en) 2017-10-24 2018-10-16 Syneurx International (Taiwan) Corp. Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
KR102369827B1 (ko) 2020-09-04 2022-03-04 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
US20220213802A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-07 General Electric Company System for controlling blade clearances within a gas turbine engine
KR20230114478A (ko) 2022-01-25 2023-08-01 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001013904A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265728A (en) 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
NZ295132A (en) * 1994-10-14 1998-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sabeluzole aqueous suspension having ph from 8 to 10
US5698588A (en) 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US7078436B2 (en) * 2001-02-27 2006-07-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating anxiety disorders
EA009881B1 (ru) * 2003-06-17 2008-04-28 Пфайзер Инк. Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
EP2051696A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
US20080090903A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Pandey Ramendra N Phenylalkyl carbamate compositions
US8263652B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001013904A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug

Also Published As

Publication number Publication date
CN104840971A (zh) 2015-08-19
AU2008320458A1 (en) 2009-05-07
ES2432666T3 (es) 2013-12-04
JP2011500870A (ja) 2011-01-06
BRPI0818118A2 (pt) 2015-08-04
JP2016216486A (ja) 2016-12-22
JP5841333B2 (ja) 2016-01-13
US10201519B2 (en) 2019-02-12
US20090111872A1 (en) 2009-04-30
CR11550A (es) 2011-01-14
JP2014193913A (ja) 2014-10-09
CN101848699A (zh) 2010-09-29
IL205352A0 (en) 2010-12-30
CL2008003261A1 (es) 2009-10-16
CO6270300A2 (es) 2011-04-20
PL2214637T3 (pl) 2013-10-31
US20160008476A1 (en) 2016-01-14
US8263652B2 (en) 2012-09-11
IL205352A (en) 2014-09-30
MY154063A (en) 2015-04-30
JP6273589B2 (ja) 2018-02-07
NI201000076A (es) 2010-11-10
US20170112798A1 (en) 2017-04-27
TW200934531A (en) 2009-08-16
UY31444A1 (es) 2009-04-30
KR20100092944A (ko) 2010-08-23
PE20090951A1 (es) 2009-07-13
EP2214637A1 (en) 2010-08-11
BRPI0818118B1 (pt) 2020-05-12
PA8801901A1 (es) 2009-06-23
WO2009056980A1 (en) 2009-05-07
MX2010004889A (es) 2010-05-19
KR101568681B1 (ko) 2015-11-12
BRPI0818118B8 (pt) 2021-05-25
ZA201003848B (en) 2011-08-31
AU2008320458B2 (en) 2014-01-23
EP2214637B1 (en) 2013-05-08
US9161913B2 (en) 2015-10-20
CA2703971C (en) 2017-10-10
AR069125A1 (es) 2009-12-30
ECSP10010208A (es) 2010-06-29
EA201070534A1 (ru) 2010-12-30
CA2703971A1 (en) 2009-05-07
US20120309826A1 (en) 2012-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10201519B2 (en) Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US7705000B2 (en) Oral suspension comprising meloxicam
CN112969459B (zh) 用于口服给药的依达拉奉混悬剂
JP2016104782A (ja) リファキシミン使用準備済懸濁液
US20230255885A1 (en) Chemotherapeutic pharmaceutical suspension for oral dosage
WO2014041551A1 (en) Formulation comprising imatinib as oral solution
EP2481395A1 (en) Sachet, effervescent tablet and dry syrup of otilonium
WO2020208398A1 (es) Composición farmacéutica en polvo con memantina y donepecilo para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
US20230355588A1 (en) Methods and compositions for oral pilocarpine liquid
US20240100077A1 (en) Synergistic nutritional compositions for treating vestibular associated neurodegenerative diseases
EP1681050A1 (en) Dispersible sustained release pharmaceutical compositions
GB2619970A (en) An orodispersible pharmaceutical composition of baclofen and its process of preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment