CN106413708A - Nmda受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种NMDA受体拮抗剂的制药用途，所述用途为将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的药物，并将所述NMDA受体拮抗剂通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。一种包含NMDA受体拮抗剂的药物组合物，所述组合物是鼻用原位凝胶剂、滴鼻剂、鼻用喷雾剂或鼻用粉末剂。

Description

NMDA受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物 技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种NMDA受体拮抗剂的医药用途，以及包含NMDA受体拮抗剂的药物组合物。

背景技术

抑郁症是一种精神障碍性疾病，以显著而持久的情绪低落为主要临床特征，是情感障碍的主要类型。临床可见情绪低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

全球约有1.2亿人罹患抑郁症。WHO预测至2020年抑郁是导致伤残的主要原因。从2005年6月由中华医学会精神病学分会主办的亚洲精神科学高峰会(APNS)上获悉：目前中国有超过2600万人患有抑郁症，但只有不到10％的患者接受了相关的药物治疗，抑郁症带给中国的总经济负担达到622亿元人民币。

目前，主要通过药物疗法和非药物疗法两种策略来治疗抑郁症。非药物疗法包括电磁疗法、休克疗法和心理疗法等。药物疗法使用的药物品种较多，主要分为三大类，5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药物。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，代表药物文拉法辛和度洛西汀)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA，代表药物米氮平)等。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。这些药物虽然具有一定的抗抑郁疗效，但是还有巨大的空间有待改进。比如，这些药物具有较多的毒副作用，如恶心、增加体重、失眠等；再如，只有少部分患者对其有反应，很多病人对这些药反应差或产生耐受抵抗；另外，目前使用的这些抗抑郁药物起效时间都比较慢，甚至增加自杀的风险。因此，市场急需开发安全、有效、而且起效快的抗抑郁药物。

N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。在学习、记忆和情感调控过程中发挥重要生理作用。越来越多的研究发现，NMDAR参与了多种病理过程，包括中风导致的脑细胞死亡、神经推行性疾病和精神分裂、抑郁等神 经/精神疾病。NMDA受体具有两个调控位点：谷氨酸盐(glutamate)和甘氨酸(glycine)调控位点。在体内，NMDAR的活性受谷氨酸和甘氨酸同时调节。

越来越多的的证据显示NMDARs调节剂(modulator)在抗抑郁症方面显示出巨大潜力。最主要和直接的证据来源于对氯胺酮(ketamine)也被称为K粉的研究。氯胺酮是NMDA受体的通道抑制剂(channel blocker),最初是作为麻醉药物在临床上使用的。后来大量的研究发现，低剂量的氯胺酮具有快速抗抑郁的作用(服药数小时后起效)，而且抗抑郁的作用能够持续较长时间(1-3周)。氯胺酮快速长效的抗抑郁功能引起了大家广泛的兴趣和研究。但氯胺酮引起的副作用包括幻觉和精神分裂的症状以及成瘾性限制了其在抑郁症的应用。

GLYX-13是由四个氨基酸组成的小肽(结构式如下)，GLYX-13也具有快速持久的抗抑郁作用。与氯胺酮不同的是，GLYX-13与NMDA受体的甘氨酸位点结合，通过调节NMDA受体的活性起作用。另外，GLYX-13避免了像氯胺酮的严重毒副作用和使用上的管制。临床前的研究提示，除抗抑郁外，GLYX-13还对其它神经性疾病也具有辅助治疗作用。这些疾病包括自闭症、精神分裂症、双相情感障碍、焦虑和阿尔兹海默症、神经痛和戒毒等。由于GLYX-13在抗抑郁方面的优越表现，2013年被评为神经领域的10个顶级(TOP10)药物之一,并于2014年被美国FDA推为快速开发通道药物。

GLYX-13是由四个氨基酸组成的小肽(结构式如下)在体内容易被消除。临床实验数据表明(Moskal JR,Bruch R,Burgdorf JS,et al.GLYX-13,an NMDA receptor glycine site functional partial agonist enhances cognition and produces antidepressant effects without the psychotomimetic side effects of NMDA receptor antagonists.ExpertOpin.Investig.Drugs(2014)23(2):243-254)，人体对GLYX-13的消除速率很快，静脉给药血浆半衰期为10分钟或更短。而据报道(Moskal JR,Kuo AG,Weiss C,et al.GLYX-13:a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator.Neuropharmacology2005；49(7):1077-87)，GLYX-13在大鼠脑组织匀浆中是相对稳定的，半衰期在18个小时左右，推断该药物在脑组中可能相对稳定的。研究还表明GLYX-13易于透过血脑屏障。因此，GLYX-13进入大脑的主要瓶颈在于体循环中的高清除率。目前GLYX-13主要给药方式为静脉注射给药，但该给药方式无法降低(人或动物)机体对药物的快速消除，从而使得到达脑组织的药物显著降低。

目前NMDA受体拮抗剂例如GYLX-13主要是通过静脉注射给药，另外，WO201104089A2公开了GLYX-13的多种可能的给药方式：1、通过口服给药，比如将该药物制成片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂和糖浆剂。2、通过非肠道给药，如注射包括，静脉注射、肌肉注射、皮下注射、静脉滴注。3、通过眼部给药方式，如制成眼膏剂和眼药水。4、通过局部给药方式包括，口颊给药，舌下给药，直肠给药，阴道给药。5、通过透皮吸收给药，制成软膏剂等。

值得注意的是，上述给药方式都是将药物传递到血液再通过体循环到达中枢神经系统，所以GLYX-13在到达脑部之前，会被机体大部分消除而无法到达脑部组织。另外，静脉注射给药方式本身还存在患者顺从性问题，因为患者无法自行静脉注射，必须去医疗机构才能完成给药，给患者带来极大的不便。

因此十分有必要通过新的给药方式和制剂来解决目前给药方法造成的药物消除率高和给药顺从性差的问题。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，发明人经过深入研究发现一种NMDA受体拮抗剂例如GYLX-13新的应用，即将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物靶向传递到哺乳动物的中枢神经系统，而不经过体循环，用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病。该应用提高了NMDA受体拮抗剂在脑组织中的浓度，大幅降低了药物的用量以及减少了全身性的副作用。

本发明涉及的第一个方面是提供NMDA受体拮抗剂用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物的用途，NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物通过靶向给药传递到哺乳动物(例如人)的中枢神经系统；所述的中枢神经系统和/或精神疾病选自抑郁症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状。

作为进一步优选的方案，所述靶向给药方法不经过体循环或血脑屏障而直接进入哺乳动物(例如人)的中枢神经系统。

作为进一步优选的方案，所述靶向给药方法为脑室注射给药、鼻腔给药。

其他靶向给药方式还包括颈动脉注射，其和直接脑室注射给药一样，给药方式是入侵性的，可能存在病人顺从性差，易感染风险。鼻腔给药，使被吸收的药物绕过血脑屏障，直接进入中枢神经系统，有利于提高NMDA受体拮抗剂例如GLYX-13在脑组织中的浓度，大幅降低药物的用量以及减少全身性的副作用。

鼻腔给药后药物分子滞留于嗅部黏膜而易吸收进入脑脊液，因而可绕过血脑屏障进入中枢神经系统，发挥治疗作用。鼻腔给药途径是具有脑靶向性的给药途径，该给药方法脑内生物利用度高，使用方便，可避免对胃肠道的刺激及肝脏首过效应，药物能够透过血脑屏障快速进入中枢神经系统。

本发明中靶向给药方式是指将药物的大部分直接输送到中枢神经系统，而不 需要使药物经过体循环和透过血脑屏障到达中枢神经系统。

作为进一步优选的方案，所述的NMDA受体拮抗剂选自地西平、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、曲马多、酚派丙酮、右美沙芬、苯环己哌啶、盐酸金刚烷胺、乙酸异丁酯、右啡烷、加环利定、伊博格碱、美金刚、咯环利定、替诺立定、噻环乙胺、依利罗、瑞马西胺、阿替加奈、钩藤碱、犬尿喹啉酸、拉科酰胺、GLYX-13、AP5、AP7、WMS2539或其组合。

作为更进一步优选的方案，所述的NMDA受体拮抗剂选自GLYX-13。作为进一步优选的方案，所述靶向给药方法的给药剂量为0.001-500mg/kg/天；优选给药剂量为0.01-100mg/kg/天；更优选给药剂量为0.1-20mg/kg/天。

作为进一步优选的方案，所述鼻腔给药方式为：将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物与药用辅料制成药学上可接受的药物制剂，将药物制剂直接或通过装置施加于鼻腔，药物在鼻腔部位被吸收入，直接进入中枢神经系统，用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病。药物施用于鼻腔，能够借助的给药装置可以是挤压式、喷洒式、喷雾式、压力定量吸收装置。

NMDA受体在突触的可塑性中发挥主要作用，该可塑性构成很多更高级的认知功能的基础，例如记忆的获取、保留和学习，以及在某些认知路径中和在疼痛的感觉中发挥主要作用。此外，NMDA受体的某些性质暗示它们可能涉及在脑中构成自身意识基础的信息处理。因为其表现为涉及广大范围的CNS障碍，NMDA受体已引起了特别的兴趣。例如，在由中风或创伤性损伤导致的脑局部缺血期间，过量的兴奋性氨基酸谷氨酸从损伤的或缺氧的神经元释放。该过量谷氨酸与NMDA受体结合，所述受体开放它们的配体门控离子通道；依次地钙的流入产生高水平的细胞内钙，其激活导致蛋白质降解和细胞死亡的生物化学级联。该现象，已知作为兴奋性中毒，也被认为是造成与从低血糖症和心脏停搏至癫痫范围内的其它障碍相关的神经损伤的原因。此外，已有初步的报道表明类似的涉及慢性神经变性的亨延顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病。已经显示NMDA受体的激活是中风后惊厥的原因，在某些癫痫模型中，已经显示NMDA受体的激活对于癫痫发作的产生是必需的。由于通过动物麻醉剂PCP(苯环利定)阻断NMDA受体Ca++通道在人类中产生类似精神分裂症的精神病状态，也已经识别了涉及NMDA受体的神经精神病学。另外，NMDA受体也涉及某些类型的空间学习。

本发明涉及的第二个方面是，所述鼻腔给药方式药学上可接受的药物制剂可以是滴鼻剂、鼻用原位凝胶剂、鼻用气雾剂、鼻用喷雾剂、鼻用粉雾剂、鼻用微球、鼻用微囊、鼻用纳米微粒、鼻用脂质体、鼻用乳剂、鼻用膏剂、鼻用膜剂或鼻用环糊精类制剂；优选鼻用滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用原位凝胶剂和鼻用粉末剂。

作为优选的方案，所述鼻用原位凝胶剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、凝胶基质、水以及一种或多种其它药用辅料。所述滴鼻剂、鼻用喷雾剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、水以及一种或多种其它药用辅料。

作为进一步优选的方案，其中前述其它药用辅料选自渗透促进剂、渗透压调节剂、pH调节剂或防腐剂。

作为更进一步优选的方案，所述凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠、结冷胶、壳聚糖及其衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中或其组合；优选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、结冷胶或其组合；所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、亚麻油酸、聚氧乙烯月桂醇醚、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、皂角苷、十二烷氮酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甘油、聚乙二醇、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、月桂醇硫酸钠、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮、胆酸盐、牛黄脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆脱氧酸钠、梭链孢酸、水杨酸盐、N-乙酰-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸钠、枸橼酸盐、胶原N-乙酰衍生物、溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠、二氢甾霉素钠、牛黄二氢甾霉素钠、辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、壳聚糖、氯化十六烷基吡啶、冰片、聚左旋晶氨酸或其组合，优选自氮酮、牛黄脱氧胆酸钠或其组合；所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、葡萄糖或其组合；优选氯化钠；所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或其组合；优选磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或其组合；所述防腐剂选自三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸钾、水杨酸甲酯、水杨酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸苄酯、间苯二酚、苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯酚、间甲酚、硫柳汞中或其组合；优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯或其组合。

作为更进一步优选的方案，所述鼻用原位凝胶剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、结冷胶或其组合、渗透促进剂选自氮酮或牛黄脱氧胆酸钠、渗透压调节剂选自氯化钠、pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠、防腐剂选自对羟基苯甲酸乙酯，其余为水。

NMDA受体拮抗剂例如GLYX-13通过鼻腔给药的原位凝胶，在体外成液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，喷入鼻腔能均匀分散在鼻粘膜表面，并与鼻粘液互相扩散形成凝胶。使药物在鼻腔停留时间增长，不易流失，增加了药物通过鼻脑通路直接进入大脑发挥药效的几率。另外，药物通过鼻腔吸收，避免了 在体循环被清除，从而可以大幅减少用量，此外病人可以自主给药，且无痛，因此具有很好的患者顺从性。

作为最优选的方案，鼻用凝胶剂各组分组成和含量(W/V)为：

作为最优选的方案，鼻用凝胶剂各组分组成和含量(W/V)为：

作为优选的方案，所述鼻用粉末剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、以及一种或多种其它药用辅料。

作为进一步优选的方案，所述其它药用辅料选自载体粉体、渗透促进剂、黏附剂、助流剂、表面活性剂、稀释剂。

作为更进一步优选的方案，所述载体粉体选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述黏附剂、助流剂选自海藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙姆、苄泽或其组合；所述稀释剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、亚麻油酸、聚氧乙烯月桂醇 醚、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、皂角苷、十二烷氮酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甘油、聚乙二醇、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、月桂醇硫酸钠、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮、胆酸盐、牛黄脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆脱氧酸钠、梭链孢酸、水杨酸盐、N-乙酰-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸钠、枸橼酸盐、胶原N-乙酰衍生物、溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠、二氢甾霉素钠、牛黄二氢甾霉素钠、辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、壳聚糖、氯化十六烷基吡啶、聚左旋晶氨酸或其组合。

本发明涉及的第三个方面是，所述NMDA受体拮抗剂药物组合物为NMDA受体拮抗剂与其它任意一种或多种中枢神经系统药物组成的药物组合物。

作为优选的方案，所述其他中枢神经系统药物选自镇静催眠药、抗癫痫药物、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药或神经退行性疾病治疗药物。

作为进一步优选的方案，其他中枢神经系统药物可以为苯并二氮类药物(如氯氮、地西泮、氯巴詹、劳拉西泮、艾司唑仑)，或巴比妥类(如阿洛巴比妥、异戊巴比妥、阿普比妥、苯烯比妥、巴比妥、溴烯比妥、苯巴比妥、硫喷妥钠)，或非苯并二氮类，γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂(如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆)，或环内酰脲类(如苯妥英钠)，或二苯并杂氮类(如卡马西平、奥卡西平)，GABA衍生物(如普洛加胺、加巴喷丁、氨己烯酸)，脂肪羧酸类(如丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酰胺)，吩噻嗪类，硫杂蒽类，丁酰苯类，阿片受体激动剂，阿片受体部分激动剂，阿片受体拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂，神经肽受体拮抗剂，k受体激动剂，三环类抗抑郁药(如阿密曲替林)、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(如氟苯氧苯胺、氟苯哌苯醚和舍曲林)、四环类抗抑郁药(如马普替林)，以及单胺氧化酶(MAO)抑制剂(如苯乙肼)，兴奋大脑皮层的药物，兴奋延髓呼吸中枢药物，促进大脑功能恢复的药物。

本发明涉及的第四个方面是，提供一种包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐的药物制剂，所述药物制剂选自鼻用滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用原位凝胶剂和鼻用粉末剂，通过靶向给药传递到哺乳动物的中枢神经系统的方式进行给药；优选以鼻腔给药方式传递到哺乳动物的中枢神经系统。

作为进一步优选的方案，所述鼻用原位凝胶剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、凝胶基质、水以及一种或多种其它药用辅料；所述滴鼻剂、鼻用喷雾剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、水以及一种或多种其它药用辅料；所述鼻用粉末剂包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、以及一种或多种其它药用辅料。

作为更进一步优选的方案，所述凝胶基质、其它药用辅料可以是本发明第二 方面提供的选择范围，也可以是本领域技术人员已知的药用辅料。

与现有技术相比，本发明将NMDA受体拮抗剂例如GYLX-13通过靶向给药传递到哺乳动物的中枢神经系统，而不经过体循环用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病，提高了NMDA受体拮抗剂在脑组织中的浓度，大幅降低了药物的用量以及减少了全身性的副作用。通过这种特殊的给药方式使本发明药物组合物或制剂中的组分构成和含量不同于现有技术。

本发明给药方法脑内生物利用度高，使用方便，可避免对胃肠道的刺激及肝脏受过效应，药物能够透过血脑屏障快速进入中枢神经系统。尤其是原位凝胶，通过鼻腔给药，在体外成液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，喷入鼻腔后能均匀分散在鼻粘膜表面，并与鼻粘液互相扩散形成凝胶。使药物在鼻腔停留时间增长，不易流失，增加了药物通过鼻脑通路直接进入大脑发挥药效的几率。

另外，药物通过鼻腔吸收，避免了药物在体循环被清除，与现有制剂或给药方式相比，可以大幅减少药物的用量，此外病人可以自主给药，且无痛，因此具有很好的患者顺从性。

综上所述，本发明非常有针对性的解决了现有技术给药方法造成的药物消除率高和给药顺从性差的问题，具有广泛的临床医学应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。

实施例1

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	200	20
泊洛沙姆407	100	10
			泊洛沙姆188	10	1
氮酮	5	0.5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	1	0.1
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶 解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装即得。

实施例2

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	200	20
泊洛沙姆407	200	20
			泊洛沙姆188	50	5
氮酮	15	1.5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	3	0.3
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至挤压式鼻腔给药装置即得。

实施例3

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	50	5
泊洛沙姆407	255	25.5
			泊洛沙姆188	50	5
牛黄脱氧胆酸钠	50	5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	1	0.1
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和牛黄脱氧胆酸钠，搅拌溶解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷雾式鼻腔给药装置即得。

实施例4

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	25	2.5
泊洛沙姆407	200	20
			泊洛沙姆188	100	10
氮酮	25	2.5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	5	0.5
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至压力定量吸收装置即得。

实施例5

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	25	2.5
泊洛沙姆407	100	10
			泊洛沙姆188	50	5
氮酮	15	1.5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	5	0.5
			盐酸/氢氧化钠	适量	/

注射用水

加至1000ml

/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至压力定量吸收装置即得。

实施例6

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	25	2.5
结冷胶	1	0.1
			氮酮	5	0.5
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	1	0.1
盐酸/氢氧化钠	适量	/
			注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量结冷胶，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷雾式鼻腔给药装置即得。

实施例7

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	20	2
结冷胶	25	2.5
			氮酮	10	1
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	2	0.2
盐酸/氢氧化钠	适量	/
			注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量结冷胶，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷洒式鼻腔给药装置即得。

实施例8

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	25	2.5
结冷胶	50	5
			氮酮	20	2
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	5	0.5
盐酸/氢氧化钠	适量	/
			注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量结冷胶，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至压力定量吸收装置即得。

实施例9

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	25	2.5
奥沙西泮	10	1
			泊洛沙姆407	200	20
泊洛沙姆188	100	10
			氮酮	25	2.5
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	5	0.5
盐酸/氢氧化钠	适量	/

注射用水

加至1000ml

/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，分散于上述溶液中，使容胀完全成澄明溶液。加入处方量GLYX-13和奥沙西泮，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷雾式鼻腔给药装置即得。

实施例10

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/W,％)
			GLYX-13	55	55
羟丙基纤维素	23	23
			牛黄脱氧胆酸钠	5	5
乳糖	17	17

2、制备方法

将GLYX-13、羟丙基纤维素、乳糖、牛黄脱氧胆酸钠微粉化至粒径0.1-10微米，充分混合，分装于单剂量鼻腔用药装置即得。

实施例11

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	1	0.1
氮酮	5	0.5
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	1	0.1
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至挤压式鼻腔给药装置即得。

实施例12

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V,％)
			GLYX-13	50	5
氮酮	2	0.2
			氯化钠	9	0.9
对羟基苯甲酸乙酯	3	0.3
			盐酸/氢氧化钠	适量	/
注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。加入处方量GLYX-13，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷雾式鼻腔给药装置即得。

实施例13

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V，％)
			GLYX-13	50	5
艾司唑仑	1	0.1
			氮酮	10	1
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	5	0.5
盐酸/氢氧化钠	适量	/
			注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。加入处方量GLYX-13和艾司唑仑，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至挤压式鼻腔给药装置即得。

实施例14

1、制剂配方

组分	质量(g)	组成(W/V，％)
			GLYX-13	30	3

地西泮	5	0.5
			氮酮	1	0.1
氯化钠	9	0.9
			对羟基苯甲酸乙酯	2	0.2
盐酸/氢氧化钠	适量	/
			注射用水	加至1000ml	/

2、制备方法

取注射用水900ml，加入处方量对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠和氮酮，搅拌溶解。加入处方量GLYX-13和地西泮，溶解后调pH至5.0-7.4。分装至喷雾式鼻腔给药装置即得。

实施例15

鼻腔给药药物PK及分布实验：本实验选取体重200-300克SD大鼠，按照10mg/kg体重给大鼠鼻腔滴注药物，大鼠自行吸入，以模拟主动自主给药过程。实验方法如下：

(1)药品配置：准确称取58.2毫克GLYX-13，溶解到0.29毫升溶媒(溶媒配方见实施例1)中，配制成终浓度为200毫克/毫升的溶液。

(2)给药：SD大鼠饥饿过夜后，随机分组，每个时间点选取3只大鼠，用微量进样器向一只鼻孔中滴注10微升药物溶液，观察大鼠，确保大鼠将所滴药液吸全部入鼻孔。

(3)样品采集及保存：给药不同时间后，采集血液，收集血浆保存；并用CO2麻醉窒息大鼠，收集脑脊液(CSF)，解剖大脑，收集大脑组织。所采集生物样品均于-80度保存。

(4)样品药物浓度检测分析：利用LC-MS/MS分别检测血浆样品，脑脊液和脑组织中GLYX-13的药物浓度。液质连用方法如下:

GLXY-13经鼻腔给药后，进入脑组织及血浆的测试结果如下：

从以上实验结果可以看出，鼻腔给药后，能够在大鼠血液和脑组织中检测到GLYX-13，证明了鼻腔给药方式能够使GLYX-13顺利进入大脑，并且意外的发现药物比较平缓的进入大脑，代谢清除相对较慢，在脑组织中存留较长时间。

静脉注射对比实验

本实验选取体重200-300克SD大鼠，按照10mg/kg体重给大鼠静脉注射药物。实验方法如下：

(1)药品配置：准确称取20.9毫克GLYX-13，溶解到10.45ml毫升0.9％生理盐水溶媒中，配制成浓度为1毫克/毫升的溶液。

(2)给药：SD大鼠饥饿过夜后，随机分组，每个时间点选取3只大鼠，根据大鼠的体重，按照10微升/克体重静脉注射药物。

(3)样品采集及保存：给药不同时间后，采集血液，收集血浆保存；并用CO2麻醉窒息大鼠，收集脑脊液(CSF)，解剖大脑，收集大脑组织。所采集生物样品均于-80度保存。

(4)样品药物浓度检测分析：利用LC-MS/MS分别检测血浆样品，脑脊液和脑组织中GLYX-13的药物浓度。

GLXY-13经静脉注射给药后，进入脑组织及血浆的测试结果如下：

从以上实验结果可以看出，静脉注射GLYX-13后，能够快速分布到脑组织。通过静脉方式给药，药物能够在脑组织较短时间到达峰值，但是其药物清除也比较快；而且与血浆中的高血药浓度相比，药物进入脑组织的比例也相对较低，代谢清除也较快。

GLYX-13经鼻腔给药与静脉注射给药的实验数据对比

从以上实验结果可以如下结论：

(1)、鼻腔给药后，GLYX-13能够快速分布到哺乳动物的脑组织。如上述结果所示，鼻腔给药后，大部分药物进入到脑组织，脑血药物分布比例(B/P)约为3.3，相对于静脉注射给药的脑血药物分布比例(B/P)0.32而言，有了极大的提高。因此，鼻腔给药能够使GLYX-13更特异的靶向进入脑组织，提高药物进 入大脑的效率，从而可以大幅降低了药物的用量。

(2)、鼻腔给药增加了药物通过鼻脑通路直接进入大脑发挥药效的几率，避免了药物在体循环中被清除，延长了药物半衰期，从而有利于提高药物在脑内的生物利用度。

(3)、从实验结果来看，鼻腔给药24小时后也能够达到静脉注射给药4小时一样的暴露量(AUC)。

(4)、由于GLYX-13在体内血浆会被迅速的消除，因此需要很大的给药剂量；来确保药物可以输送到脑部，因此药物的血药浓度波动十分大，从而不可避免的给精神病患者带来刺激和过激反应。相比于静脉给药的应用，鼻腔给药后，药物浓度在脑部达峰时间延长至1小时，血药浓度持续而平稳，从而避免了精神病患者的刺激或过激反应，有利于解决静脉注射给药导致精神病人顺从性差的缺点。

(5)、与静脉滴注给药相比，鼻腔给药使得病人可以随时随地的自主给药，并且安全无创伤，从而使药物的使用更加方便。这种应用方式上的便捷性对于患有精神疾病的患者的及时治疗和病情控制具有十分积极的收益，因此具有很广阔的临床应用价值。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，所述技术方案也不会脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (24)

1. 一种NMDA受体拮抗剂用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物的用途，所述NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的中枢神经系统和/或精神疾病选自抑郁症、自闭症、老年痴呆症、阿尔兹海默症、癫痫发作、神经痛或戒毒症状。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向给药不经过体循环或血脑屏障而直接进入人的中枢神经系统。
4. 如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述靶向给药为脑室注射给药或鼻腔给药。
5. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂选自地西平、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、曲马多、酚派丙酮、右美沙芬、苯环己哌啶、盐酸金刚烷胺、乙酸异丁酯、右啡烷、加环利定、伊博格碱、美金刚、咯环利定、替诺立定、噻环乙胺、依利罗、瑞马西胺、阿替加奈、钩藤碱、犬尿喹啉酸、拉科酰胺、GLYX-13、AP5、AP7、WMS2539或其组合。
6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂选自GLYX-13。
7. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向给药的给药剂量为0.001-500mg/kg/天；优选给药剂量为0.01-100mg/kg/天；更优选给药剂量为0.1-20mg/kg/天。
8. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述鼻腔给药方式为：将NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物与药用辅料制成药学上可接受的药物制剂，将药物制剂直接或通过装置施加于鼻腔，药物在鼻腔部位被吸收入，直接进入中枢神经系统，用于治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病。
9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的药物制剂选自滴鼻剂、鼻用原位凝胶剂、鼻用气雾剂、鼻用喷雾剂、鼻用粉雾剂、鼻用微球、鼻用微囊、鼻用纳米微粒、鼻用脂质体、鼻用乳剂、鼻用膏剂、鼻用膜剂或鼻用 环糊精类制剂；优选鼻用滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用原位凝胶剂和鼻用粉末剂。
10. 包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、凝胶基质、水以及一种或多种其它药用辅料的鼻用原位凝胶剂。
11. 包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、水以及一种或多种其它药用辅料的滴鼻剂或鼻用喷雾剂。
12. 如权利要求10所述的鼻用原位凝胶剂或权利要求11所述的滴鼻剂或鼻用喷雾剂，其特征在于，所述其它药用辅料选自渗透促进剂、渗透压调节剂、pH调节剂或防腐剂。
13. 如权利要求10所述的鼻用原位凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠、结冷胶、壳聚糖及其衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中或其组合；优选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、结冷胶或其组合。
14. 如权利要求12所述的鼻用原位凝胶剂、滴鼻剂或鼻用喷雾剂，其特征在于，所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、亚麻油酸、聚氧乙烯月桂醇醚、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、皂角苷、十二烷氮酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甘油、聚乙二醇、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、月桂醇硫酸钠、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮、胆酸盐、牛黄脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆脱氧酸钠、梭链孢酸、水杨酸盐、N-乙酰-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸钠、枸橼酸盐、胶原N-乙酰衍生物、溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠、二氢甾霉素钠、牛黄二氢甾霉素钠、辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、壳聚糖、氯化十六烷基吡啶、聚左旋晶氨酸或其组合，优选自氮酮、牛黄脱氧胆酸钠或其组合；所述渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、氯化钾、葡萄糖或其组合；优选氯化钠；所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾或其组合；优选磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或其组合；所述防腐剂选自三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸钾、水杨酸甲酯、水杨酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸苄酯、间苯二酚、苯乙醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、苯酚、间甲酚、硫柳汞中或其组合；优选对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯或其组合。
15. 如权利要求10所述的鼻用原位凝胶剂，其特征在于，包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、凝胶基质选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、结冷胶或其组合、渗透促进剂选自氮酮或牛黄脱氧胆酸钠、渗透压调节剂选自氯化钠、pH调节剂选自盐酸或氢氧化钠、防腐剂选自对羟基苯甲酸乙酯，其余为水。
16. 如权利要求15所述的鼻用原位凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂各组分组成和含量(W/V)为：
17. 如权利要求15所述的鼻用原位凝胶剂，其特征在于，所述凝胶剂各组分组成和含量(W/V)为：
18. 如权利要求10-17任意一项所述的包含NMDA受体拮抗剂的鼻用原位凝胶剂、滴鼻剂或鼻用喷雾剂用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物的用途，所述NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。
19. 包含有效量的NMDA受体拮抗剂或其药学上可接受盐、以及一种或多种 其它药用辅料的鼻用粉末剂。
20. 如权利要求19所述的鼻用粉末剂，其特征在于，所述其它药用辅料选自载体粉体、渗透促进剂、黏附剂、助流剂、表面活性剂和/或稀释剂。
21. 如权利要求20所述的鼻用粉末剂，其特征在于，所述载体粉体选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述黏附剂、助流剂选自海藻酸钠、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述表面活性剂选自聚山梨酯、泊洛沙姆、苄泽或其组合；所述稀释剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、环糊精或其组合；所述渗透促进剂选自油醇、月桂醇、十六醇、亚麻油酸、聚氧乙烯月桂醇醚、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酯、羊毛脂、桉叶油素、薄荷醇、皂角苷、十二烷氮酮、樟脑、液体石蜡、二甲基硅油、甘油、聚乙二醇、环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、月桂醇硫酸钠、吐温-80、辛酸单甘油酯、氮酮、胆酸盐、牛黄脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆脱氧酸钠、梭链孢酸、水杨酸盐、N-乙酰-L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸钠、枸橼酸盐、胶原N-乙酰衍生物、溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、硬脂酰溶血卵磷脂、甘草酸钠、甘草酸二钾、碳烯氧代二钠、二氢甾霉素钠、牛黄二氢甾霉素钠、辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、壳聚糖、氯化十六烷基吡啶、聚左旋晶氨酸或其组合。
22. 如权利要求19-21任意一项所述的鼻用粉末剂用于制备治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病药物的用途，所述NMDA受体拮抗剂、其药学上可接受盐或其药物组合物通过靶向给药传递到人的中枢神经系统。
23. 包含NMDA受体拮抗剂与其它任意一种或多种中枢神经系统药物的药物组合物，所述NMDA受体拮抗剂通过靶向给药传递到人的中枢神经系统；优选的，所述靶向给药为脑室注射给药或鼻腔给药。
24. 如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述中枢神经系统药物选自镇静催眠药、抗癫痫药物、抗精神病药、抗抑郁药、镇痛药或神经退行性疾病治疗药物。