CN110433133A - 治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用制剂组合物的制备，包括温度敏感性凝胶、离子敏感性凝胶、立方液晶等；本发明所述的大麻二酚组合物在鼻腔内黏附性强，鼻腔内停留时间延长，有利于提高生物利用度而发挥药效，实现脑靶向；同时本发明制备工艺简单，稳定性高，患者顺应性好；药效学试验证明本发明具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，可用于治疗创伤后应激障碍。

Description

治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗创伤后应激障碍的大麻二酚制剂。
背景技术
创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)指个体经历或目睹异乎寻常的灾难性事件(地震、洪灾、战争、车祸等)后，导致机体延迟出现或长期持续存在的一种精神障碍。PTSD的临床表现主要有创伤性再体验症状、回避和麻木类症状、警觉性增高症状等。对于PTSD的治疗，目前首选五羟色胺再摄取抑制剂(Selective SerotoninReuptake Inhibitor，SSRI)，其中氟西汀、帕罗西汀、舍曲林疗效较好，但是长期用药所带来的副作用也是不容忽视的，常见的有恶心、头疼、失眠，严重者还可引起血液及淋巴系统不适、免疫失调、性功能障碍等。
大麻二酚(Cannabidiol，简称CBD)，是药用植物大麻中的主要化学成分，提取自雌性大麻植株，是大麻中的非成瘾性成分，具有抗惊厥、抗呕吐、抗痉挛、抗焦虑、镇静作用、抗失眠、抗炎作用、抗氧化和神经保护等多种药理作用，可用于多种疑难杂症和治疗，具有广泛的应用前景。大麻二酚结构式如下所示。
大麻素(cannabinoids)是大麻植物中特有的一类次生代谢产物。目前，已从大麻植物中分离出大麻素70多种，主要包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)、大麻酚(cannabinol，CBN)、大麻萜酚(cannabigerol，CBG)及其同系物等。大麻素具有广泛的药理作用，可广泛应用于医药领域。大麻萜酚和大麻酚结构式如下所示。
温敏凝胶是一种在室温下为溶液，以液体状态给药，在用药部位因温度升高发生相转变，由溶液转化为凝胶的制剂。立方液晶是由两亲性分子溶解在极性溶剂中形成的体系，作为药物载体具有许多优点，如流动性低和生物黏附性大，能长时间黏附于皮肤或黏膜表面，有利于药物吸收。
生物黏附材料除具有药效持久、使用方便、可避开首过效应等优点外，它还具有分散性好、黏附力强、稳定性好、能维持给药部位局部高浓度的特点。
发明内容
本发明提供一种鼻用制剂组合物，用于治疗创伤后应激障碍，能有效抗抑郁和抗焦虑，其疗效确切，使用方便，制备工艺简单，副作用小。其组成包括环糊精类、泊洛沙姆类、单油酸甘油酯类、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、壳聚糖中的一种或几种。
本发明提供一种鼻用大麻二酚温敏凝胶组合物，其包含药物溶液、空白温敏凝胶。上述药物溶液，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、0.5～10份1，2-丙二醇、0.5～10份乙醇。
所述空白温敏凝胶，原料按重量份数含有0.1～10份泊洛沙姆188，1～10份泊洛沙姆407，15～35份水。
在上述空白温敏凝胶中，优选泊洛沙姆188与泊洛沙姆407重量之比为1∶5～7。
本发明提供的鼻用大麻二酚温敏凝胶组合物，原料按重量份数含有0.5～5份大麻二酚、5～10份1，2-丙二醇、5～10份乙醇、30～40份空白温敏凝胶。
本发明提供的鼻用温敏凝胶组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将鼻用制剂组合物中包含的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入超纯水在4℃下充分溶胀，继续加水至全量，混匀后即得空白温敏凝胶；(2)将鼻用制剂组合物中包含的药物溶液混匀后，加入空白温敏凝胶中混匀，即得鼻用凝胶制剂。
本发明提供了一种鼻用大麻二酚立方液晶组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、30～90份立方液晶。
本发明提供的鼻用大麻二酚立方液晶组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将装有单油酸甘油酯的离心管放入45℃恒温水浴锅中加热至单油酸甘油酯完全融化，加入乙醇，涡旋使其混合均匀，作为油相；(2)加入药物混匀；(3)吸取预热至45℃的去离子水，边涡旋边将水滴加至油相中，搅拌均匀后于室温下放置7天。
本发明提供的鼻用大麻二酚立方液晶组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)单油酸甘油酯中加入乙醇，将盛有二者的容器水浴加热，至单油酸甘油酯全融至澄清透明溶液；(2)将大麻二酚于水中分散均匀，放于45℃加热；(3)手持离心管于漩涡混合器上，吸取大麻二酚水溶液，迅速逐滴加入，至离心管内液体渐变稠厚，继续搅拌，继续滴加剩余溶液。
本发明提供的鼻用大麻二酚环糊精组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、30～90份环糊精类化合物，包括β-环糊精，羟丙基β-环糊精，磺丁基β-环糊精。
本发明提供的鼻用大麻二酚环糊精组合物的制备方法，包括以下步骤：环糊精加入超纯水搅拌溶解；大麻二酚加入叔丁醇溶液超声溶解，即得大麻二酚叔丁醇溶液；在磁力搅拌条件下将大麻二酚叔丁醇溶液缓缓注入到环糊精溶液中，混合均匀，置于冷冻干燥机中冷冻干燥42h，得到大麻二酚环糊精包合物。
本发明提供的鼻用大麻二酚生物黏附组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、10～90份生物黏附剂，包括但不限于海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、卡波姆、黄原胶、微晶纤维素、蜂蜜、聚维酮。
本发明提供的鼻用大麻二酚生物黏附组合物的制备方法，包括以下步骤：将生物黏附材料、乙二胺四乙酸二钠加入蒸馏水中溶解，再将大麻二酚加到上述溶液中，通过高压均质机制成均匀分散的混悬液，用氢氧化钠/盐酸调节pH为7，添加蒸馏水至足量，即得。
本发明提供的鼻用大麻二酚生物黏附组合物的制备方法，包括以下步骤：称取大麻二酚加入乙醇、丙二醇溶解；生物黏附材料、乙二胺四乙酸二钠溶于pH7.4磷酸盐缓冲液中；上述两种溶液混合均匀，即得。
附图说明
图1为大麻二酚鼻用温敏凝胶组合物的外观
图2为正常组、模型组和大麻二酚温敏凝胶组小鼠的僵住行为结果
图3为正常组、模型组和大麻二酚温敏凝胶组小鼠的H.E.病理切片
图4为正常组、模型组和大麻二酚温敏凝胶组小鼠的c-fos蛋白表达结果
图5为大麻二酚、羟丙基-β-环糊精包合物红外结果
图6为大麻二酚溶解度随羟丙基-β-环糊精浓度增加而增加
图7为大麻二酚、羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶组合物鼻腔滞留时间考察
图8为大麻二酚立方液晶高架十字迷宫试验结果
具体实施方式
实施例一：大麻二酚鼻用温敏凝胶
取2g泊洛沙姆188和12g泊洛沙姆407加适量水在4℃下充分溶胀，继续加水至50ml，混匀后得空白温敏凝胶；取1g大麻二酚，加入6mL 1，2-丙二醇和8mL乙醇，使其充分溶解；将大麻二酚溶液加至36mL上述空白温敏凝胶中，混匀后得大麻二酚鼻用制剂，4℃下该鼻用温敏凝胶组合物外观为无色透明黏稠状溶液，35℃下转化为凝胶态(图1)。
实验例一：大麻二酚鼻用温敏凝胶治疗创伤后应激障碍的药效学评价
1材料与方法：
1.1实验动物与分组：雄性C57小鼠，SPF级，20±1g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，随机分为正常组、模型组、大麻二酚温敏凝胶组，每组3只。
1.2动物模型的构建：正常组小鼠放到条件恐惧箱内自由活动600s，不给予任何刺激，模型组及给药组小鼠进行以下刺激：设置电流为0.8mA，将小鼠放入恐惧箱内，自由活动300s后，进入电刺激阶段，持续10s，间隔10s，电击15次，每只动物实验结束后，在纸巾上喷洒酒精擦拭干净，防止上一只动物的粪便、尿液及气味对下一只造成影响。上述刺激连续进行2天。
1.3给药方案：正常组和模型均不给药；大麻二酚温敏凝胶组(20mg/mL)：每天单侧鼻孔给药20μl。
1.4僵住行为测试(freezing time)：将正常组、模型组、大麻二酚温敏凝胶组3组小鼠均放到条件恐惧箱内，设置自发活动300s，分析其不动时间，每组动物做完应用酒精擦拭箱子。
1.5 H.E.染色：在14天时，取正常组、模型组、大麻二酚温敏凝胶组所有小鼠全脑，做海马和前额叶皮层切片，进行H.E.染色，于显微镜下观察。
1.6免疫组化检测：在14天时，各组取小鼠全脑，做海马和前额叶皮层切片；常规脱水透明后石蜡包埋组织；用免疫组化染色方法检测c-fos蛋白的表达情况。
2实验结果
2.1僵住行为：模型组僵住时间最长；和正常组相比，模型组僵住时间明显增加(p＜0.01)。与模型组相比，大麻二酚温敏凝胶组僵住时间变短且在第7天时有显著性差异(p＜0.05)，14天时有极显著性差异(p＜0.01)(图2)。
2.2 H.E.病理切片：条件恐惧小鼠海马CA1区与杏仁核出现固缩深染现象，且神经元形状不规整。海马CA3区与DG区各组均核型规整，且神经元并未出现固缩深染现象(图3)。
2.3 c-fos免疫组化：c-fos蛋白的表达作为神经元接受伤害性刺激激活的标志，抑制其表达能促进损伤神经的修复，提高神经传导速度。模型组中c-fos蛋白表达明显增加，而大麻二酚温敏凝胶组合物能显著降低c-fos蛋白表达；条件恐惧小鼠主要病变部位发生在海马CA1区、杏仁核以及前额叶皮层部位(图4)。
3结论：
本发明对条件恐惧小鼠有良好的治疗作用，且治疗14天时比治疗7天时效果更显著。大麻二酚鼻用制剂组合物可用于治疗创伤后应激障碍。
实施例二 大麻二酚、羟丙基-β-环糊精包合物组合物
精密称取0.5g羟丙基-β-环糊精于50mL烧杯中，加入10mL超纯水搅拌溶解，即得50mg·mL-1羟丙基-β-环糊精溶液；精密称取0.1g大麻二酚于离心管中，加入10mL叔丁醇溶液超声溶解即得10mg·mL-1大麻二酚叔丁醇溶液；在磁力搅拌条件下将大麻二酚叔丁醇溶液缓缓注入到羟丙基-β-环糊精溶液中，混合均匀，置于冷冻干燥机中冷冻干燥42h，得到大麻二酚羟丙基-β-环糊精包合物。红外结果证明大麻二酚形成包合物后，特征吸收峰消失(图5)，证明大麻二酚被成功包进羟丙基-β-环糊精空腔内。且随羟丙基-β-环糊精浓度增大，大麻二酚溶解度增大，说明形成包合物后能明显提高大麻二酚溶解度(图6)。
实施例三 大麻二酚、羟丙基-β-环糊精包合物温敏凝胶组合物
精密称取2g泊洛沙姆188，12g泊洛沙姆407于50mL烧杯中，加入40mL超纯水混匀，4℃放置24h充分溶胀，补加超纯水至50mL；精密称取6g大麻二酚包合物加至上述凝胶中，搅拌均匀即得20mg·mL-1大麻二酚包合物温敏凝胶。测得该温敏凝胶的胶凝温度为32℃，胶凝时间＜2min。小动物活体成像结果证明，与鼻用溶液组比较，鼻用包合物温敏凝胶组合物能明显延长鼻腔内滞留时间(图7)，有利于药物透黏膜吸收实现脑靶向。
实施例四 大麻二酚立方液晶组合物
精密称取3.2g单油酸甘油酯置于离心管内，将离心管放入45℃恒温水浴锅中加热至单油酸甘油酯完全融化，加入0.3g乙醇，涡旋使其混合均匀，作为油相；加入0.3g大麻二酚，再次涡旋混匀，用1mL注射器吸取1.4g预热至45℃的去离子水，边涡旋边将水滴加至油相中，玻璃棒搅拌均匀后于室温下放置7天。
实施例五 大麻二酚立方液晶
称取3.2g单油酸甘油酯放于50mL离心管中，加入乙醇0.3g，将离心管于45℃水浴加热，至单油酸甘油酯全融至澄清透明溶液。将1g大麻二酚、1.5g水放于烧杯内混匀，于45℃水浴加热。手持离心管于漩涡混合器上，用1mL注射器吸取大麻二酚混悬液，迅速逐滴加入，至离心管内液体渐变稠厚，继续搅拌，继续滴加剩余溶液。
采用高架十字迷宫试验考察模型组与大麻二酚立方液晶治疗组小鼠的焦虑症状。与正常组相比，模型组开臂进入次数比例、开臂滞留时间明显降低，开臂潜伏期明显延长；与模型组相比，大麻二酚治疗组开臂进入次数比例显著延长，表明大麻二酚对创伤后应激障碍表现出的焦虑症状有显著改善作用(图8)。
实施例六 大麻二酚生物黏附制剂组合物
1.处方
2.制备工艺
将氯化钠、聚维酮K25、海藻酸钠、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵加入到约80mL蒸馏水中使溶解，再将大麻二酚加到上述溶液中，通过高压均质机制成均匀分散的混悬液，用氢氧化钠/盐酸调节pH为7，添加蒸馏水至足量，即得。
实施例七 大麻二酚羟丙甲纤维素组合物
1.处方
2.制备工艺
称取大麻二酚加入乙醇、丙二醇溶解；羟丙甲基纤维素、乙二胺四乙酸二钠溶于pH7.4磷酸盐缓冲液中；上述两种溶液混合均匀，即得。

Claims (10)

1.一种用于治疗创伤后应激障碍的鼻用制剂组合物，其中包含药物溶液、环糊精类、泊洛沙姆类、单油酸甘油酯类、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、壳聚糖中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的治疗创伤后应激障碍的鼻用制剂组合物，其特征在于所述药物溶液中的有效成分选自大麻素中的任意一种或多种。
3.用于治疗创伤后应激障碍的大麻二酚鼻用温敏凝胶制剂组合物，其特征在于本原料按重量份数含有0.5～5份大麻二酚、5～10份1，2-丙二醇、5～10份乙醇、30～40份空白温敏凝胶。
4.根据权利要求3中所述的治疗创伤后应激障碍的鼻用制剂组合物的制备方法，包括将药物溶液、温敏凝胶混合的步骤。
5.根据权利要4中所述的治疗创伤后应激障碍的鼻用制剂组合物的制备方法，其包括下列步骤：(1)将鼻用制剂组合物中包含的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入超纯水在4℃下充分溶胀，继续加水至全量，混匀后即得温敏性凝胶；(2)将鼻用制剂组合物中包含的药物溶液加入温度敏感性凝胶中混匀，即得鼻用凝胶制剂。
6.本发明提供了一种鼻用大麻二酚立方液晶组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、30～90份立方液晶。本发明提供的鼻用大麻二酚立方液晶组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)单油酸甘油酯中加入乙醇，将盛有二者的容器水浴加热，至单油酸甘油酯全融至澄清透明溶液；(2)将大麻二酚于水中分散均匀，放于45℃加热；(3)手持离心管于漩涡混合器上，吸取大麻二酚水溶液，迅速逐滴加入，至离心管内液体渐变稠厚，继续搅拌，继续滴加剩余溶液。
7.本发明提供的鼻用大麻二酚环糊精组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、30～90份环糊精类化合物，包括β-环糊精，羟丙基β-环糊精，磺丁基β-环糊精。本发明提供的鼻用大麻二酚环糊精组合物的制备方法，包括以下步骤：环糊精加入超纯水搅拌溶解；大麻二酚加入叔丁醇溶液超声溶解，即得大麻二酚叔丁醇溶液；在磁力搅拌条件下将大麻二酚叔丁醇溶液缓缓注入到环糊精溶液中，混合均匀，置于冷冻干燥机中冷冻干燥42h，得到大麻二酚环糊精包合物。
8.本发明提供的鼻用大麻二酚生物黏附组合物，原料按重量份数含有0.1～10份大麻二酚、10～90份生物黏附剂，包括但不限于海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、卡波姆、黄原胶、微晶纤维素、蜂蜜、聚维酮。
9.本发明提供的鼻用大麻二酚生物黏附组合物的制备方法，包括以下步骤：将生物黏附材料、乙二胺四乙酸二钠加入蒸馏水中溶解，再将大麻二酚加到上述溶液中，通过高压均质机制成均匀分散的混悬液，用氢氧化钠/盐酸调节pH为7，添加蒸馏水至足量，即得。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的鼻用制剂组合物在制备用于治疗创伤后应激障碍的药物中的用途。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110433132A (zh) * 2019-08-19 2019-11-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂
WO2022043759A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 PreveCeutical Medical Inc. Cannabinoid formulations and methods of use
WO2022104431A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 PreveCeutical Medical Inc. Sol-gel cannabinoid formulation and antiviral use
WO2022183480A1 (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 成都百裕制药股份有限公司 含有银杏内酯类化合物和大麻二酚的药物组合物及其在医药上的应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20020333A0 (fi) * 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit
CN101966144A (zh) * 2009-07-28 2011-02-09 胡容峰 奥洛他定原位凝胶的制备与应用
CN102743740A (zh) * 2007-03-29 2012-10-24 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发公司 用于经鼻给药的组合物
CN103169649A (zh) * 2013-04-11 2013-06-26 中国人民解放军总医院 温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统
CN105327349A (zh) * 2014-06-18 2016-02-17 上海翰森生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物
AU2018100925A4 (en) * 2018-07-03 2018-08-09 Zelira Therapeutics Operations Pty Ltd Cannabinoid composition and method for treating PTSD and/or anxiety
CN109789090A (zh) * 2016-06-02 2019-05-21 阿克罗斯实验室公司 大麻素的半固体和粘性液体鼻腔配制品
CN110433132A (zh) * 2019-08-19 2019-11-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20020333A0 (fi) * 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit
CN102743740A (zh) * 2007-03-29 2012-10-24 耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发公司 用于经鼻给药的组合物
CN101966144A (zh) * 2009-07-28 2011-02-09 胡容峰 奥洛他定原位凝胶的制备与应用
CN103169649A (zh) * 2013-04-11 2013-06-26 中国人民解放军总医院 温度和离子双重敏感型原位凝胶鼻腔给药系统
CN105327349A (zh) * 2014-06-18 2016-02-17 上海翰森生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂的医药用途及其药物组合物
CN109789090A (zh) * 2016-06-02 2019-05-21 阿克罗斯实验室公司 大麻素的半固体和粘性液体鼻腔配制品
AU2018100925A4 (en) * 2018-07-03 2018-08-09 Zelira Therapeutics Operations Pty Ltd Cannabinoid composition and method for treating PTSD and/or anxiety
CN110433132A (zh) * 2019-08-19 2019-11-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KALPANA S. PAUDEL ET AL.: "Cannabidiol bioavailability after nasal and transdermal application: effect of permeation enhancers", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *
LUCAS ELMS ET AL.: "Cannabidiol in the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Case Series", 《J ALTERN COMPLEMENT MED.》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110433132A (zh) * 2019-08-19 2019-11-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂
CN110433132B (zh) * 2019-08-19 2023-06-30 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 治疗创伤后应激障碍的粉防己碱鼻用制剂
WO2022043759A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 PreveCeutical Medical Inc. Cannabinoid formulations and methods of use
EP4203946A4 (en) * 2020-08-31 2024-10-16 Preveceutical Medical Inc CANNABINOID FORMULATIONS AND METHODS OF USE
WO2022104431A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 PreveCeutical Medical Inc. Sol-gel cannabinoid formulation and antiviral use
WO2022183480A1 (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 成都百裕制药股份有限公司 含有银杏内酯类化合物和大麻二酚的药物组合物及其在医药上的应用

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