CN103301065A - 一种海藻提取物的鼻喷剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种海藻提取物的鼻喷剂及其制备方法，该鼻喷剂有效成份海藻多糖的含量为每毫升溶液中含有1mg~2.5mg,甘油的含量为每毫升溶液中含有0.1mg~0.3mg，氯化钠的含量为每毫升溶液中含有4.0~5.0mg。制备方法为将海藻多糖经过灭菌，加入注射用水、保湿剂，搅拌均匀，加入其余注射用水调节渗透压，过滤，灭菌，冷却，灌装。该鼻喷剂使用方便，制备方法简单易操作,制剂无防腐剂，无菌，制剂稳定，能维持鼻粘膜湿润，有效预防病毒性流感。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含海藻提取物作为活性成分的鼻喷剂及其制备。
背景技术
海藻的多种提取物具有抗病毒活性，一种基于角叉菜胶的阴道消毒剂carraguard可有效抑制HIV和其他性传染病原，已经在南非进入了Ⅲ期临床试验；近年来，随着海藻的广泛应用以及对海藻多糖认识的深入，人们对海藻多糖生物活性的研究越来越重视，包括卡拉胶在内的硫酸化多糖因其抗病毒效能而在本领域中为人所知。
鼻病毒（HRV）由至少100个血清型组成，是普通感冒的主要致病媒介。由于血清型的数量较大，疫苗的开发成为难题；因而抗病毒剂可能是最好的治疗手段。鼻病毒感染导致普通感冒，症状例如有发热、咳嗽和鼻塞，由免疫系统共的国度或非特异性反应引起，因而鼻病毒感染的普通治疗形式包括使用诸如阿司匹林或对乙酰氨基酚、扑热息痛等镇痛药及针对咽喉的局部化形式（通常以锭剂形式递送）、通过使局部血管收缩来减轻鼻通道炎症的鼻部减充血剂、止咳剂（其用于抑制脑的咳嗽反射或通过稀释肺内黏液来发挥作用）以及第一代抗组胺剂，例如溴苯那敏、氯曲米通和克力马丁（其可减少粘液腺分泌，从而对抗阻塞、流涕的鼻子，但也可以令使用者昏昏欲睡）。
另外，海藻提取物中的活性物质与皮肤蛋白质结合形成保湿性凝胶，而且它可以通过水合作用在皮肤的表面形成保护膜，防止水分蒸发，研究人员对大量繁殖在沿海潮汐的海藻进行研究，发现其中的硫酸多糖具有明显的保湿作用。
CN101784272A中提供了包含硫酸多糖的抗病毒组合物，用于预防或治疗由呼吸道病毒感染引起或与该感染相关的病理状态或疾病，所述呼吸道病毒选自正粘病毒、副粘病毒、腺病毒和冠状病毒组成的组；CN102652017A涉及在预防性治疗或治疗性治疗由流感病毒感染相关的症状、病症或疾病中用作药剂的t-和/或k-角叉菜胶与神经氨酸酶抑制剂的组合。专利CN101678040B中提供了海藻提取物卡拉胶或其混合物在制造用于预防或治疗鼻病毒感染的抗病毒药物组合物中的应用；专利CN102065869A涉及在预防性或治疗性治疗过敏性疾病或疾病中用作药物的、基于一种海藻多糖作为活性组分的海藻提取物的药物组合物，以用于对呼吸道胃肠道或眼睛进行施用；可有效地预防和治疗I型过敏反应，并且另外可以在与非海藻多糖治疗剂一起对粘膜组合施用时发挥佐剂功能。
以上专利有关海藻多糖的抗病毒的活性和作用在上述专利申报之前就有较多研究和报道，且上述专利的实施例中均无鼻喷剂或其他剂型的制备过程，仅有该病毒试验描述。
发明内容
本发明涉及一种具有预防病毒性流感作用的海藻提取物的鼻喷剂及其制备方法。
本发明提供的鼻喷剂的制备方法操作简单，制剂无防腐剂，制剂稳定，使用方便，可维持鼻粘膜湿润，在鼻腔内形成保护膜，预防病毒性流感效果明显。
具有预防病毒性流感的海藻的生物活性物质海藻多糖，主要包括硫酸多糖、琼胶、卡拉胶等， 这些海藻多糖除了具有一定抗病毒作用，都能与皮肤蛋白质结合形成保湿性凝胶，而且它可以通过水合作用在皮肤的表面形成保护膜，防止水分蒸发，可有效隔离感冒鼻病毒。
进一步，以上海藻的提取物的海藻多糖，用于抵抗的病毒包括：甲型流感病毒、乙型流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道病毒、德国麻疹病毒和副粘病毒等。
上述的海藻多糖的制剂类型选自：鼻喷剂、滴鼻剂、口服剂型以及注射剂型；优选为鼻喷剂。
本发明鼻喷剂由有效成分海藻多糖以及保湿剂、渗透压调节剂及注射用水组成。
保湿剂选自丙二醇、山梨醇、甘油，优选为甘油；渗透压调节剂为氯化钠。
本发明的鼻喷剂中含有的有效成分海藻多糖的含量为每毫升溶液中含有1mg~2.5mg,甘油的含量为每毫升溶液中含有0.1mg~0.3mg，氯化钠的含量为每毫升溶液中含有4.0~5.0mg。
溶液PH值范围为6.5~7.0，接近中性，溶液为无色透明黏稠液体。
按照GB 15044-2009卡拉胶国标4.3中的粘度分析方法，安装在带有中空1号转子（直径约为19mm，长度约为55mm）的粘度计上，以30r/min的转速旋转，待标尺盘上指针保持稳定后，得出读数，测定卡拉胶的粘度为300~400mPa·s。
该鼻喷剂的制备过程如下：
取处方量的海藻多糖加入到灭菌容器内，加入经活性炭处理过的灭菌注射用水适量，微热搅拌均匀至清液，加入适量保湿剂溶解，搅拌均匀，加入其余注射用水，用氯化钠调节渗透压值至285-310（mOsm/kgH2O），过滤，滤液密闭加热100℃ 30min,冷却至室温，灌装。
该鼻喷剂的容量为每瓶12mL，每喷剂量为0.10~0.12mL，保持粘膜湿润、预防病毒性流感的剂量为0.60~0.72mL/日，每日三次。
本发明的鼻喷剂制备方法简单，易操作，该制剂无防腐剂，制剂稳定，使用方便，适用于一岁以上人群，能有效维持鼻粘膜湿润，预防病毒性流感 ，降低其发生的几率。
具体实施方式
实施例1 海藻提取物鼻喷剂的制备
处方组成：海藻多糖2g，甘油200g，50g氯化钠，其余为注射用水。
制备工艺：取处方量的海藻多糖加入到灭菌容器内，加入经活性炭处理过的灭菌注射用水适量300ml，微热搅拌均匀至清液，加入适量保湿剂溶解，搅拌均匀，再加入剩余的注射用水700 ml放冷后用50g氯化钠调节渗透压至285-310（mOsm/kgH2O），过滤，滤液密闭加热100℃ 30min,冷却至室温，灌装，分装于塑料喷瓶中(12mL/瓶), 即得。（注：瓶口为特殊的喷雾泵（喷雾系统），含无菌过滤器）
实施例2 鼻喷剂的性状、pH、最低装量、每喷量检查
根据实施例的制备方法，制备三个批次的产品，分别为001、002、003批次，对其进行性状、PH值、装量、每喷量、均匀度的检查。
表1 检查结果
| 批次 | 性状 | PH值 | 装量ml | 每喷量μl/次 |
| 001 | 透明无色黏稠液体 | 7.01 | 11.98±0.19 | 116.3±1.8 |
| 002 | 透明无色黏稠液体 | 7.10 | 12.01±0.16 | 108.6±1.4 |
| 003 | 透明无色黏稠液体 | 7.05 | 11.98±0.29 | 112.7±1.6 |
该鼻喷剂为透明无色液体，溶液均匀，PH为中性，每喷剂量含主药量均一。
实施例3 海藻多糖鼻喷剂的稳定性考察
本品考察在正常光条件下配液，将该溶液在正常光条件下放置12h，测0、4、8、12h的吸光度、含量及有关物质，结果如下：
表2正常光条件下配制的溶液稳定性结果
从实验结果看出，正常光条件下配制的海藻多糖鼻喷剂溶液颜色、含量和有关物质符合要求，且正常光条件下放置12h后与0h相比，吸光度、含量及有关物质无明显变化，所以认为正常光条件下，配制的海藻多糖溶液稳定。
强光照射试验 将本品横置于光照箱中，一定时间后取样测定，温度为（60+2）℃，考察制剂性状、PH值、每瓶总喷次等，考察时间为0、0.5、10d，所测结果与0点时比较基本一致，质量稳定。考察结果如下见。
表3强光稳定性考察结果
| 时间（d） | 性状 | PH值 | 每瓶总喷次 |
| 0 | 透明无色黏稠液体 | 7.10 | 119.3±1.8 |
| 0.5 | 透明无色黏稠液体 | 7.10 | 119.4±1.4 |
| 10 | 透明无色黏稠液体 | 7.10 | 119.2±1.9 |
实施例4海藻提取物鼻喷剂粘度的测定
仪器：旋转式粘度计（Brook field）。
分析步骤：将鼻喷剂的溶液500g置于75℃的恒温槽中，预先将粘度计的摆锤和防护套在水中加热至75℃干燥后，安装在带有中空1号转子（直径约为19mm，长度约为55mm）的粘度计上，以30r/min的转速旋转，待标尺盘上指针保持稳定后，得出读数。
实验结果测定其粘度为300~400mPa·s。
实施例5 海藻多糖鼻喷剂预防流感的动物实验
实验动物：昆明种小鼠30只 体重18~25g 。
试验过程：将小鼠分三组，第一组是通过不施麻醉的鼻内滴注（i.n.）利用致死量（10xLD50）的流感A/PR/8/34病毒感染小鼠，然后只使用安慰剂治疗（每个鼻孔25μl 0.5%氯化钠水溶液）作为阴性对照；第二组小鼠先在每个鼻腔内使用上述实施例中的鼻喷剂，然后再通过不施麻醉的鼻内滴注（i.n.）利用致死量（10xLD50）的流感A/PR/8/34病毒；第三组小鼠小鼠先在每个鼻腔内使用的一半浓度的上述实施例中鼻喷剂，然后再通过不施麻醉的鼻内滴注（i.n.）利用致死量（10xLD50）的流感A/PR/8/34病毒；结果如下：
表4 预防流感的结果
安慰剂治疗组的所有小鼠在10天内均死亡。使用鼻喷剂组的小鼠10只动物中有6只幸免于致命性病毒的感染而存活。使用鼻喷剂一般浓度的治疗组10只动物中有4只免于感染而幸存，其余在15内死亡。
实验证明，该海藻提取物海藻多糖鼻喷剂能有效的预防病毒性流感，且预防剂量合理。
Claims (7)
1.一种海藻提取物的鼻喷剂，其组成为海藻多糖、保湿剂、渗透压调节剂和注射用水；其中海藻多糖含量为1.0~2.5mg/mL，保湿剂含量为0.1~0.3mg/mL。
2.权利要求1所述的鼻喷剂中的保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇，优选甘油。
3.权利要求1所述的鼻喷剂中的渗透压调节剂为氯化钠，含量为4.0~5.0mg/mL。
4.权利要求1所述的鼻喷剂的PH值范围为6.5~7.0。
5.权利要求1所述的鼻喷剂中海藻多糖的粘度为300~400mPa·s。
6.一种权利要求1所述鼻喷剂的制备方法，制备过程如下：
取处方量的海藻多糖加入到灭菌容器内，加入经活性炭处理过的灭菌注射用水适量，微热搅拌均匀至清液，加入适量保湿剂溶解，搅拌均匀，加入其余注射用水用氯化钠调节渗透压至285-310（mOsm/kgH2O），过滤，滤液密闭加热100℃ 30min,冷却至室温，灌装。
7.权利要求1所述鼻喷剂，在维持鼻粘膜湿润、预防病毒性流感方面的应用。
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