CN102274179A - 一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：乙酰甲喹0.005%～10.00%、表面活性剂15.00%～45.00%、油1.00%～15.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。本发明外观为淡黄色或黄色澄清透明的液体，具有稳定性好，分散性强，渗透性好，生物利用度高等特点，使药物疗效增强，毒性降低，并具有透皮和靶向作用，同时，生产能耗低，安全性高，可大量生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种乙酰甲喹药物的新剂型，特别涉及一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物及其制备方法。
背景技术
乙酰甲喹（Mequindox）,又名痢菌净，是治疗仔猪黄白痢病的特效药，具有广谱抗菌、高效、低毒、体内分布广、低耐药性的特点，是治疗仔猪黄白痢病的特效药。乙酰甲喹的抗菌机理是抑制菌体的脱氧核糖核酸（DNA）合成。对多数细菌具有强大的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效。但乙酰甲喹的微溶水，在动物体内消除快，半衰期约2h，给药8h血液中已检测不到药物。目前市场上主要有乙酰甲喹预混剂、混悬型粉剂、注射液等剂型。上述剂型存在的主要问题是：第一，由于乙酰甲喹在水中溶解度极低，所以水溶液的载药量极低；第二，对于新生的仔猪注射给药，给药不方便且仔猪的应激性大。第三，乙酰甲喹在体内半衰期短，因此需连续给药。因此，乙酰甲喹普通剂型的生物利用度低，治疗效果和药效时间有待提高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的问题及缺陷，提供一种溶解度高、缓释性好，生物利用度高的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物。
实现上述发明目的的技术方案是一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，该纳米乳药物粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：
乙酰甲喹0.005%～10.00%、表面活性剂15.00%～45.00%、油1.00%～15.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
所述的表面活性剂是RH-40、EL-40、吐温-80中的任一种。
所述的油是乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、橄榄油、肉桂醛、香芹酚中的任一种或几种混合物。
本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的优选配比是：乙酰甲喹0.01%～8.00%、表面活性剂20.00%～40.00%、油5.00%～10.00%，余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的最佳配方是：乙酰甲喹4.00%、表面活性剂 30.00%、油7.00%、蒸馏水59.00%。
本发明的另一目的是提供乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的制备方法，包括以下步骤：
1）按配方称取乙酰甲喹、表面活性剂、油、蒸馏水，备用；
2）将乙酰甲喹、表面活性剂和油混合搅拌均匀；
3）将蒸馏水缓慢加入步骤2）制备的溶液中，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得。
适当超声乳化及加热有助于药物溶解，直至乙酰甲喹完全溶解。
本发明纳米乳抗菌药物的基质由表面活性剂、油相、和水3部分组成，是一种粒径在1～100nm之间的各向同性的热力学稳定体系。处方设计原则：作为药物载体，纳米乳首先应符合一般药物载体的要求，即无毒、无刺激、无不良药理作用、具有良好的生物相容性、不影响主药的药效和稳定性；另外由于纳米乳自身的特性，它对处方组成还有特殊的要求，对药物有较强的增溶能力并能在较大范围内形成稳定的纳米乳区。本发明遵循此原则。
在表面活性剂的选择上，本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定，不易受强电解质、无机盐类的影响，也不易受酸碱的影响，并且与其他表面活性剂的相容性好，溶血作用较小。理论上，O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8-18之间，考虑到制备工艺的简单性，即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性，本发明选用HLB介于10-15之间的液态非离子型表面活性剂，或者与一种HLB< 10的非离子表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有：聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油（RH40）、聚氧乙烯醚(40)蓖麻油（EL40）、吐温-80中的一种或几种混合物。
本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时，所形成的乳状液稳定的原则，所述的油是乙酸乙酯，三乙酸甘油酯，肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、橄榄油、肉桂醛、香芹酚的任一种或几种混合物。
本发明的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物主要用于猪、牛、鸡、鱼等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别涉及到畜禽消化道感染，如仔猪黄白痢、猪红痢、犊牛腹泻病，动物副伤寒病、动物巴氏杆菌病、鸡白痢病、鸡大肠杆菌病。用法及用量：混饮，用本品100ml（2%）兑水80L，供畜禽自由饮用，连用三天。喷涂，用本品100ml（2%）兑温水1L喷洒或涂抹在仔猪背部，治疗仔猪黄白痢，连用三天。
本发明的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物与现有技术相比，具有以下优点：
1）具有粘度低，稳定性好，分散性强，吸收迅速，靶向释放药物的特点，并可提高乙酰甲喹的生物利用度，延长药物在体内的半衰期，降低毒副作用。
2）具有表面张力低，浸润性好，透皮性高的特点，所以能使药物通过经皮给药治疗仔猪黄白痢。
附图说明
图1是本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的透射电镜图。
具体实施方式
以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐明本发明所述药物的有益效果。
试验例1本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的体外抗菌活性试验
以乙酰甲喹溶液、酒石酸泰乐菌素溶液为对照，测定本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物对致病性大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌、密螺旋体的抗菌效果，以最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示，见表1。由表1可知，乙酰甲喹纳米乳对致病性大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌的MIC是乙酰甲喹溶液和酒石酸泰乐菌素溶液的1/4；对痢疾杆菌、密螺旋体的MIC是乙酰甲喹溶液的1/4,是酒石酸泰乐菌素溶液的1/8。结果表明乙酰甲喹纳米乳的体外抗菌效果优于乙酰甲喹溶液，与酒石酸泰乐菌素溶液相比抑菌效果显著。
表1 最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）（单位：μg/ml）
试验例2本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的治疗仔猪白痢试验
在确诊由大肠杆菌病原引起发病的陕西某养猪场，选择20日龄有临床症状的体重相近的病猪80只。把试验动物分成试验组（即乙酰甲喹纳米乳抗菌药物组）和对照组（ 即乙酰甲喹溶液组）。在试验动物出现白痢症状后试验组和对照组分别按5mg/kg（以乙酰甲喹计）每天灌服1次给药。
疗效评价指标
治愈：投药2～3次后症状完全消失，粪便成形，肛门无红肿或黏湿感，有食欲、体温正常者为治愈。以治愈猪只的数量计算治愈率。
有效：投药4～5次后，精神、食欲好转，症状减轻，粪便成软条或变稠者为有效。据此计算每组动物中的治疗有效率。
无效：用药中死亡或用药6～7次后，症状未减轻或继续恶化为无效。据此计算每组中治疗无效率。
经过临床疗效观察统计表明 试验组对仔猪白痢的治愈率为80%（32/40)，有效率是95%(38/40 )，无效率为5%（2/40)，对照组的分别为70%（28/40），80%（32/40），20%（8/20）。试验组对仔猪白痢的有效率比对照组高15%，差异极显著（P<0.01）。由此可见，乙酰甲喹纳米乳抗菌药物在治疗仔猪白痢上比乙酰甲喹溶液有明显优势。
将本发明的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物进行高速离心和在-4℃、室温25℃、60℃条件下进行留样观察看其稳定性，是否有分层、浑浊或结晶析出。
1.高速离心试验对乙酰甲喹纳米乳抗菌药物稳定性的影响
取制备的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物药液适量于离心管中，密封管口，置高速离心机中，以12000r/min的转速进行离心，经30min离心乙酰甲喹纳米乳抗菌药物保持澄清透明，未见分层、浑浊或结晶析出现象。
2.取制备的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，分装于若干玻璃瓶中，密封后分别置于冰箱-4℃、室温25℃、60℃条件下考察60d，每个5d观察样品。结果表明，该纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明的外观，未见分层、浑浊或结晶析出现象。可见本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物是一种稳定的药物；且制备工艺简单，能耗低，安全性高，可大量生产，从而用于畜禽临床疾病。
以下通过实施例来进一步阐述本发明乙酰甲喹纳米乳抗菌药物及其制备方法。以下实施例是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
将乙酰甲喹 0.01g，RH-40 26.78g，IPM 2.98g搅拌均匀，然后缓慢加入蒸馏水70.23g，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得。
实施例2
乙酰甲喹 5g，EL40 40g，肉桂醛 0.44g，三乙酸甘油酯 4g，蒸馏水 50.56g。
实施例3
乙酰甲喹 0.05g，吐温-80 27g，三乙酸甘油酯6.75g，蒸馏水66.2g。
实施例4
乙酰甲喹4.5g，RH40 37.7g，乙酸乙酯1.1g，香芹酚3.08g，蒸馏水53.62g。
实施例5
乙酰甲喹0.005g，EL40 24.295g，乙酸乙酯8g，橄榄油2g，蒸馏水65.7g。
实施例6
乙酰甲喹3.68g，RH40 24.2g，肉桂醛5.93g，香芹酚2.97g，蒸馏水63.22g。
实施例7
乙酰甲喹 1.32g，RH40 30.07g，肉桂醛 6.60g，蒸馏水62.01g。
实施例8
乙酰甲喹 1.4g，EL40 28g，肉桂醛 7g，水63.6g。
实施例9
乙酰甲喹 10g，RH40 26.97g，乙酸乙酯 0.84g，肉桂醛 5.9g，蒸馏水 56.29g。
实施例10
乙酰甲喹 0.85g，吐温-80 21.00g，香芹酚 1g，肉桂醛 1g，蒸馏水 76.15g。
实施例11
乙酰甲喹 0.94g，EL40 26.76g，肉桂醛4.5g，IPM 0.2g，蒸馏水 67.6g。
实施例12
乙酰甲喹 0.69g，EL40 24.15g，乙酸乙酯 11.00g，蒸馏水64.16g。
Claims (4)
1.一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，其特征在于，该纳米乳粒径在1～100nm之间，由下述质量百分比的原料组成：
乙酰甲喹 0.005%～10.00%
表面活性剂 15.00%～45.00%
油 1.00%～15.00%
余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%；
所述的表面活性剂是RH-40、EL-40、吐温-80中的任一种；
所述的油是乙酸乙酯、三乙酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、肉桂醛、香芹酚中的任一种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料组成：
乙酰甲喹 0.01%～8.00%
表面活性剂 20.00%～40.00%
油 5.00%～10.00%
余量为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
3.一种乙酰甲喹纳米乳抗菌药物，其特征在于，由下述质量百分比的原料组成：
乙酰甲喹 4.00%
表面活性剂 30.00%
油 7.00%
蒸馏水 59.00%。
4.权利要求1所述的乙酰甲喹纳米乳抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）按配方称取乙酰甲喹、表面活性剂、油、蒸馏水，备用；
2）将乙酰甲喹、表面活性剂和油混合搅拌均匀；
3）将蒸馏水缓慢加入步骤2）制备的溶液中，同时不断搅拌，直至形成均匀透明的体系，即得。
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