CN104274826A - 一种水包油型复方粘菌素纳米乳 - Google Patents
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Abstract
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，属于医药技术领域，所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物1～18份、表面活性剂15～40份、助表面活性剂0～20份、粘菌素1～20份、油1～20份、水20～70份。本发明的复方粘菌素抗菌纳米乳粒径分布较窄，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有很好的流动性，服用方便，纳米乳制剂提高了粘菌素的溶解度和渗透性，使得药物的生物利用度得到改善。苦瓜水提物与粘菌素复合，两者的抗菌能力能够得到相互促进和提升，抗菌效果更加稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水包油型纳米乳——以苦瓜水提物和粘菌素为有效成分的复方抗菌纳米乳。
背景技术
粘菌素又名粘杆菌素、克利斯汀（colistin）、多粘菌素E（Polymyxin E）、抗敌素等，是由多粘杆菌培养液中获得的碱性琐环状多肽类（polypeptide system）抗生素，为多粘菌素E1和E2的混合物。为白色结晶或结晶性粉末，微溶于水，不易潮解。其硫酸盐硫酸粘菌素性质十分稳定，为白色粉末，易溶于水，微溶于甲醇、乙醇，不溶于丙酮、乙醚等。在pH值为3-7.5范围内较稳定。耐热，消化道不易吸收，排泄迅速、毒性小，无副作用，不易产生耐药菌株，是最安全的畜禽促生长抗生素之一。
硫酸粘菌素的抗菌谱较窄，主要对革兰氏阴性菌有很强的抗菌作用，几乎对所有革兰氏阴性菌有效，对绿脓杆菌有显著作用；对革兰氏阳性菌和真菌无作用。
硫酸粘菌素在肠道的吸收率非常低，除非是大量给药，才可在血中测出其存在。以小白鼠为例，硫酸粘菌素的急性毒性LD50是 4.86mg／kg（皮下注射），720mg／kg（经口投与），硫酸粘菌素经口投时，有时会有恶心、软便、搔痒等副作用产生。
硫酸粘菌素以口服给药时，不被肠道所吸收，但肌肉注射时，血液吸收良好，注射后30分钟至1小时血中浓度达到高峰，6小时后血液、肝、肾、胆汁中均已无法检出，它会与血浆蛋白结合而失去50％的活力，所以它的持续时间短。经注射后于肌肉组织中慢慢水解放出粘菌素，且大部分粘菌素均由尿中排出，故其在血中之浓度与肾脏之功能关系非常密切，它不会渗入脑脊髓障隔。
目前，市场上已有如已有粘菌素的抗菌药物，但其制剂大都为针剂或者片剂。片剂口服固然方便，但药物的溶出速率慢，加上肝脏对药物的首过效应，从而造成药物的生物利用度降低；针剂虽然能够避免首过效应，但使用不方便，而且操作起来会给病人带去痛苦，如产生局部红肿疼痛。而且单独使用粘菌素作用效果单一，不能获得更为理想的疗效。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种水包油型复方粘菌素纳米乳。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种水包油型复方粘菌素纳米乳，所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物1～18份、表面活性剂15～40份、助表面活性剂0～20份、粘菌素1～20份、油1～20份、水20～70份。
所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物1～15份、表面活性剂15～30份、助表面活性剂1～10份、粘菌素5～15份、油5～20份、水25～65份。
所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物7.1份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、粘菌素5.4份、油11份、水46.5份。
所述水为蒸馏水。
所述表面活性剂为聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油（RH-40）、蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、吐温80和泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。助表面活性剂除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB），使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，能够促进曲率半径很小的膜形成，扩大纳米乳的乳区面积。
所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯，油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
所述油为肉豆蔻酸异丙酯。
本发明的纳米乳可通过以下步骤制备：1）按上述重量比称取粘菌素、油、表面活性剂和助表面活性剂、苦瓜水提物和水；2）室温条件下将粘菌素、表面活性剂和助表面活性剂搅拌均匀得到油相溶液；3）将苦瓜水提物溶解在水中，得到水相溶液；4）将水相溶液加入到油相溶液中，搅拌均匀得到所述纳米乳，其具体过程为：初期滴加水相溶液时，体系会变粘稠，随着水相溶液的逐渐增加，体系黏稠度增大；当水相溶液的量增大到一定程度后，体系由油包水变为水包油型，其黏度会突然转稀，此时为制备该纳米乳时加入水相溶液的临界点，此时可以继续加入水相溶液，以得到较稀的纳米乳。在制备水相溶液时，也可先取少量水将黄连提取物溶解，将其加入体系后再加入剩余的水。
本发明制得的纳米乳粒径在50.9～95.7nm之间，平均粒径为74.1nm，可制成口服液直接口服，也可进一步包封在胶囊中或制成冻干粉。
纳米乳（nanoemulsion）又称微乳（microemulsion），是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成的透明或半透明的均相分散体系。一般来说，纳米乳分为三种类型，即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳米乳(W/O)以及双连续型纳米乳(B.C)。纳米乳具有许多其它制剂无可比拟的优点：①为各向同性的透明液体，属热力学稳定系统，经热压灭菌或离心也不能使之分层；②工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成，纳米乳粒径一般为1～100nm；③黏度低，可减少注射时的疼痛；④具有缓释和靶向作用；⑤提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收，提高药物的生物利用度。
苦瓜水提物为棕色粉末，味苦，具有抗菌、抗病毒的效果，研究显示苦瓜水提物可以抑制淋巴细胞增生和巨噬细胞及淋巴细胞活性，对革兰氏阳性杆菌和革兰氏阴性杆菌具有抗菌作用，对肉类食品具有抑菌防腐作用。苦瓜水提物为苦瓜全成分的水提物，可通过下述方法获得：以干燥苦瓜为原料，以水为溶剂，10倍量水沸腾提取三次，每次2小时，合并三次的提取液，浓缩蒸发水至比重d=1.10-1.15的浸膏，喷雾干燥，即得苦瓜水提物粉末。
本发明中，纳米乳为粘菌素提供了良好的溶解环境，口服后可经淋巴吸收，克服了药物在体内的首过效应，从而减少胃肠道不良反应和肝损伤；提高粘菌素在机体内的运转和吸收能力，降低肾脏损伤。同时，这种剂型上的转变使得粘菌素与苦瓜水提物的复合成为可能，从而使药物整体的抗菌能力增加，具体而言，本发明的技术方案具有如下优势：
（1）制得的纳米乳粒径分布较窄，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。
（2）获得的制剂可通过口服给药：粘菌素在水中不溶，人体对该药物的转运和吸收极其困难。将其制成纳米乳制剂，极大地提高了粘菌素的溶解度和渗透性，口服时可经淋巴吸收，克服了首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。
（3）将粘菌素与苦瓜水提物有机结合，改善了药物的抗菌效果，提高了药物的治疗能力，制剂整体的抗菌效果更稳定、更直接。
（4）起效迅速：给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，同时药效得到增强，药物的用量和使用次数减少。
（5）制得的纳米乳还可进一步加水稀释，从而制得不同浓度药物含量的纳米乳。
（6）本发明采用的配方和方法简单可行，便于大规模工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中复方粘菌素纳米乳的透射电镜照片；
图2是实施例1中复方粘菌素纳米乳的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，其重量组成为：苦瓜水提物7.1份、表面活性剂（EL-40）25份、助表面活性剂（乙醇）5份、粘菌素5.4份、油（肉豆蔻酸异丙酯）11份、蒸馏水46.5份。
其制备方法如下：
1）称取粘菌素5.4g、EL40 25g、乙醇5g、肉豆蔻酸异丙酯11g、苦瓜水提物7.1g和水46.5g；
2）室温条件下将粘菌素、EL40、肉豆蔻酸异丙酯和乙醇搅拌均匀得到油相溶液；
3）将苦瓜水提物溶解在水中，得到水相溶液；
4）将水相溶液加入到油相溶液中，搅拌均匀即得纳米乳。
实施例2
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，其重量组成为：苦瓜水提物2.3份、表面活性剂（EL-40）30份、助表面活性剂（1,2丙二醇）4份、粘菌素10.7份、油（丁酸乙酯）7份、水46份。
其制备方法同实施例1。
实施例3
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物7.3份、表面活性剂（RH-40）20份、助表面活性剂（丙三醇）8份、粘菌素8.5份、油（蓖麻油）9份、水47.2份。
其制备方法同实施例1。
实施例4
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物9.1份、表面活性剂（RH-40）16份、助表面活性剂（乙醇）8份、粘菌素5.9份、油（油酸乙酯）13份、水48份。
其制备方法同实施例1。
实施例5
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物7.3份、表面活性剂（吐温80）27份、助表面活性剂（丙三醇）3份、粘菌素7.5份、油（肉桂醛）15份、水40.2份。
其制备方法同实施例1。
实施例6
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物7.9份、表面活性剂（吐温80）21份、助表面活性剂（PEG400）7份、粘菌素6.5份、油（大豆油）12份、水45.6份。
其制备方法同实施例1。
实施例7
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物18份、表面活性剂（吐泊洛沙姆188 25份、span80 15份）40份、助表面活性剂（PEG400）15份、粘菌素1份、油（脂肪酸甘油酯）1份、水25份。
其制备方法同实施例1。
实施例8
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物1份、表面活性剂（泊洛沙姆188）15份、助表面活性剂0份、粘菌素20份、油（甲酸乙酯10份、乙酸乙酯10份）20份、水44份。
其制备方法同实施例1。
实施例9
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物1份、表面活性剂（吐温80）15份、助表面活性剂（丙三醇）10份、粘菌素15份、油（亚油酸10份、油酸5份、菜籽油5份）20份、水29份。
其制备方法同实施例1。
实施例10
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物15份、表面活性剂（吐温80）30份、助表面活性剂（乙醇）1份、粘菌素5份、油（肉豆蔻酸异丙酯）5份、水44份。
其制备方法同实施例1。
实施例11
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物15份、表面活性剂（EL-40）30份、助表面活性剂（乙醇）10份、粘菌素20份、油（肉豆蔻酸异丙酯）5份、水20份。
其制备方法同实施例1。
实施例12
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物1份、表面活性剂（RH-40）15份、助表面活性剂（乙醇）1份、粘菌素5份、油（肉豆蔻酸异丙酯）8份、水70份。
其制备方法同实施例1。
实施例13
一种水包油型复方粘菌素纳米乳，重量组成为：苦瓜水提物5份、表面活性剂（吐温80 10份、span80 10份）20份、助表面活性剂（乙醇）1份、粘菌素5份、油（肉豆蔻酸异丙酯）4份、水65份。
其制备方法同实施例1。
实施例14：试验
14.1 粒径分析
在透射电子显微镜下对实施例1-13的纳米乳产品进行观察，发现液滴呈类球形，分散性好，无粘连。图1是实施例1复方粘菌素抗菌纳米乳的透射电镜照片。利用马尔文粒度分析仪对实施例1的纳米乳进行检测，检测结果如图2所示，从图中可以看出，乳液粒径分布在38.9～80.1nm之间，平均粒径为56.8nm。
稳定性分析
取实施例1-13的纳米乳产品分别进行高速离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等，观察本发明的复方粘菌素纳米乳的稳定性，确认是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象出现。
高速离心试验
取各实施例样品分别装入离心管中，以15000 r/min的转速离心10 min。离心后对样品进行观察，发现各实施例样品在离心后依然能够保持离心前的澄清透明状态，未出现分层、浑浊或晶体析出等现象。
光稳定性试验
取各实施例样品装入无色透明的小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于1d、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明，在10d观察期内，各实施例样品均保持澄清透明状态，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
温度稳定性试验
取各实施例样品，每个实施例分三份，装入无色透明的玻璃瓶中，密封。将各分样品分别放置于4℃、室温（25℃）和40℃环境中留样考察30d，每隔5d取样观察。结果表明，在30d观察期内，实施例1-13的复方粘菌素抗菌纳米乳在三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。
长期稳定性试验
取各实施例样品，每个实施例分三份，装入棕色玻璃瓶内密封，置于(25±2)℃、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于 0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，基于回归分析的药品有效期测算方法，计算复方粘菌素抗菌乳抑菌药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，复方粘菌素抗菌乳抑菌药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的粘菌素和苦瓜水提物含量随时间延长而逐渐降低，由其含量—时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出复方粘菌素纳米乳抑菌药物的有效期为38.27个月（以时间短者为标准）。
毒性试验
以市售粘菌素片剂为对比药剂，按照新药非临床安全性评价方法进行急性毒性试验：重复给药毒性试验、遗传毒性试验（包括Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验）、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验）、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下：
本品对小鼠急性毒性实验结论：与市售粘菌素片剂对比，复方粘菌素抗菌纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。
本发明产品的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。
大鼠30d 喂养本发明产品的结果表明：与市售粘菌素片剂对比，在试验期内，复方粘菌素抗菌纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。
本品长期毒性实验结论：与市售粘菌素片剂对比，在试验期内，复方粘菌素抗菌纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。
药物动力学
对实施例1所制得的纳米乳进行药物动力学实验。
试验结果表明，复方粘菌素纳米乳口服后，粘菌素很快被吸收并水解成活性的喹那普利拉，于给药1小时，血药浓度达到峰值，半衰期为2小时。喹那普利主要从肾脏排泄，61份由尿排泄，37份由粪排泄。
对其他实施例进行药物动力学实验，均也得到了相似的结果。
药效对比
对实施例1所制得的复合纳米乳进行抑菌圈实验，同时，以粘菌素与苦瓜水提物简单混合组做对比试验，米诺环素和银杏叶水提物的有效用量均相同。
抑菌圈实验：取不同来源的大肠杆菌（分别标记为A-D）接种到营养琼脂表面，然后用细针头蘸取药片贴到琼脂上，置37℃培养箱中培养24h，观察抑菌情况并记录抑菌圈大小。结果见表1所示。
表1药效对比试验结果
结果表明，本发明制得的复方粘菌素纳米乳能很好的抑菌效果，粘菌素与苦瓜水提物二者具有显著协同抑菌效果。
Claims (8)
1.一种水包油型复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物1～18份、表面活性剂15～40份、助表面活性剂0～20份、粘菌素1～20份、油1～20份、水20～70份。
2.如权利要求1所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物1～15份、表面活性剂15～30份、助表面活性剂1～10份、粘菌素5～15份、油5～20份、水25～65份。
3.如权利要求1所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述纳米乳的重量组成为：苦瓜水提物7.1份、表面活性剂25份、助表面活性剂5份、粘菌素5.4份、油11份、水46.5份。
4.如权利要求1所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述水为蒸馏水。
5.如权利要求1-3任一所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80和泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物。
6.如权利要求1-3任一所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述助表面活性剂选自乙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
7.如权利要求1-3任一所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述油选自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯，油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亚油酸、丁酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯和油酸。
8.如权利要求7所述的复方粘菌素纳米乳，其特征在于，所述油为肉豆蔻酸异丙酯。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN106377757A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-02-08 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN106667909A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-05-17 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种蟾酥总内酯纳米乳及其制备方法 |
| CN111110631A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-05-08 | 苏国霞 | 一种高效广谱的抗菌纳米乳及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1676125A (zh) * | 2004-03-31 | 2005-10-05 | 张昊 | 含有紫杉碱类或难溶药物的纳米级乳剂 |
| CN102223876A (zh) * | 2008-09-26 | 2011-10-19 | 纳米生物公司 | 纳米乳剂治疗性组合物及其使用方法 |
-
2014
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1676125A (zh) * | 2004-03-31 | 2005-10-05 | 张昊 | 含有紫杉碱类或难溶药物的纳米级乳剂 |
| CN102223876A (zh) * | 2008-09-26 | 2011-10-19 | 纳米生物公司 | 纳米乳剂治疗性组合物及其使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张雁 等: "苦瓜水提物抑菌作用的初步探讨", 《食品工业科技》, vol. 29, no. 12, 31 December 2008 (2008-12-31) * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106377757A (zh) * | 2016-03-04 | 2017-02-08 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN109512998A (zh) * | 2016-03-04 | 2019-03-26 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 含氧碳氢衍生物的酯化衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN106377757B (zh) * | 2016-03-04 | 2020-05-19 | 广州英赛特生物技术有限公司 | 含氧碳氢衍生物作为多粘菌素的协同增效剂的应用 |
| CN106667909A (zh) * | 2016-12-31 | 2017-05-17 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种蟾酥总内酯纳米乳及其制备方法 |
| CN111110631A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-05-08 | 苏国霞 | 一种高效广谱的抗菌纳米乳及其制备方法 |
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