CN104338147A - 一种用于缓控释给药的软膏组合基质 - Google Patents

Abstract

一种用于缓控释给药的软膏组合基质，属于药物制剂技术领域。该软膏组合基质含有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，该基质与药物通过研混制得软膏。该软膏在37℃，100rpm体外释放条件下溶胀并长时间保持药物以零级或近似零级释放药物。凡士林与人体组织适应性好，具有促进伤口愈合的作用；亲水性表面活性剂吸收体液使组合基质溶胀并可形成药物释放通道；山嵛酸甘油酯生物相容性好，增加热稳定性；纤维素衍生物的粘合作用，避免基质溶蚀并促进药物的释放。该软膏适合于正常或者破损组织给药，避免了溶蚀物的污染和清理，减少了用药次数，提高了患者用药顺应性，用于皮肤、口腔、直肠和阴道等缓控释软膏制剂。

Description

一种用于缓控释给药的软膏组合基质

技术领域

本发明涉及一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其属于药物制剂技术领域。

背景技术

缓控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。缓控释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，因此越来越受到人们的广泛关注。传统的药理学研究表明：心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。随着一些新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现，为缓控释制剂的发展提供了广阔空间。目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大。现在已有的缓控释制剂有片剂、注射剂、胶囊剂、植入剂、透皮贴剂、软膏剂等。其中缓控释软膏主要用于皮肤、口腔、直肠或阴道的局部及全身给药。

烧伤在生活中十分常见，是指由热液(水、汤、油等) 、热汽或固体、激光、射线或酸碱及电灼热接触造成的组织损伤，主要指皮肤和黏膜，严重者也可伤及皮下和粘膜下组织。其发病率呈上升趋势，据第三军医大学有关资料及美国的调查统计，每年百万人中约有1 万人烧伤。在夏季多发,受伤的部位以头颈、手足、四肢等暴露部位为多。感染是烧伤患者最常见的并发症，70%左右的死亡病例与烧伤感染密切有关。烧伤感染主要来自创面的污染，加之烧伤后人抵抗力的降低，细菌在创面上繁殖，导致创面感染，从而加重组织的损伤。细菌还随着体液的吸收进入血液引起败血症或脓毒血症，常见的细菌有金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等。防治感染是治疗烧伤的主要内容，因此我们迫切的需要寻找更为有效的药物。烧伤造成了机体组织损伤，由于深度烧伤处组织坏死、血管栓塞、局部血运差，无法有效控制创面感染，局部用药优于全身用药，因此外用药物在烧烫伤治疗中占有重要地位。目前临床上治疗烧烫伤的外用药物有多种，主要有防止感染、促进创面愈合、加速成痂以及活血化瘀的药物。治疗烧伤的外用剂型有多种，常见的有软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、油剂、涂膜剂、散剂和酊剂。软膏剂是目前治疗烧烫伤使用较多的一种剂型，因其富有黏性，外敷患处，既可避免外来刺激和细菌感染，又可消炎止痛，改善局部血液循环，有利于创面组织的修复和再生，适用于各种烧烫伤创面。

牙周炎（periodontitis）是口腔健康的“头号杀手”，出现的前期症状也是口腔“亚健康”恶化的主要特征。牙周炎是侵犯牙龈和牙周组织的炎症，是一种慢性、进行性、破坏性疾病，是成年人牙齿丧失的主要原因。本病多因为菌斑，牙石，食物嵌塞，不良修复体，咬创伤等引起，牙龈发炎肿胀，同时使菌斑堆积加重，并由龈上向龈下扩延。由于龈下微生物环境的特点，龈下菌斑中滋生着大量牙周炎致病菌，主要是厌氧菌，如牙龈类杆菌、中间类杆菌、螺旋体等，使牙龈的炎症加重并扩延，导致牙周袋形成和牙槽骨吸收，造成牙周炎。牙周炎常规的治疗方法是清除或控制临床炎症和致病因素，包括口腔自洁，拔除有问题和不利修复的牙，龈上洁治，龈下刮治以清除菌斑、牙石等，同时必须使用抗菌药以控制炎症。

目前，治疗牙周炎主要有口服给药和牙周局部给药两种途径，口服给药剂量大，且易引起全身系统性的副作用。故口服给药的治疗方法已逐渐被局部用药取代。牙周局部用药主要应用硝基咪唑类药物、米诺环素等抗生素药物，剂型有牙周用口腔贴片、牙周条及漱口液体制剂等，这些剂型主要存在以下问题： 1）牙周条在用药时有异物感，硬、不舒适。2）牙周用口腔贴片一牙床一片，1天2次，在口腔环境下贴敷性较差。3）其他液体漱口制剂局部停留时间短，需要频繁给药，患者依从性差。普通口腔软膏用药，也存在口腔环境易溶蚀，药效作用时间短等问题，而缓释软膏局部给药后停留时间长，临床体验舒适，能持续稳定释药，副作用小，降低用药频率，显著提高患者依从性。

专利CN102166191A制备的盐酸米诺环素控释纳米脂质体是由盐酸米诺环素、脂相、有机溶剂、支架剂和缓冲溶液组方制备成的冻干剂，再制备成外用液、乳膏剂、凝胶剂、贴剂或涂膜剂。本发明给药途径多样、可控释纳米药物，可达到靶向输送的目的，提高了药物在靶部位的治疗浓度，对正常细胞则无损害或抑制作用，减轻或避免毒副反应；制剂膜材与哺乳动物细胞相似，不会引起局部组织损伤和免疫抑制作用，不诱发过敏反应而能多次长期使用，对人体无毒害。专利CN1098105C制备的可生物降解的持续释放制剂芯部是由药物和聚糖（即藻酸钠）所组成的，并被带正电的脱乙酰壳聚糖包覆。借助于脱乙酰壳聚糖组成的制剂包覆层，药物缓慢释放，且在药物释放后该载体在体内被溶菌酶完全分解。它是微球制剂。但专利CN102166191A制备的纳米脂质体制备工序繁琐，且中间使用有机溶剂，不太容易除尽，且不能直接口腔局部给药，不能即刻使用。就冻干剂再制备为膏剂而言，乳膏没有油膏对药物稳定。而本发明制备软膏过程简单，辅料也对人体无害，且可注射给药，流动性、粘附性、稳定性、成型性好。专利CN1098105C制备的可生物降解的持续释放制剂是微球制剂，注射到牙周囊肿处给药，其粘附性不高，易流失；其释药行为与溶菌酶活性有关，并且其专利内附图表明药物非控制释放。专利US6566350B2制备的派丽奥软膏是由盐酸米诺环素、油性基质、纤维素衍生物和脂肪酸酯制备成的软膏，从专利权利要求和说明书看，其发明实质是软膏基质对盐酸米诺环素的稳定性作用。通过对比研究发现，本发明与专利US6566350B2组成不一致，而且相同成分的使用比例上也存在明显差异。在原专利技术条件下，处方中油性基质（如凡士林）含量大于90%，则替硝唑无法释放，而当油性基质（如凡士林）的含量小于50%时，药物在不到1小时就释放完全。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于缓控释给药的软膏组合基质。

本发明的技术方案是：一种用于缓控释给药的软膏组合基质，该软膏组合基质含有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，以100g为基准的软膏组合基质的配方含有：

亲水性表面活性剂    4-10g，

纤维素衍生物        5-20g，

山嵛酸甘油酯        3-7g，

凡士林              70-85g。

一种用于缓控释给药的软膏组合基质，所述亲水性表面活性剂是聚氧乙烯（7、40、60或100）硬脂酸酯、亲水亲油平衡值为11-16的蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯醚、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的一种或几种混合物；所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种混合物。

一种用于缓控释给药的软膏组合基质制备的软膏，软膏组合基质100g中加入0.1-10g的药物，通过研混制得软膏；所述药物为甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、克林霉素或醋酸氯；所述药物分散在软膏基质中，药物粒径不超过100μm。

软膏在32-37℃，100rpm体外释放条件下，在生理盐水或蒸馏水中溶胀并使药物以零级或近零级特征释放。

本发明中的表面活性剂与纤维素衍生物均有一定的水合能力，而纤维素衍生物材料水合后还可以产生黏合作用，因此起到致孔剂和黏合剂作用，在软膏基质中既可以让软膏基质溶胀而不溶蚀，保证良好成形性，又可以提高药物释放性能；凡士林是常用的油性基质，生理惰性，可保持药物稳定性，并具有延缓药物释放的作用，同时凡士林基质细腻在人体温度条件下软化又不随意流动，与给药部位结合紧密，研究还表明凡士林对伤口有一定的愈合能力，其经常作为基质用于烫伤药中，另外凡士林和纤维素衍生物在表面活性剂作用下混合，可以使凡士林在水相环境条件下长时间保持良好形态。

作为基质的主要成分凡士林与人体组织适应性好，黏附性佳，但对药物释放阻滞作用明显，含量（比例）过高，药物无法释放，而含量过低，药物会产生突释现象（如图2所示）。另外，凡士林在高温环境中放置易软化，易引起软膏中药物释放行为改变，产生突释现象，软膏热稳定性较差。凡士林与山嵛酸甘油酯或者丙烯酸树脂研混后的油性基质热稳定性良好，在-20～40℃放置后软膏热稳定性良好，体外释放试验表明，药物释放未发生明显变化，而未加入山嵛酸甘油酯的组方中药物释放行为变化明显（图3和图4）。经过实验发现山嵛酸甘油酯与凡士林的相容性更良好。本发明采用山嵛酸甘油酯与凡士林研混，增加软膏的热稳定性。

采用缓控释给药的软膏组合基质制备软膏的方法,步骤如下：

（1）一定转速下搅拌凡士林，先后添加山嵛酸甘油酯、亲水性表面活性剂和纤维素衍生物材料常温搅拌均匀，加入药物，再搅拌30-60分钟至均匀；药物应该预先研磨，使药物粒径不超过100μm，然后与软膏基质混合分散均匀；

（2）将上述混合物加热到到粘流状态，然后研磨混合，冷凝后即可。 

以体外释放度作为软膏的评价标准，体外释放度测定方法为:制备的软膏参照固体制剂的体外释放度测试方法，对其进行体外释放度测定。采用中国药典2010版附录第二法(桨法)测定该软膏的体外释放。释放条件以生理盐水或蒸馏水500ml为释放介质，转速100rpm，温度(37±0.5)℃。取待测品，均匀摊布在已称重的试样圆盘里，该圆盘由不锈钢材质做成，圆盘的凹槽深度为0.5mm，直径30mm，圆盘的外径为40mm，圆盘的厚度为5mm。精确称其重量，将该试样盘面朝上，水平沉入接受液中。每个取样点取样5ml，后立即补加相同温度的空白溶液。

其中：Q：药物释放度

W：试样盘中所含药物总量(ug)

M_i（M_j）：第i次（第j次）取样时间测得的药物浓度(ug/ml)

i=1，2，3，j=1，2（对应取样时间1h，3h，7h）

该软膏组合基质在生理盐水或蒸馏水中有限溶胀并缓慢释放药物。药物在本发明软膏中的释放度可实现零级或者近似零级释放。

本发明的有益效果是：采用凡士林、山嵛酸甘油酯、纤维素衍生物和亲水性表面活性剂制备一种非溶蚀性且具有良好的热稳定性的缓控释软膏组合基质。它可以以涂抹或者注射方式等进行给药，使用方便，用量的选择可依赖于患处的大小和疾病程度而定。本软膏可最大程度的接触病灶处，组织相容性好，皮肤和粘膜刺激性小，可维持长时间局部给药，有效缓解病情；若有不适，可立刻移除。该软膏稳定性良好，在-20～40℃的温度范围内放置后释放性能没有明显变化，不发生突释。软膏中的替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素等则以近零级特征持续释放。

该软膏组合基质含有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，该基质与药物通过研混制得软膏。该软膏在37℃，100rpm体外释放条件下溶胀并长时间保持药物以零级或近似零级释放药物。凡士林与人体组织适应性好，临床上可用于组织破损的烫伤治疗，并具有促进伤口愈合的作用；亲水性表面活性剂吸收体液使组合基质溶胀并可形成药物释放通道；山嵛酸甘油酯生物相容性好，且与凡士林混合后增加了软膏的热稳定性；纤维素衍生物的粘合作用，避免基质溶蚀并促进药物的释放。该软膏适合于正常或者破损组织给药，避免溶蚀物的污染和清理，而且可以减少用药次数，提高患者用药顺应性，用于皮肤、口腔、直肠和阴道等缓控释软膏制剂。

术语说明

软膏剂(Ointments)：指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂基质制成的易于涂布的软膏剂称乳膏剂。因药物在基质中分散状态不同，有溶液型软膏剂和混悬型软膏剂之分。溶液型软膏剂为药物溶解或共熔于基质或基质组分中制成的软膏剂，混悬型软膏剂为药物细粉均匀分散与基质中制成的软膏剂。 

软膏剂基质：可分为油脂性基质和水溶性基质。油脂性基质常用的有凡士林、石蜡、液体石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸、羊毛脂等，水溶性基质主要有聚乙二醇。软膏剂基质应均匀、细腻，涂于皮肤或黏膜上应无刺激性，混悬型软膏剂中不溶性固体药物应预先用适宜的方法磨成细粉，确保粒度符合规定。

表面活性剂:其分子结构特征是同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，具有两亲性。一般用亲水亲油平衡值（HLB）来表示表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力，HLB值大于10则属于亲水性表面活性剂，亲水性越强表面活性剂有较高的HLB值，亲油性表面活性剂有较低的HLB值，通常使用的非离子型表面活性剂的HLB值在0-20之间。亲水性非离子表面活性剂的HLB值一般为10-20，适合做O/W型乳化剂。聚氧乙烯硬脂酸酯属于亲水性非离子型表面活性剂，聚氧乙烯链段在7-100之间增加而使亲水性增强，比如常用的聚氧乙烯7硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯60硬脂酸酯或聚氧乙烯100硬脂酸酯的亲水性逐渐增加，均适用于本基质组成；蔗糖脂肪酸酯则随着酯化程度的增加HLB值16下降到1，通常亲水性蔗糖脂肪酸酯是指单酯比例较高的蔗糖脂肪酸酯，HLB在11-16之间。

纤维素衍生物：指通过对纤维素进行化学改性得到的一系列物质。根据纤维素衍生物的结构特点可将其分为纤维素醚、纤维素酯以及纤维素醚酯三大类。其中纤维素醚类有：甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。纤维素醚类衍生物是具有生物可降解、无毒、价廉等特点的高分子材料，广泛用于药剂领域缓释制剂辅料中。它们通常作为阻滞剂、骨架材料和增粘剂加入，遇水可发挥粘合作用，常用作制成缓释骨架片、胃溶性包衣材料、缓释微囊包裹材料、缓释材料等，在凝胶剂和软膏剂等制剂中使用。纤维素醚类衍生物随着其自身分子量、取代基和取代度变化而产生规律性变化，如随着纤维素衍生物分子量（聚合度）增加，其黏度和粘合作用增大、水溶性下降，缓释作用增强；而取代基会明显改变纤维素的溶解性和释药性，比如羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素可溶于水，提高疏水性基质中药物的释放，而甲基纤维素溶解性下降，在水中溶胀成胶体溶液，乙基纤维素则难溶于水，显著提高对药物释放的阻滞作用。因此在制剂学上可根据不同的载药基质和药物，通过选择纤维素醚类衍生物及组合、调整它们之间的组成比例达到缓控释给药的目的。

附图说明

图1 是体外释放试验用软膏圆盘，其中，A为软膏圆盘的俯视图，B为软膏圆盘的正视图。

图2 是实施例1、实施例2、实施例3、对照例1和对照例2累积释放度实验结果数据比较图。

图3 是对照例3软膏在室温、40℃和-20℃条件下放置48h后的累积释放度实验结果数据比较图。

图4是实施例1软膏在室温、40℃和-20℃条件下放置48h后的累积释放度实验结果数据比较图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，按照100克基质配合药物给出下述实施例（表1列出了实施例软膏基质及药物的处方组成），但本发明的范围并不局限于此。

实施例1

将77g凡士林与5g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入6g蔗糖脂肪酸酯（HLB=16）和12g羟乙基纤维素搅拌均匀，加入4g研磨好的替硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例2

将70g凡士林与7g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入10g聚氧乙烯（40）硬脂酸酯和13g羟丙基甲基纤维素搅拌均匀，加入5g研磨好的甲硝唑搅拌均匀随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例3

将85g凡士林与5g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入5g聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯和5g羟丙基纤维素搅拌均匀，加入5g研磨好的盐酸米诺环素搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例4

将70g凡士林与3g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入7g聚氧乙烯单油酸酯和20g羟乙基纤维素搅拌均匀，加入10g研磨好的奧硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例5

将70g凡士林与6g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入4g聚氧乙烯丙烯醚和20g羟丙基甲基纤维素搅拌均匀，加入2g研磨好的醋酸氯己定共同搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例6

将85g凡士林与6g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入4g聚氧乙烯（100）硬脂酸酯和5g羟丙基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的0.1g克林霉素搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例7

将77g凡士林与5g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入10g蔗糖脂肪酸酯（HLB=13），3g羟丙基纤维素和5g羟丙基甲基纤维素混合物搅拌均匀，加入研磨好的4g奧硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例8

将80g凡士林与7g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入预先混合的4g聚氧乙烯（7）硬脂酸酯和4g聚氧乙烯丙烯醚的混合物 ,5g羟丙基甲基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的5g替硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例9

将85g凡士林与5g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入5g聚氧乙烯（60）硬脂酸酯和5g羟丙基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的2g盐酸米诺环素搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

实施例10

将73g凡士林与7g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入5g蔗糖脂肪酸酯（HLB=11）和15g羟丙基甲基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的5g甲硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

对照例1

将90g凡士林与4g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入2g蔗糖脂肪酸酯（HLB=16）和4g羟丙基甲基纤维素搅拌搅拌均匀，加入研磨好的4g替硝唑共同搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

对照例2

将45g凡士林与10g山嵛酸甘油酯置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中依次加入20g蔗糖脂肪酸酯（HLB=11）和25g羟丙基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的5g甲硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

取样品（对照制剂1，对照制剂2，实施例1软膏，实施例2软膏，实施例3软膏）做药物体外释放试验，测定药物累积释放率。结果见附图2。

对照例3

将80g凡士林与8g蔗糖脂肪酸酯（HLB=13）置于烧杯中搅拌均匀，将上述基质加热至粘流态，向其中加入12g羟乙基纤维素搅拌均匀，加入研磨好的4g替硝唑搅拌均匀，随后将上述混合物加热至粘流态后研混制得软膏。

保存温度对药物释放的影响试验方法如下：

取样品（分别为对照制剂3、实施例1软膏），分别在40℃、25℃和-20℃条件下分别避光放置48小时，按照体外释放度试验方法测定药物累积释放率，试验结果见附图3和附图4。

表1  实施例和对照例的处方组成（单位：g）

 

Claims (3)

1.一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其特征在于：该软膏组合基质含有亲水性表面活性剂、纤维素衍生物、山嵛酸甘油酯和凡士林，以100g为基准的软膏组合基质的配方含有：

亲水性表面活性剂    4-10g，

纤维素衍生物        5-20g，

山嵛酸甘油酯        3-7g，

凡士林              70-85g。

2.根据权利要求1所述的一种用于缓控释给药的软膏组合基质，其特征在于：所述亲水性表面活性剂是聚氧乙烯（7、40、60或100）硬脂酸酯、亲水亲油平衡值为11-16的蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯丙烯醚、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯的一种或几种混合物；所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种混合物。

3.根据权利要求1所述的一种用于缓控释给药的软膏组合基质制备的软膏，其特征在于：所述软膏组合基质100g中加入0.1-10g的药物，通过研混制得软膏；所述药物为甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、盐酸米诺环素、克林霉素或醋酸氯；所述药物分散在软膏基质中，药物粒径不超过100μm。