CN1480130A - 一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属制药领域，涉及一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，具体涉及一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法。本发明应用现代透皮理论，以乌头类药材提取物为有效成分，还包含软膏基质、促透剂和防腐剂，制成抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，本发明提取工艺规范，有效成分明确且含量高，本软膏剂安全、有效、副作用小，具有抗炎镇痛、祛风湿等作用，便于中药制药企业生产。

Description

一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，具体涉及一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法。

技术背景

乌头类药材包括草乌、川乌及附子等。草乌在《中国药典》2000年版一部中收载的是毛茛科植物北乌头Aconitum kusnezoffiiReichb.的干燥块根。此外，同属植物华乌头A.chinese Paxt.、紫草乌A.delavayi Franch.、黄草乌A.vilmorinianum Kom.和滇西嘟拉A.bulleyanum Diels等的块根也作“草乌”用。四川等地将野生的川乌用作草乌。川乌为同属植物乌头A.carmichaeliDebx.的母根，其子根为附子。

乌头类药材有大毒。具祛风湿、止痛的功效，用于风湿关节痛，中风瘫痪，神经痛，疔疮等。乌头类药材的有效成分—乌头类生物碱虽然毒性大，但疗效强，具有非成瘾性，因此仍为常用中药。乌头类药材的应用较多，但各地的基源植物不同、产地来源、炮制方法和质控水平不一，使其质量差别较大，造成了不少中毒事件。因此，制备稳定、高效低毒的乌头类药材提取物及其制剂，并用较先进合理的技术来控制质量，将大大提高该类药材的“安全、有效、可控”。

目前，乌头类药材的给药方式有注射、口服和外用三种。其中注射和口服给药需对乌头类药材进行炮制，以降低其毒性。但目前炮制方法各异，炮制品的质量不一。炮制过头，药效弱；炮制不足，毒性强，易造成中毒反应。此外，乌头类生物碱注射时疼痛剧烈且持久，患者顺应性差；口服对胃肠道有一定的刺激，且首过效应明显，因此以炮制物经注射或口服方式给药并非理想的给药方式。

乌头类药材生品外用古已有之，一般是以药材为原料经简单加工而成的外用制剂，用药量大、质量不稳定、有效成分含量低，因此疗效也不稳定。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，具体涉及一种含乌头类药材提取物的软膏剂及其制备方法。本发明软膏剂安全、有效、副作用小，具有抗炎镇痛、祛风湿等作用，便于中药制药企业生产。

本发明应用现代透皮理论，以乌头类药材提取物为有效成分，还包含软膏基质、促透剂和防腐剂等，制成抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其中每100g软膏剂含乌头类药材提取物0.1g～10g。本发明有效成分明确且含量高，乌头类药材提取物的提取工艺规范。

本发明的乌头类药材提取物按下述方法提取：

乌头类药材用0.1N盐酸浸泡，渗漉，渗滤液经大孔树脂纯化后，碱化，用乙酸乙酯或氯仿提取，蒸干有机溶剂，得提取物淡黄色固体。

上述提取物进行成分分析：采用容量法测得总生物碱的含量≥50％，经高效液相色谱法检测，主要有效成分新乌头碱、次乌头碱和乌头碱的含量之和≥10％。

本发明的软膏按下述方法制备：

首先将乌头类药材提取物均匀分散于液体状软膏组分中，再与制得的软膏基质混合均匀即得。

所述的液体状软膏组分包括：液状石蜡、硅油、乙醇、甘油、丙二醇等。

所述的软膏基质可以是由凡士林、石蜡、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、硅油、动植物油脂等制成的油脂性基质，或是由甘油、明胶、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚丙烯酸钠等制得的水溶性和凝胶基质，或是由油脂性基质与乳化剂和水制成的乳剂型基质。所选用的乳化剂可以是皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、高级脂肪醇及多元醇酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类等。

所述的软膏基质中可以加入0.1～10％促透剂以加快药物的透皮速率，采用的促透剂可以是亚砜类、吡咯酮类、月桂氮酮及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等促透剂中的一种或几种。优选乙醇、丙二醇、癸基甲基亚砜、月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑、薄荷脑和冰片。

所述软膏剂可以加入防腐剂，以防止软膏剂在贮存过程中霉变。所述防腐剂可以是硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、消毒净、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、苯氧乙醇、尼伯金类、山梨酸等，或是复合抑菌剂。

本发明乌头类药材提取物软膏剂经药理试验测试，证实有确切的镇痛作用。

采用醋酸致小鼠扭体的镇痛实验：取18～22g小鼠，按体重随机分组，每组10只，雌雄各半，小鼠腹部剃毛部位均匀涂布试药。阳性对照组于给药后30min，其他各组于给药后2小时，腹腔注射0.6％醋酸0.2mL/只，观察15min内小鼠扭体次数。试药组分别以空白和空白基质组为阴性对照，按下式计算疼痛抑制率：疼痛抑制率％＝(X阴性对照组扭体数-X试药组扭体数)/X阴性对照组扭体数，以ln(扭体数+1)作t检验进行显著性分析。表1是乌头类药材提取物软膏剂对醋酸致小鼠扭体的镇痛作用。

表1

组别        剂量    扭体数               抑制率(％)

                                                              ln(X+1)±SD

           (mg/kg)   X±SD     以空白对照  以空白基质对照

空白                37.9±11.8                               3.54±0.55

空白基质            25.9±12.0   31.66                       3.21±0.4^*

阳性对照   10       19.8±7.9    47.76        23.55          2.97±0.40^**

           10       6.7±7.1     82.32        74.13          1.67±0.94^***ΔΔΔ

乌头类药   5        5.9±7.9     84.43        77.22          1.34±1.17^***ΔΔΔ

材提取物   2.5      7.9±7.1     79.16        69.50          1.95±0.71^***ΔΔΔ

软膏剂     1.25     9.4±9.7     75.20        63.71          1.93±1.01^***ΔΔ

           0.625    16.7±13.0   55.94        35.52          2.55±0.95^**

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^**P＜0.001(与空白组比较)

^ΔP＜0.05，^ΔΔP＜0.01，^ΔΔΔP＜0.001(与空白基质组比较)

本发明乌头类药材提取物软膏剂以最大给药量实验，观察其急性毒性：

取小鼠20只，雌雄各半，腹部剃毛，将2％乌头类药材提取物软膏剂40mg涂于剃毛部位，面积约5cm²，6h后于同一部位再涂相同剂量的凝胶，观察7d，无动物死亡，则本发明小鼠外用的LD₅₀大于该最大给药量(80mg)。

本发明与现有含乌头类药材的外用制剂相比，具有以下优点：

1制剂的原料为乌头类药材提取物。该提取物为乌头类药材经大孔树脂吸附法和溶剂萃取法提纯得到，其总生物碱的含量≥50％。以有效成分明确且含量高、提取工艺规范、质量标准完善的提取物为原料，可以避免因药材的基源植物不同、产地不同、炮制方法和质控水平不一等因素造成的产品质量不稳，以及因药物有效浓度低而难以透过皮肤屏障起效等问题。

2乌头类药材提取物中的主要有效成分—乌头类生物碱的分子量较大，熔点较高，因此皮肤渗透性很差。本发明应用现代透皮理论对提取物透皮特性进行了较详细的实验研究，并采用促透剂，使各成分能有效透皮皮肤，发挥疗效。

3本发明安全、有效。小鼠急性毒性实验的结果表明，本发明在最大给药量(80mg/kg)时，仍未发生死亡现象。小鼠扭体法镇痛实验的结果表明，给药剂量在1.25～10mg/kg时，疼痛抑制率均＞75％，镇痛效果显著。

具体实施方式

下面以本发明的实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。

实施例1

乌头类药材提取物      0.5g

卡波姆                2g

氢氧化钠              适量

乙醇                  10g

甘油                  15g

桉油                  2g

吐温80                0.5g

尼泊金乙酯            0.2g

水                    加至100g

取上述组分和用量，按下述方法和步骤制备，

(1)取卡波姆加配方量2/3的水，使其充分溶胀，待卡波姆溶胀后，加氢氧化钠，调节稠度。

(2)取桉油和吐温80、尼泊金乙酯混合均匀，加少量水，搅拌使乳化，加入到(1)中搅拌均匀。

(3)取乌头类药材提取物，加入乙醇和甘油，充分搅拌使其均匀分散。

(4)将(3)加到(1)中，充分搅拌，并加水至足量，搅拌均匀即得。

实施例2：

乌头类药材提取物         2g

羟乙基纤维素             5g

乙醇              15g

甘油              15g

羟苯乙酯          0.5g

薄荷醇            4g

水                加至100g

取上述组分和用量，按下述方法和步骤制备，

(1)取羟乙基纤维素加甘油搅拌均匀，加水使其充分溶胀。

(2)取乌头类药材提取物、薄荷醇和羟苯乙酯，加入乙醇，充分搅拌使其溶解或均匀分散。

(3)将(2)加到(1)中，充分搅拌，并加水至足量，搅拌均匀即得。

实施例3：

乌头类药材提取物   0.8g

油酸               5g

液状石蜡           适量

凡士林             加至100g

取上述组分和用量，按下述方法和步骤制备，

取乌头类药材提取物和油酸置研钵中，加入液状石蜡研磨，分次加入凡士林混合研匀即得。

实施例4

乌头类药材提取物     1g

白凡士林             12g

十八醇               8g

单硬脂酸甘油酯       2g

十二烷基硫酸钠       1g

甘油                 10g

丙二醇               5g

月桂氮酮             4g

对羟基苯甲酸乙酯       0.2g

水                     加至100g

取上述组分和用量，按下述方法和步骤制备，

(1)取白凡士林、十八醇、月桂氮酮和单硬脂酸甘油酯置烧杯中，水浴加热至70～80℃使其熔化。

(2)取十二烷基硫酸钠、对羟基苯甲酸乙酯和水置另一烧杯中，加热至70～80℃使溶解。在同温下将水液加到油液中，搅拌至冷凝，得软膏基质。

(3)将乌头类药材提取物分散于甘油和丙二醇中，加入到上述软膏基质中，充分搅拌均匀即得。

Claims (10)

1、一种抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是含有乌头类药材提取物，还含有软膏基质、促透剂和防腐剂。

2、按权利要求1所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述软膏剂每100g其中含乌头类药材提取物0.1g～10g。

3、按权利要求1所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述乌头类药材提取物是乌头类药材经大孔树脂吸附法和溶剂萃取法提纯得到，其总生物碱的含量≥50％，主要有效成分新乌头碱、次乌头碱和乌头碱的含量之和＞10％。

4、按权利要求1所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的软膏基质是由凡士林、石蜡、液状石蜡、羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、硅油和动植物油脂制成的油脂性基质，或是由甘油、明胶、聚乙二醇、卡波姆、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚丙烯酸钠制得的水溶性和凝胶基质，或是由油脂性基质与乳化剂和水制成的乳剂型基质。

5、按权利要求4所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的乳化剂可以是皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、高级脂肪醇及多元醇酯类、聚氧乙烯醚的衍生物类。

6、按权利要求1所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的软膏基质中加入促透剂。

7、按权利要求6所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的促透剂是亚砜类、吡咯酮类、月桂氮酮及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等促透剂中的一种或几种。

8、按权利要求6所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的促透剂是乙醇、丙二醇、癸基甲基亚砜、月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑、薄荷脑和冰片。

9、按权利要求1所述的抗炎镇痛、祛风湿的软膏剂，其特征是所述的软膏剂加入防腐剂，所述防腐剂包括硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、消毒净、洗必泰、三氯叔丁醇、苯乙醇、苯氧乙醇、尼伯金类、山梨酸，或复合抑菌剂。

10、一种权利要求1的抗炎镇痛、祛风湿软膏剂的制备方法，其特征是通过下述方法和步骤进行，

1)提取乌头类药材提取物

0.1N盐酸浸泡乌头类药材，渗漉，渗滤液经大孔树脂纯化后，碱化，乙酸乙酯或氯仿提取，蒸干有机溶剂，得提取物淡黄色固体；

2)分析提取物成分，测其总生物碱含量≥50％，有效成分新乌头碱、次乌头碱和乌头碱含量之和≥10％；

3)将上述提取物匀散于液体软膏后，与软膏基质混匀。