CN1169825C - 从皂角中提取皂角三萜酸的方法及皂角三萜酸的医药用途和中药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种从皂角中提取皂角三萜酸的方法及皂角三萜酸的医药用途和中药制剂，将中药皂角用50～70%的乙醇提取、脱色、过滤、回收乙醇，再用去离子水稀释，经大孔吸附树脂柱纯化、洗脱、浓缩、干燥，得三萜总皂苷；将三萜总皂苷加入2N的硫酸、乙醇溶液中降解，滤液不溶物用水洗去多余的酸，溶解、脱色、过滤、析晶、干燥，制得皂角三萜酸。本发明的提取物可用于制备治疗和预防高血脂症、脂肪肝和动脉粥样化等疾病的药物。
Description
技术领域：
本发明公开一种从皂角中提取皂角三萜酸的方法及皂角三萜酸的医药用途和中药制剂，属于中药有效成分的提取制备方法及其用途
技术领域。
背景技术：
皂角(Gleditsia Sinesis Lam.)作为中药，具有通窍、祛痰作用，主治中风、口噤和痰喘等疾病。皂角含有丰富的皂角皂苷，对粘膜具有刺激性，有祛痰作用，中医常用皂角治疗中风口噤、昏迷等，属于开窍类中药。以皂角为原料大量提取和制备皂角三萜酸并用于抗高脂血症和抑制胆固醇吸收至今未见报道。
发明内容：
本发明公开了一种从皂角中提取皂角三萜酸的方法，目的旨在从皂角中提取具有药用价值的皂角三萜酸，适用于工业化生产。
本发明的另一目的是提供皂角三萜酸制成的药物，用于高脂血症的预防和治疗，同时抑制胆固醇的吸收。
本发明的进一步目的是提供上述提取物在制备治疗恶性肿瘤的药物方面的用途。
本发明的技术解决方案包括以下步骤：
1、三萜总皂苷的提取：取中药皂角粉碎成20目左右的细粉加5～9倍的50～70％的乙醇提取三次，用2％药用活性碳脱色，过滤，回收乙醇，再用去离子水稀释，经大孔吸附树脂柱纯化，先用去离子水，再用50～70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩液干燥，得三萜总皂苷。
2、将三萜总皂苷加入2N的盐酸或2N的硫酸、乙醇溶液(乙醇浓度为45％)中降解，滤液不溶物用水洗去多余的酸，再用85％的乙醇溶解，加3％的活性碳脱色，过滤，回收乙醇至原体积的1/2，放置，析晶，过滤，干燥，即得皂角三萜酸。
本发明制备工艺乙醇提取过程中优选含有60％～85％乙醇和40％～15％的水。
本发明皂角三萜酸制备工艺乙醇提取过程中优选最好含有70％乙醇和30％的水。
本发明皂角三萜酸制备工艺部分盐酸或硫酸降解过程中优选了所用盐酸和硫酸浓度。
本发明皂角三萜酸制备部分降解过程中，优选含有1～3N盐酸或1～3N硫酸的30％～50％乙醇溶液，100℃降解2～5小时。
本发明皂角三萜酸制备部分降解过程中，最佳优选条件是含有2N盐酸或2N硫酸的45％乙醇溶液，100℃降解3小时。
本发明药物优选含有1％～99％的皂角三萜酸和99％～1％的赋形剂。
本发明药物优选含有10％～90％的皂角三萜酸和90％～10％的药用赋形剂。
本发明药物优选含有30％～80％的皂角三萜酸和70％～20％的药用赋形剂。
本发明药物最好含有60％～70％的皂角三萜酸和40％～30％的赋形剂。
本发明的药物含有治疗有效量的提取物为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受载体的药物。
本发明的提取物可用于制备治疗和预防高血脂症、脂肪肝和动脉粥样化等疾病的药物。
本发明可以组合物的形式通过口服、直肠、静脉、肌肉注射或胃肠外给药方式施用于这种治疗的患者。按照药学领域的常规生产方法制备各种剂型如：片剂、颗粒剂、冲剂、胶囊、栓剂、喷雾剂、缓释剂、口服液体剂型和注射剂。也可使其活性成分与一种或多种载体或药物混合，制成所需剂型。
上文的载体是指药学领域常规的药物载体，包括如：防腐剂、色素、稀释剂、赋形剂，填充剂，粘合剂，矫味剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体。
本发明的药物组合物优选重量比为0.1％～99.5％活性成分。
本发明的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等变化，日剂量为0.01～10mg/kg。
皂角三萜酸的药物作用：
皂角三萜酸小鼠急性毒性实验表明，灌胃给药最大耐受量为20g/kg时，动物无死亡，说明皂角三萜酸无毒性反应。皂角三萜酸具有抗高血脂症作用和抑制胆固醇吸收的作用，由以下的实验得到验证。
1、皂角三萜酸对实验性大鼠高脂血症的预防性作用
材料与方法
动物 雄性wistar大鼠70只，体重200～250g，购自长春高新实验动物中心。
药品 皂角三萜酸白色粉末，由本研究所植化室提供；地奥心血康胶囊，规格：100mg/粒，批号0201044，中科院成都地奥制药集团有限公司产品；烟酸片，规格：100mg/片，批号：990801，上海九福药业公司产品；胆固醇，规格：分析纯，500g/瓶，批号：993538，上海新兴化工试剂研究所产品；丙硫氧嘧啶，规格：50mg/片，批号：010806，上海复星朝晖药业有限公司(原第二军医大学朝晖制药厂)产品。总胆固醇(TC)检测试剂盒，批号：020101，北京中生生物技术工程高技术化司产品。
仪器 TU-1800S型紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司产品。
方法 实验动物购入后，常规喂养并使其适应环境1周，然后随机分为正常对照、高脂模型、烟酸片(300mg.kg-1)、地奥心血康(400mg.kg-1)、皂角三萜酸(200、100和50mg.kg-1)共7组。每组10只。每天上午每只动物先灌胃给予高脂溶液10ml·kg-1(其中，猪油10g+胆固醇2g+丙硫氧嘧啶0.2g，溶于0.5％羧甲基纤维素钠)，随后根据分组灌服不同药物(体积均为5ml·kg-1)。正常对照组动物灌胃给予等体积蒸馏水。连续给药14d。于末次给药(禁食不禁水)12小时后，将动物以10％水合氯醛(4ml/kg)ip麻醉，经腹主动脉取血，分离血清，测定血清总胆固醇含量。
结果：皂角三萜酸预防性给药对高脂血症大鼠血清总胆固醇含量的影响见表1。
表1.皂角三萜酸胶囊对实验性高脂血症大鼠血清总胆固醇含量的影响(
x±s)
给药量 动物数 血清TC含量
分组
(mg/kg) (只) (mmol/L)
正常对照 - 10 2.22±0.65***
高脂模型 - 10 5.79±1.30
烟酸片 300 10 3.89±0.87**
地奥心血康 400 10 3.97±0.77**
皂角三萜酸 200 10 4.19±1.18**
皂角三萜酸 100 10 4.68±2.03#
皂角三萜酸 50 10 5.06±1.00#
注：与高脂模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，#P＞0.05
结果表明，皂角三萜酸可明显改善大鼠灌服胆固醇所引起的高胆固醇脂血症。
2、皂角三萜酸对实验性小鼠高血脂症的预防性作用
本实验所用的材料、仪器、原料及动物来源同实验1大鼠试验部分。
方法 实验用昆明种小鼠(60只，雌雄各半)，购入后，按常规喂养并使其适应环境一周，随机分为6组，分别为空白对照组、模型对照组、烟酸对照组和皂角三萜酸高、中、低三个剂量组，除空白组给予正常饲料外，其余5组均给予高脂饲料，在给予饲料的同时，空白组和模型组每天灌胃蒸馏水(0.2mL/10g)，余下的四组分别灌胃烟酸(水溶液)和皂角三萜酸三个剂量(0.5％CMC混悬液)。各组共给药15天，于第14天晚间禁食，第15天给药后1小时，眼眶取血，37℃温育30分钟，离心，10000r.p.m，取血清200μL，加入蒸馏水200μL，混匀，上生化自动分析仪进行测定，结果如下所示。
表2.皂角三萜酸对小鼠血清中胆固醇的影响(
X±S)n＝10
组别 剂量 (mg/kg) 血清胆固醇(mmoL/L)
1.空白对照 蒸馏水 po 3.08±0.78
2.模型对照 蒸馏水 po 11.83±3.11***
3.烟酸 600 po 6.57±1.90**
4.皂角三萜酸高剂量 2000 po 4.78±1.20**
5.皂角三萜酸中剂量 1000 po 5.96±2.50**
6.皂角三萜酸低剂量 500 po 7.14±2.70**
注：与阴性对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***p＜0.001
为进一步证实皂角三萜酸的降胆固醇作用，因此改变给药剂量，重复此实验。
表3.皂角三萜酸对小鼠血清中胆固醇的影响(
X±S)n＝10
组别 剂量 (mg/kg) 血清胆固醇(mmoL/L)
1.空白对照 蒸馏水 po 1.12±0.27
2.模型对照 蒸馏水 po 4.64±3.79***
3.烟酸 600 po 2.31±0.83*
4皂角三萜酸高剂量 500 po 1.95±0.61*
5皂角三萜酸中剂量 250 po 2.46±0.81*
6.皂角三萜酸低剂量 125 po 2.61±1.05*
结果表明，皂角三萜酸可明显改善小鼠灌服胆固醇所引起的高血脂症。
皂角三萜酸对实验性高脂血症大鼠血液流变学的影响
动物 雄性wistar大鼠70只，体重200～250g，购自长春高新实验动物中心。
药品 皂角三萜酸白色粉末，由本研究所植化室提供；地奥心血康胶囊，规格：100mg/粒，批号0201044，中科院成都地奥制药集团有限公司产品；烟酸片，规格：100mg/片，批号：990801，上海九福药业公司产品；胆固醇，规格：分析纯，500g/瓶，批号：993538，上海新兴化工试剂研究所产品；丙硫氧嘧啶，规格：50mg/片，批号：010806，上海复星朝晖药业有限公司(原第二军医大学朝晖制药厂)产品；总胆固醇(TC)检测试剂盒，批号：020101，北京中生生物技术工程高技术公司产品。
仪器 北京普利生LBY-N6A型自清洗旋转式粘度计。
方法 实验动物购入后，常规喂养并使其适应环境1周，然后随机分为正常对照、高脂模型、烟酸片(300mg.kg-1)、地奥心血康(400mg.kg-1)、皂角三萜酸(200、100和50mg.kg-1)共7组。每组10只。每天上午每只动物先灌胃给予高脂溶液10ml·kg-1(其中，猪油10g+胆固醇2g+丙硫氧嘧啶0.2g，溶于0.5％羧甲基纤维素钠)，随后根据分组灌服不同药物(体积均为5ml·kg-1)。正常对照组动物灌胃给予等体积蒸馏水。连续给药14d。于末次给药(禁食不禁水)12小时后，将动物以10％水合氯醛(4ml/kg)ip麻醉，经腹主动脉取血3.5mL，肝素抗凝。用北京普利生LBY-N6A型自清洗旋转式粘度计测定血液流变性。
结果
皂角三萜酸预防性给药对高脂血症大鼠血液流变学的影响见表4。
表4.皂角三萜酸对实验性高脂血症大鼠血液流变学的影响(
x±s)
给药量 例 全血粘度 全血粘度 全血粘度 血浆粘度
分组 (mg/kg) 数 低切/10 中切/40 高切/120 120(1/S)
(只) (1/S) (1/S) (1/S)
正常对照 - 10 13.9±2.0*** 7.82±1.01*** 5.56±0.60*** 1.61±0.27**
高脂模型 - 10 25.6±3.6 12.4±1.11 8.20±0.55 2.19±0.39
烟酸片 300 10 14.5±1.1*** 7.86±0.59*** 5.60±0.57*** 1.57±0.05***
地奥心血康 400 10 17.4±2.9*** 9.66±1.40*** 6.66±0.84*** 1.52±0.08***
皂角三萜酸 200 10 17.5±2.7*** 10.1±1.50** 7.25±0.86** 2.12±0.42#
皂角三萜酸 100 10 16.4±2.3*** 9.16±1.24*** 6.24±0.82*** 2.05±0.41#
皂角三萜酸 50 10 17.9±1.7*** 10.0±0.66*** 7.07±0.37*** 1.95±0.14#
注：与高脂模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，#P＞0.05。
结果表明，皂角三萜酸可明显改善实验性高脂血症大鼠的血液流变学特性。给药动物的全血粘度(低切、中切和高切)和血浆粘度均明显降于模型组。
具体实施方式：
实施例1
中药皂角1公斤，用70％的乙醇提取三次，第一次用70％乙醇4000毫升，回流提取3小时，第二次用70％乙醇3000毫升回流提取2小时，第三次用70％乙醇3000毫升回流提取1.5小时，合并三次提取液，用2％药用活性碳脱色，过滤，回收乙醇，再用去离子水稀释到1500毫升，在D101大孔吸附树脂(6cm×100cm)上纯化，先用去离子水3000毫升，再用70％乙醇4000毫升洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩液干燥，得三萜总皂苷。
取三萜总皂苷1公斤，加10000毫升含2N的盐酸或2N的硫酸乙醇溶液(乙醇浓度为45％)，在100℃条件下降解3小时，滤液不溶物用水洗去多余的酸，再用85％的乙醇溶解，加3％的活性碳脱色，过滤，回收乙醇至原体积的1/2，放置，析晶，过滤，干燥，即得皂角三萜酸。
实用例1：
皂角三萜酸1kg，药用淀粉1kg，50％乙醇适量，制粒，整粒，烘干，装1#胶囊，每粒0.2g。
其它项目应符合中华人民共和国药典2000版片剂项目有关要求。
实用例2：
皂角三萜酸1kg，淀粉0.6kg，糊精0.1kg，50％乙醇适量，制粒，整粒，烘干，压片，每片0.3g。
其它项目应符合中华人民共和国药典2000版胶囊项目有关要求。
实用例3
称取皂角三萜酸100g(95％纯度)、氯化钠常用量，1.1-丙二醇50g，加蒸馏水适量，用1～5％的氢氧化钠溶液调PH8.0，加蒸馏水10000ml，经过滤，在无菌条件下灌装和灭菌，制成皂角三萜酸注射剂5000支，每支含皂角三萜酸20mg。
Claims (12)
1、一种从皂角中提取皂角三萜酸的方法，包括以下工艺步骤：
1)三萜总皂甙的提取：取中药皂角粉碎成20目左右的细粉加5～9倍的50～70％的乙醇提取三次，用2％药用活性碳脱色，过滤，回收乙醇，再用去离子水稀释，经大孔吸附树脂柱纯化，先用去离子水，再用50～70％乙醇洗脱，减压回收乙醇，浓缩液干燥，得三萜总皂苷；
2)将三萜总皂苷加入2N的盐酸或2N的硫酸、浓度为45％的乙醇中降解，滤液不溶物用水洗去多余的酸，再用85％的乙醇溶解，加3％的活性碳脱色，过滤，回收乙醇至原体积的1/2，放置，析晶，过滤，干燥，即得皂角三萜酸。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：乙醇提取过程中含有60％～85％乙醇和40％～15％的水。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：乙醇提取过程中含有70％乙醇和30％的水。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在含有2N盐酸或2N硫酸的45％乙醇溶液中100℃降解2～5小时。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在含有2N盐酸或2N硫酸的45％乙醇溶液中100℃降解3小时。
6、根据权利要求1所得的皂角三萜酸在制备预防和治疗高血脂症、脂肪肝和动脉粥样硬化的药物中的应用。
7、含有权利要求1所得的皂角三萜酸作为治疗有效量的活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受载体的药物。
8、根据权利要求7所述的药物，其特征在于：含有1％～99％的皂角三萜酸和99％～1％的赋形剂。
9、根据权利要求7所述的药物，其特征在于：含有10％～90％的皂角三萜酸和90％～10％的药用赋形剂。
10、根据权利要求7所述的药物，其特征在于：含有30％～80％的皂角三萜酸和70％～20％的药用赋形剂。
11、根据权利要求7所述的药物，其特征在于：含有60％～70％的皂角三萜酸和40％～30％的赋形剂。
12、根据权利要求7所述的药物，其特征在于所说的药物是任何一种药剂学上所说的剂型。
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