CN1733766A - 具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，结构如式(I)所示，式中的R1为酯结构、醚结构或烷基结构，其中的酯结构为苯甲酸酯、肉桂酸酯或相应的取代芳香酸酯，或是具有生理活性的酸对应的酯；醚结构为芳香醚或与具有生理活性的醇或酚所成的对应醚；烷基结构为哌嗪及其衍生物；R2是H或甲基。以式(I)化合物为有效药物成分，与药学可接受的其它成分制成的口服型和/或注射型的药物制剂，在疗效和生物利用度方面可比虎耳草科植物岩白菜提取的活性单体化合物岩白菜素更为理想。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，及以该化合物作为有效药物成分可用于呼吸系统疾病防治的药物组合物。
背景技术
岩白菜素是由虎耳草科植物岩白菜中提取得到的一个植物活性单体化合物，其结构如式(A)所示：
除式(A)结构形式的天然提取物外，天然存在的岩白菜类衍生物还包括有：
岩白菜素具有镇咳祛痰作用，可用于慢性支气管炎，已被收录于2005版《中国药典》(一部)中。关于岩白菜素新的医药用途、结构分析、提取分离工艺、检测方法及制剂研究等已有诸多报道。例如，CN 94100146报道的“一种镇咳制喘口服剂”，CN03107475和JP 8059452等报道的“含有岩白菜素提取物的化妆品及该提取物的提取方法”，CN 02159198报道的“岩白菜素治疗慢性前列腺炎及抗增生性疾病中的新用途”，CN 200410078846报道的“含有岩白菜素的软胶囊剂及其制备方法”，CN200410040660报道的“复方岩白菜素滴丸及其制法”，US 6531162和JP 2004091464报道的“减肥剂组合物”，JP 11209282报道的“肝保护剂”，以及谢晶曦等“草药矮地茶止咳成分的化学结构及合成”(《药学学报》1981，16[6])；龚建夫“从落新妇中提取岩白菜素的新工艺”(《湖南中医药导报》，1997，3[3])；陈文斗等“落新妇和炎菖蒲中岩白菜素的高效液相色谱测定法”(《药学学报》1988，23[80])；刘女年“岩白菜素在中国紫金牛属植物中的存在及含量测定”(《上海医科大学学报》1992，20[1])；周庆华等“落新妇根中岩白菜素提取工艺研究”(《黑龙江医药》，1997，10[2])：张正仙“岩白菜素抗大鼠实验型溃疡的研究”(《中草药》，1999，30[增刊])；阿亚斯.拜山佰“岩白菜素的免疫增强作用”(《新疆医学院学报》，1998，[3])等。
以上述的岩白菜素化合物结构为基础进行结构修饰的报道还包括如HironobuTakahashi等报道(《Bioorganic & Medicinal Chemistry》，2003，11[8])，为提高岩白菜素的抗脂质氧化活性，引入长链脂肪酸的新化合物结构有：
为提高岩白菜素的冠状血管扩张作用和抗溃疡作用，JP 59186988报道的相关修饰物结构有：
发明内容
根据上述情况，本发明首先将提供一类以上述式(A)形式的岩白菜素化合物为基本结构进行结构修饰并具有更为理想的镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，因而可以被应用于呼吸系统疾病防治的新的药用化合物。在此基础上，本发明进一步还将提供以这类新化合物作为有效的药物成分而可供呼吸系统疾病防治使用的药物组合物。这些药物组合物可以具有更为理想的镇咳祛痰功效，至少可以使医生和/或病员在对慢性支气管炎等呼吸系统疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择和适用范围。
本发明具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，结构如式(I)所示：
式中的R1为酯结构、醚结构或烷基结构。其中所说的酯结构，可以为苯甲酸酯、肉桂酸酯或相应的取代肉桂酸酯、3，4-二甲氧基苯乙酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、3-氯肉桂酸酯、2，4-二甲基肉桂酸酯等形式的芳香酸酯，或者是为具有生理活性的酸对应的酯，如阿魏酸酯、乙酰水杨酸酯、琥珀酸单酯或其钠盐、磷酸酯或其钠盐、氨基酸酯等；所说的醚结构为芳香醚或与具有生理活性的醇或酚所成的对应醚，如苯甲醚、苯乙醚、4-甲氧基苯甲醚、2，4-二氯苯乙醚等取代或无取代的芳香醚，以及如丹皮酚醚、愈创木酚(邻甲氧基苯酚)醚等与常见的具有生理活性的醇或酚对应的醚等；所说的烷基结构可以为哌嗪，或是如甲基哌嗪、乙基哌嗪、肉桂酸哌嗪、丁基哌嗪等相应的衍生物结构。式中的R2可以为H或甲基。
实验结果显示，在上述式(I)结构的化合物中，在可以具有较好药理活性的化合物的结构形式中，R1可优选为乙酰水杨酸酯、琥珀酸单酯及钠盐、愈创木酚醚以及哌嗪衍生物中的一种；R2为H或甲基。
以前述式(A)结构的岩白菜素为原料制备本发明所说的式(I)化合物时，对不同结构形式的式(I)化合物可以分别采用下述的方式得到。
R1为酯类结构时的制备：
R1为醚类结构时的制备：
将11位羟基卤代后，可采用威廉森醚合成法得到醚结构。
R1为烷基类结构时的制备：
将11位羟基卤代后，以哌嗪及衍生物为烷基化剂可得到烷基结构。
R2为甲基时的合成方法，可以先用硫酸二甲酯进行甲基化，再进行酯化。
R2为H时的合成方法，可以先对岩白菜素去甲基化反应，然后苄基保护酚羟基，酯化反应，最后催化氢化脱除苄基，得到酯结构目标产物。
由上述内容可以理解，本发明所说的式(I)化合物采用上述合成方式制备时的路线都很简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
动物实验结果显示，本发明的上述式(I)化合物可以具有加强岩白菜素的镇咳祛痰活性作用，增强药效。尤其琥珀酸盐、磷酸盐还明显增加化合物的水溶性，提高生物利用度，同时也为扩大多种药物剂型品种的开发提供了便利条件。
按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了两个指标：氨水致小鼠咳嗽和二氧化硫致小鼠咳嗽作为镇咳祛痰活性筛选指标，对本发明的若干式(I)化合物与式(A)的母体化合物岩白菜素进行了对比实验。实验方法依据《中药药理研究方法学》，《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。
一、氨水致小鼠咳嗽实验：取健康小鼠150只，按体重及性别分层随机分为15组，每组10只，雌雄各5只。除阳性药物磷酸可待因组为腹腔注射给药外，其余各组均灌胃给药，给药1h后(磷酸可待因组给药30min后)，将小鼠放入250ml玻璃钟罩内，打开通过橡皮管与之相连的超声雾化器，将浓氨水均匀的喷入玻璃钟罩内，喷雾10s，立即取出小鼠，观察和记录小鼠的咳嗽反应(表现以其腹肌收缩，嘴张大，有时可有咳声)的潜伏期(指开始喷雾氨水至小鼠发生咳嗽所需的时间)及3min内咳嗽次数。咳嗽潜伏期延长率＝(给药组咳嗽潜伏期-空白对照组咳嗽潜伏期)/空白对照组咳嗽潜伏期；3min咳嗽次数抑制率＝(给药组咳嗽次数-空白对照组咳嗽次数)/空白对照组咳嗽次数。实验结果如表1所示。
由表1可见，与空白对照组比较，本发明式(I)结构的岩白菜素衍生物I-1～I-4及I-6对氨水所致的小鼠咳嗽的潜伏期均有不同程度的延长作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中岩白菜素衍生物I-2、I-4作用较强，其高、低剂量组小鼠咳嗽潜伏期延长率分别达到85.7％、60.9％及94.5％、59.4％；岩白菜素衍生物I-1～I-4、I-6对3min内小鼠咳嗽次数也有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中岩白菜素衍生物I-2、I-4作用较强，高、低剂量组小鼠3min内咳嗽次数抑制率分别达到69.1％、48.5％及74.1％、61.6％。
表1 氨水致小鼠咳嗽实验结果(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(N) | 咳嗽潜伏期(s) | 延长率(％) | 3min内咳嗽次数 | 抑制率(％) |
| 空白对照组 | - | 10 | 35.22±6.79 | - | 80.2±12.3 | - |
| 衍生物I-1R1＝苯甲酰氧基R2＝H | 12060 | 1010 | 52.63±12.76*41.82±13.57 | 49.418.7 | 53.8±13.6**65.3±17.2 | 32.918.6 |
| 衍生物I-2R1＝羧丁酰氧基R2＝H | 12060 | 1010 | 65.39±11.38**56.67±10.07* | 85.760.9 | 24.8±12.7**41.3±15.9** | 69.148.5 |
| 衍生物I-3R1＝乙酰氧苯甲酰氧R2＝H | 12060 | 1010 | 58.38±9.78*47.03±16.64 | 65.833.5 | 55.1±17.3*69.2±19.8 | 31.313.7 |
| 衍生物I-4R1＝甲基哌嗪基R2＝甲基 | 12060 | 1010 | 68.50±15.93**56.16±12.09** | 94.559.4 | 20.8±13.3**30.8±11.5** | 74.161.6 |
| 衍生物1-5R1＝苯丙烯酰氧基R2＝H | 12060 | 1010 | 45.01±10.9536.16±12.27 | 27.82.7 | 71.5±17.176.6±15.8 | 10.84.5 |
| 衍生物I-6R1＝邻甲氧苯氧基R2＝甲基 | 12060 | 1010 | 61.76±15.37*48.45±12.55 | 75.437.6 | 56.3±16.5*67.4±20.9 | 29.816.0 |
| 岩白菜素(A)对照 | 60 | 10 | 49.31±5.52* | 40.0 | 51.7±16.0** | 35.6 |
| 可待因对照组 | 30 | 10 | 63.22±15.09** | 79.5 | 22.6±14.1** | 71.9 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
二、二氧化硫致小鼠咳嗽实验：取健康小鼠150只，按体重及性别分层随机分为15组，每组10只，雌雄各5只。除阳性药物磷酸可待因组为腹腔注射给药外，其余各组均灌胃给药，给药1h后(磷酸可待因组给药30min后)，将小鼠放入250ml的广口瓶内，注入二氧化硫气体8ml，观察小鼠咳嗽潜伏期(注入二氧化硫至首次咳嗽的时间)以及3min内的咳嗽次数。咳嗽潜伏期延长率＝(给药组咳嗽潜伏期-空白对照组咳嗽潜伏期)/空白对照组咳嗽潜伏期；3min咳嗽次数抑制率＝(给药组咳嗽次数-空白对照组咳嗽次数)/空白对照组咳嗽次数。实验结果见表2。
由表2可见，与空白对照组比较，本发明式(I)结构的岩白菜素衍生物I-1～I-4、I-6对二氧化硫所致的小鼠咳嗽的潜伏期均有不同程度的延长作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中岩白菜素衍生物I-4作用较强，其高、低剂量组小鼠咳嗽潜伏期延长率分别达到65.2％、45.2％；岩白菜素衍生物I-1～I-6均对二氧化硫所致3min内小鼠咳嗽次数有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，其中岩白菜素衍生物I-2、I-4作用较强，其高、低剂量组小鼠3min内咳嗽次数抑制率分别达到54.3％、39.2％及75.8％、71.5％。
表2 二氧化硫致小鼠咳嗽实验结果(
x±s)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(N) | 咳嗽潜伏期(s) | 延长率(％) | 3min内咳嗽次数 | 抑制率(％) |
| 空白对照组 | - | 10 | 37.83±6.79 | - | 81.4±13.6 | - |
| 衍生物I-1 | 12060 | 1010 | 49.47±16.34*43.59±12.73 | 30.815.2 | 50.4±15.7*64.9±21.6 | 38.120.3 |
| 衍生物I-2 | 12060 | 1010 | 52.67±10.71*50.23±8.46* | 39.232.8 | 37.2±11.5**49.5±17.1* | 54.339.2 |
| 衍生物I-3 | 12060 | 1010 | 49.85±11.32*40.09±12.27 | 31.86.0 | 46.3±11.3**54.1±13.6* | 43.133.5 |
| 衍生物I-4 | 12060 | 1010 | 62.50±11.35**54.94±8.43** | 65.245.2 | 19.7±13.4**23.2±14.5** | 75.871.5 |
| 衍生物I-5 | 12060 | 1010 | 45.86±19.1039.52±13.77 | 21.24.5 | 56.7±13.4*67.6±17.2 | 30.317.0 |
| 衍生物I-6 | 12060 | 1010 | 50.48±11.16*43.54±14.35 | 33.415.1 | 51.3±15.7*64.9±18.9 | 37.020.3 |
| 岩白菜素 | 60 | 10 | 50.22±9.68* | 32.8 | 33.7±14.4** | 58.6 |
| 可待因组 | 30 | 10 | 64.67±14.07** | 70.9 | 20.4±16.2 | 75.0 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
以本发明的上述式(I)结构化合物作为有效药物成分，与药学可接受的其它成分，按照常规加工处理方法，可以制成为包括口服、注射等多种制剂形式的可供使用药物。例如，将上述式(I)化合物与在口服制剂中可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成分混合后，按常规方法即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体制剂型的呼吸系统疾病防治药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规方法，即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的呼吸系统疾病防治口服药物；与注射剂中常用的适当溶剂和附加剂配合和操作，还可以制备成相应的肌肉或静脉注射剂型的呼吸系统疾病防治药物等。改变目前病员和医生由只能唯一使用岩白菜素口服片剂的状况，从而大大增加了在对制剂种类和/或适用范围上可供选择的范围和灵活性，并提高了治疗效果。
基于上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对相关内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将15克(0.046摩尔)如式(A)结构的岩白菜素溶于750毫升甲醇中，加入60克无水碳酸钾、86毫升硫酸二甲酯，50℃下搅拌18小时，滤除碳酸钾，浓缩母液，柱层析，得白色粉末，收率70％，熔点194-196℃。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)：6.732(1H，s，ph-H)，5.325-5.415(1H，m，CH)，4.451-4.458(1H，m，CH)，3.951-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.722-3.745(9H，s，3CH3)，3.523-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：357(M+1)，327，296，265，206，122。
所得化合物的结构为：
实施例2 6，7，8-三羟基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将100克(0.3摩尔)岩白菜素溶于200毫升吡啶，室温下，滴加200毫升乙酸酐，搅拌24小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，合并有机层，硫酸镁干燥，浓缩得五乙酰岩白菜素150克。
将40克(0.08摩尔)五乙酰岩白菜素溶于500毫升二氯甲烷中，加入三氯化硼120毫升(0.12摩尔)，0℃反应1小时，室温下反应24小时，倒入冰水中，蒸除二氯甲烷，加入10％碳酸钾溶液搅拌1小时，再用盐酸酸化，浓缩，柱层析得产品，白色粉末，收率62％，熔点250℃。
1H NMR(400MHz)(C5D5N)：6.782(1H，s，ph-H)，5.335-5.415(1H，m，CH)，4.441-4.458(1H，m，CH)，3.981-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.553-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：315(M+1)，286，235，206，122。
所得化合物的结构为：
实施例3 6，7，8-三苄氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.002摩尔)6，7，8-三羟基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于6毫升二甲基甲酰胺和6毫升丙酮的混合液中，加入1.3克碳酸钾，0℃下滴加1毫升苄溴，室温搅拌24小时，倒入水中，乙酸乙酯提取，分离有机层，干燥，浓缩，柱层析，得白色粉末，收率70％，熔点158-160℃。
1H NMR(400MHz)(DMSO)：7.212-7.250(15H，m，ph-H)，6.782(1H，s，ph-H)，5.335-5.415(1H，m，CH)，5.121-5.132(6H，m，3CH2)，4.441-4.458(1H，m，CH)，3.981-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.553-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：586(M+1)，557，448，238，208，123。
所得化合物的结构为：
实施例4 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-羧丁酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.15克(0.0015摩尔)丁二酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率30％，熔点177-175℃。
元素分析：C：52.60(计算值52.63)，H：5.56(计算值5.30)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：6.792(1H，s，ph-H)，5.365-5.415(1H，m，CH)，4.455-4.458(1H，m，CH)，4.125-4.158(2H，m，CH2)，3.855-3.875(2H，m，2CH)，3.722-3.745(9H，s，3CH3)，3.201-3.221(1H，m，CH)，.633-2.645(4H，m，2CH2)；
MS：457(M+1)，341，328，235，206，121。
所得目标化合物的结构为：
实施例5 6，7，8-三羟基-苯甲酸-14-羧丁酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三苄氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.15克(0.0015摩尔)丁二酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率32％。
将上述产物溶于10毫升乙醇和二氯甲烷混合液中，通入氢气，加入10毫克10％Pd/C，室温室压下，反应24小时，滤除Pd/C，蒸除溶剂，柱层析，得产品，收率45％，熔点182-185℃。
元素分析：C：49.02(计算值49.28)，H：4.45(计算值4.38)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：6.722(1H，s，ph-H)，5.335-5.415(1H，m，CH)，4.441-4.458(1H，m，CH)，3.981-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.553-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)，2.633-2.645(4H，m，2CH2)；
MS：415(M+1)，299，286，238，204，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例6 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-苯甲酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.15克(0.0012摩尔)苯甲酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率33％，熔点182-185℃。
元素分析：C：59.88(计算值60.00)，H：5.48(计算值5.25)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：7.332-7.885(5H，m，ph-H)，6.792(1H，s，ph-H)，5.365-5.415(1H，m，CH)，4.423-4.438(1H，m，CH)，4.125-4.158(2H，m，CH2)，3.855-3.875(2H，m，2CH)，3.745-3.768(9H，s，3CH3)，3.212-3.233(1H，m，CH)；
MS：461(M+1)，354，235，207，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例7 6，7，8-三羟基-苯甲酸-14-苯甲酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三苄氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.15克(0.0012摩尔)苯甲酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率35％。
将上述产物溶于10毫升乙醇和二氯甲烷混合液中，通入氢气，加入10毫克10％Pd/C，室温室压下，反应24小时，滤除Pd/C，蒸除溶剂，柱层析，得产品，收率43％，熔点188-190℃。
元素分析：C：57.19(计算值57.42)，H：4.48(计算值4.34)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：7.332-7.885(5H，m，ph-H)，6.722(1H，s，ph-H)，5.389-5.415(1H，m，CH)，4.445-4.458(1H，m，CH)，3.971-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.553-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：419(M+1)，299，238，204，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例8 6，7，8-三羟基-苯甲酸-14-乙酰氧苯甲酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三苄氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.25克(0.0015摩尔)乙酰水杨酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率35％。
将上述产物溶于10毫升乙醇和二氯甲烷混合液中，通入氢气，加入10毫克10％Pd/C，室温室压下，反应24小时，滤除Pd/C，蒸除溶剂，柱层析，得产品，收率48％，熔点168-170℃。
元素分析：C：55.36(计算值55.47)，H：4.50(计算值4.23)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：7.252-7.756(4H，m，ph-H)6.722(1H，s，ph-H)，5.335-5.415(1H，m，CH)，4.441-4.458(1H，m，CH)，4.423-4.455(2H，m，CH2)，3.981-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.201-3.221(1H，m，CH)，2.223(3H，s，CH3)；
MS：477(M+1)，435，420，315，285，120。
所得目标化合物的结构为：
实施例9 6，7，8-三羟基-苯甲酸-14-苯丙烯酰氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三苄氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于20毫升吡啶中，加入0.20克(0.0015摩尔)肉桂酸，0.5克DCC和0.3克DMAP，室温搅拌24小时，蒸除溶剂，柱层析，得白色粉末，收率36％。
将上述产物溶于10毫升乙醇和二氯甲烷混合液中，通入氢气，加入10毫克10％Pd/C，室温室压下，反应24小时，滤除Pd/C，蒸除溶剂，柱层析，得产品，收率46％，熔点165-168℃。
元素分析：C：59.22(计算值59.46)，H：4.75(计算值4.54)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：7.665(1H，s，CH＝)，7.152-7.356(5H，m，ph-H)，6.732(1H，s，ph-H)，6.232(1H，s，＝CH)，5.335-5.415(1H，m，CH)，4.441-4.458(1H，m，CH)，4.423-4.445(2H，m，CH2)，3.981-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：445(M+1)，315，286，235，206，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例10 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-溴-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将10克(0.02摩尔)6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯溶于135毫升无水吡啶中，0℃下，滴加6.4克(0.03摩尔)对甲苯磺酰氯，室温搅拌16小时。10％盐酸酸化，乙酸乙酯提取，分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得产品10.4克。
将上述产物溶解于二氯甲烷，加入8克溴化钠，回流反应2小时，倒入水中，乙酸乙酯提取，分离有机层，干燥，过滤，浓缩，得产品，收率80％。
1H NMR(400MHz)(DMSO)：6.752(1H，s，ph-H)，5.325-5.415(1H，m，CH)，4.451-4.458(1H，m，CH)，3.951-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.722-3.745(9H，s，3CH3)，3.523-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：418(M-1)，327，296，265，206，122。
所得化合物的结构为：
实施例11 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-甲基哌嗪基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-溴-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯(上例产物)、0.2克(0.002摩尔)甲基哌嗪溶于10毫升吡啶中，回流反应10小时，倒入水中，乙酸乙酯提取，分离有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析得产品，收率70％，熔点165℃-168℃。
元素分析：C：57.48(计算值57.52)，H：7.02(计算值6.90)，N：6.26(计算值6.39)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：6.752(1H，s，ph-H)，5.325-5.415(1H，m，CH)，4.451-4.458(1H，m，CH)，3.951-4.010(1H，m，CH)，3.852-3.875(1H，m，CH)，3.722-3.745(9H，s，3CH3)，3.201-3.221(1H，m，CH)，2.332-2.356(2H，m，CH2)，2.562-2.658(8H，m，4CH2)，2.302(3H，s，CH3)；
MS：437(M-1)，424，341，328，236，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例12 6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-邻甲氧基苯氧基-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯的制备
将0.5克(0.001摩尔)6，7，8-三甲氧基-苯甲酸-14-溴-β-C-葡萄糖甙-δ-内酯(实施例10产物)、0.25克(0.002摩尔)邻甲氧基苯酚、2克碳酸钠溶于10毫升吡啶中，回流反应10小时，倒入水中，乙酸乙酯提取，分离有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析得产品，收率50％，熔点185-188℃。
元素分析：C：59.68(计算值59.74)，H：5.75(计算值5.67)；
1H NMR(400MHz)(DMSO)：6.752(1H，s，ph-H)，6.725-6.778(4H，m，ph-H)，5.325-5.415(1H，m，CH)，4.451-4.458(1H，m，CH)，3.951-4.010(1H，m，CH)，3.892-3.925(1H，m，CH)，3.722-3.745(12H，s，4CH3)，3.523-3.626(2H，m，CH2)，3.201-3.221(1H，m，CH)；
MS：463(M+1)，433，358，325，296，205，122。
所得目标化合物的结构为：
实施例13 以上述各例得到的岩白菜素类化合物为有效药用成分的口服片剂的制备
将粉状的上述各例岩白菜素类化合物中的任一种与微晶纤维素和淀粉以重量比0.01∶(1.6-2)∶(0.5-1.4)混合均匀，过60-80目筛，按常规的片剂加工方式加入适量乙醇，将混合物制成软材，过22目筛，制成颗粒，再加入占制片颗粒重量3-4％的干淀粉和1-2％的滑石粉，混合均匀，在压片机上压成片剂，包薄膜衣，制成每片含有相应岩白菜素类化合物有效成分为100mg的片剂型口服制剂。用法与用量：口服，一次1片，一日3次。
实施例14 以上述各例得到的岩白菜素类化合物为有效药用成分的注射剂的制备
取总体积50％的注射用水置浓配缸中，加入总体积的0.025％岩白菜素琥珀酸钠盐作为有效药用成分，加热至约70℃搅拌使之溶解并混匀，按注射剂制备的常规方式加入0.025％(w/v)针用活性炭，搅拌，吸附约15分钟，然后泵压过滤脱炭，浓配液泵入稀配缸，用处方量约10％的注射用水洗涤浓配缸，洗液过滤后泵入稀配缸中，加注射用水至处方全量，搅匀，粗滤后，再用0.65μm微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，pH值在4～9，含量合格后，灌封于安瓿中，在115℃下加热灭菌30分钟，检验合格后，得到每毫升含有上述岩白菜素类化合物有效药用成分化合物为20mg的静脉或肌肉注射型制剂。用法与用量：静注或肌注给药，一次20mg，一日一次。
Claims (10)
1.具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，结构如式(I)所示：
式中的R1为酯结构、醚结构或烷基结构，其中的酯结构为苯甲酸酯、肉桂酸酯或相应的取代肉桂酸酯、3，4-二甲氧基苯乙酸酯、对甲氧基苯甲酸酯、3-氯肉桂酸酯、2，4-二甲基肉桂酸酯形式的芳香酸酯，或是具有生理活性的酸对应的酯；醚结构为芳香醚或与具有生理活性的醇或酚所成的对应醚；烷基结构为哌嗪及其衍生物；R2是H或甲基。
2.如权利要求1所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的具有生理活性的酸对应的酯为阿魏酸酯、乙酰水杨酸酯、琥珀酸单酯或其钠盐、磷酸酯或其钠盐、氨基酸酯中之一种。
3.如权利要求1所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的芳香醚为苯甲醚、苯乙醚、4-甲氧基苯甲醚、2，4-二氯苯乙醚中之一种。
4.如权利要求1所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的与具有生理活性的醇或酚对应的醚为丹皮酚醚、愈创木酚醚。
5.如权利要求1所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的烷基结构为哌嗪或其烷基衍生物。
6.如权利要求1所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的哌嗪烷基衍生物为甲基哌嗪、乙基哌嗪、肉桂酸哌嗪、丁基哌嗪中之一种。
7.如权利要求1至6之一所述的具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物，其特征是所说的R1优选为乙酰水杨酸酯、琥珀酸单酯及钠盐、磷酸酯及钠盐、愈创木酚醚、哌嗪或哌嗪衍生物中的一种。
8.具有镇咳祛痰活性的药物组合物，其特征是以式(I)结构的化合物为有效药物成分，与药学可接受的其它成分共同组成。
9.如权利要求8所述的具有镇咳祛痰活性的药物组合物，其特征是药物为口服型制剂。
10.如权利要求8所述的具有镇咳祛痰活性的药物组合物，其特征是药物为注射型制剂。
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