CN108314689A - 4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了4,11‑二酰基岩白菜素衍生物的合成方法，属于天然产物合成技术领域。将岩白菜素、苄基卤化物或烷基卤化物和碳酸钾加入到N，N‑二甲基甲酰胺中反应，获得酚羟基保护的岩白菜素；向溶解有酚羟基保护的岩白菜素体系中依次加入氯硅烷和酸酐，得到11位硅烷保护、3位和4位酰基保护的岩白菜素；接着在氟试剂的作用下，获得4,11‑二酰基岩白菜素。本发明4,11‑二酰化位置选择性好，制备方法简单，分离纯化简洁易操作，成本低廉。

Description

4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4,11-二酰基岩白菜素衍生物合成方法。
背景技术
岩白菜是一种非常重要的天然药物，在中国作为镇咳药应用已久，其重要活性成分岩白菜素，据文献报道也显示具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、保肝、抗HIV、抗心律失常、抗风湿、保护神经和镇痛等广泛的生物活性。基于其特殊的结构和广泛的生物活性，岩白菜素成为十分重要的药物先导化合物。以岩白菜素为原料经过结构修饰得到许多生物活性显著的化合物，如11位芳基酯岩白菜素衍生物具有酪氨酸酶抑制作用，11位脂肪酯岩白菜素衍生物显示出抗氧化、消炎、抗麻醉、抑菌等作用，11位氮杂环基团取代的岩白菜素衍生物表现抗肿瘤活性。
近年来，关于区域选择性的酯化反应在新药开发中发挥重要作用，已成为研究热点。开发合成选择性酯化岩白菜素化合物的合成方法对于合成岩白菜素化合物及新药物开发具有重要意义。
Mozhaev和Krstenansky用脂肪酶和蛋白酶作为催化剂，以乙烯基丁酸酯为酯基供给体，对岩白菜素进行区域选择性的酰化。得到4位和11位酰化衍生物[Tetrahedron,1998,54:3971-3982；Bioorg.Med.Chem.,1999,7:2157-2162]。该方法虽然可以高选择性地对岩白菜素4位和11位酰化，但是酶催化成本高、操作条件苛刻、反应量小，不利于大批量生产及新药开发研究。
Hironobu Takahashi通过在将岩白菜素分子中的醇羟基在乙酸酐、吡啶条件下全部乙酰化，然后再在盐酸的作用下脱酰基，得到3-酰基岩白菜素，收率仅为28％[Bioorg.Med.Chem.,2003,11:1781-1788]。该方法虽然可以实现选择性在岩白菜素3位酰化，但收率较低，不利于工业化生产。
王继良研究小组将岩白菜素与乙酸酐和吡啶反应，得到岩白菜素羟基自由乙酰化的4种乙酰化产物。具体参见[昆明医学院学报,2009,(2):22-24]。该方法选择性酰化效果较差，同样也不适合工业化生产。
到目前为止，文献仅报道了以上所涉及的岩白菜素酰化化合物的合成，对于成本低廉、适合工业化生产的高选择性地在岩白菜素结构中实现4,11-双酰化的合成方法还未见报道。
发明内容
本发明提供了4,11-二酰基岩白菜素类化合物及其制备方法，通过解决区域选择性问题，得到4和11位酰基取代而保留3位羟基，因此在此基础上对3位羟基进行结构改造，合成更多种类的4,11-二酰基岩白菜素类化合物。
本发明提供的4,11-二酰基岩白菜素类化合物1结构如下：
一种制备4,11-二酰基岩白菜素1的方法，其特征在于，反应方程式如下:
包括如下步骤：
第一步：将岩白菜素、卤化物RX、碳酸钾和DMF混合反应，得到含有酚羟基保护的岩白菜素中间体1；
第二步：将氯硅烷、第一部分碱和溶剂混合，再加入中间体1进行反应，待原料消失后，加入酸酐和第二部分碱继续反应，得到含有11位硅烷保护、3位和4位酰基保护的岩白菜素中间体2；
第三步：中间体2与氟试剂加入到溶剂中反应，得到含有4,11-二酰基岩白菜素产物1。
其中，R选自甲基或苄基；R′选自乙酰基、丙酰基和丁酰基，R″选自三甲基硅，叔丁基二甲基硅或叔丁基二苯基硅。
进一步地，在上述技术方案中，第一步RX选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯化苄或溴化苄。
进一步地，在上述技术方案中，第一步岩白菜素、卤化物与碳酸钾的摩尔比为1：2-2.4：3-6。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应体系温度为20-50℃，体系的反应时间为5-24小时，反应结束后，向获得的含有中间体1的反应体系中加入盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取处理后得到中间体1。
进一步地，在上述技术方案中，氯硅烷选自：三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；第一部分碱和第二部分碱均选自三乙胺、咪唑或碳酸钾；酸酐选自乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，氯硅烷、第一部分碱与中间体1摩尔比为1.5-3：1.5-6：1；酸酐、第二部分碱与中间体1摩尔比为2-3：3-6：1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步体系在0-30℃下进行反应，反应时间为1-5小时；反应结束后，加入盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，有机溶剂旋干，乙酸乙酯重结晶进行纯化，获得中间体2。
进一步地，在上述技术方案中，第三步氟化试剂采用氟负离子试剂，优选四丁基氟化铵或氟化钾。在脱硅试剂过程中，意外地发现了酰基的迁移。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中间体2与氟化试剂摩尔比为1：1-1.5；反应温度为10-30℃，反应时间为10-40分钟。反应结束后，加入盐酸水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，有机溶剂旋干，乙酸乙酯重结晶进行纯化得到4,11-二酰化岩白菜素。
进一步地，在上述技术方案中，第二步和第三步中溶剂均选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或乙酸乙酯。
发明有益效果
本发明从岩白菜素出发，经过三步简单的连续反应就可得到4,11-二酰基岩白菜素。该方法区域选择性好，成本低廉，反应条件温和，整个过程，中间体和最终目标产物纯化简单。其中第一步岩白菜素经苄基保护和后处理后，可直接进行下一步反应；第二步，硅基保护中间体无需分离和纯化，直接进行酰基保护，两步反应一锅法进行，节约反应过程时间，该步产物重结晶获得纯品。第三步，在氟试剂作用下，得到4,11-二酰基岩白菜素，重结晶获得纯品。本发明各反应条件温和，后处理简单易于操作，而且4,11-二酰化选择性好，产物收率高，溶剂可以重复使用，利于大规模的生产推广。
附图说明
图1为本发明实施例1中合成的4,11-二乙酰基-8,10-二苄基岩白菜素的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例1中合成的4,11-二乙酰基-8,10-二苄基岩白菜素的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明。这些实例并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1 4,11-二酰基岩白菜素衍生物的制备
(1)称取1毫摩尔岩白菜素放入25毫升圆底烧瓶中，加入5毫升N,N-二甲基甲酰胺，待底物溶解完全后，加入碳酸钾(4毫摩尔)，然后缓慢加入溴化苄液体(2.2毫摩尔)，40℃搅拌反应12小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，获得0.504克8,10-二苄基岩白菜素，如下图所示，收率为99％。
(2)称取8,10-二苄基岩白菜素(0.5毫摩尔)放入25毫升圆底烧瓶中，加入10毫升无水二氯甲烷，待底物溶解完全后迅速加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.55毫摩尔)和三乙胺(1.1毫摩尔)，在氮气氛下25℃搅拌反应10小时。用薄层层析法检测8,10-二苄基岩白菜素消失后，加入乙酸酐(1.1毫摩尔)和三乙胺(2.0毫摩尔)在25℃搅拌反应2小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.31克3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素，结构如下图所示，收率为88％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.43(1H,s,Ar-H),7.42-7.32(10H,m,Ph-H),5.43(1H,t,J＝9.6Hz),5.26-5.02(5H,m,Ph-CH2),4.58(1H,d,J＝10.5Hz),4.25(1H,t,J＝10.2Hz),3.93(3H,s,O-CH3),3.70-3.62(3H,m),2.09(3H,s,COCH3),2.02(3H,s,COCH3),0.83(9H,s,SiC-(CH3)3),-0.05(6H,s,Si-(CH3)2).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):170.55(COO),169.50(COO),163.35(C＝O),153.10(C),150.44(C),149.52(C),137.84(C),136.08(C),128.80(2CH),128.48(2CH),128.39(CH),128.08(CH),127.73(2CH),127.63(2CH),126.39(C),118.92(C),111.78(CH),79.02(CH),77.58(CH),75.80(Ph-CH2),73.08(CH),72.59(CH),71.17(Ph-CH2),69.06(CH),61.93(O-CH2),61.33(O-CH3),25.92(3CH3),20.99(2COO-CH3),18.39(Si-C),-5.48(2Si-CH3).
(3)称取0.1毫摩尔3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素放入5毫升圆底烧瓶中，加入2毫升四氢呋喃，待底物溶解完全后加入四丁基氟化铵(0.12毫摩尔)，25℃搅拌反应20分钟。反应结束后，向反应体系中加入6N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.385克4,11-二乙酰基-8,10-二苄基岩白菜素，结构如下图所示，收率为65％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.56(1H,s,Ar-H),7.47-7.31(10H,m,Ph-H),5.29(1H,t,J＝9.6Hz),5.21-5.04(4H,m,Ph-CH2),4.63(1H,d,J＝10.5Hz),4.45-4.40(1H,dd,J1＝12.3Hz,J2＝12.3Hz),4.25-4.13(2H,m),3.96(3H,s,O-CH3),3.62-3.59(2H,m),3.35-3.33(1H,m),2.19(3H,s,CO-CH3),1.98(3H,s,CO-CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):171.77(COO),171.63(COO),163.36(C＝O),153.11(C),150.52(C),149.52(C),137.82(C),136.02(C),128.81(2CH),128.59(2CH),128.42(CH),128.17(CH),127.62(2CH),127.62(2CH),126.14(C),118.86(C),111.87(CH),79.07(CH),77.16(CH),76.13(Ph-CH2),75.16(CH),72.79(CH),71.16(Ph-CH2),69.56(CH),63.17(O-CH2),61.40(O-CH3),21.14(COO-CH3),20.82(COO-CH3).
实施例2 4,11-二酰基岩白菜素衍生物的制备
(1)称取1毫摩尔岩白菜素放入25毫升圆底烧瓶中，加入5毫升N,N-二甲基甲酰胺，待底物溶解完全后，加入碳酸钾(3毫摩尔)，然后缓慢加入溴化苄液体(2.0毫摩尔)，25℃搅拌反应24小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，获得0.483克8,10-二苄基岩白菜素，如下图所示，收率为95％。
(2)称取8,10-二苄基岩白菜素(0.5毫摩尔)放入25毫升圆底烧瓶中，加入10毫升无水二氯甲烷，待底物溶解完全后迅速加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.65毫摩尔)和三乙胺(0.75毫摩尔)，在氮气氛下15℃搅拌反应。用薄层层析法检测8,10-二苄基岩白菜素消失后，加入乙酸酐(1.25毫摩尔)和三乙胺(1.5毫摩尔)在15℃搅拌反应5小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.297克3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素，结构如下图所示，收率为84％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.43(1H,s,Ar-H),7.42-7.32(10H,m,Ph-H),5.43(1H,t,J＝9.6Hz),5.26-5.02(5H,m,Ph-CH2),4.58(1H,d,J＝10.5Hz),4.25(1H,t,J＝10.2Hz),3.93(3H,s,O-CH3),3.70-3.62(3H,m),2.09(3H,s,COCH3),2.02(3H,s,COCH3),0.83(9H,s,SiC-(CH3)3),-0.05(6H,s,Si-(CH3)2).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):170.55(COO),169.50(COO),163.35(C＝O),153.10(C),150.44(C),149.52(C),137.84(C),136.08(C),128.80(2CH),128.48(2CH),128.39(CH),128.08(CH),127.73(2CH),127.63(2CH),126.39(C),118.92(C),111.78(CH),79.02(CH),77.58(CH),75.80(Ph-CH2),73.08(CH),72.59(CH),71.17(Ph-CH2),69.06(CH),61.93(O-CH2),61.33(O-CH3),25.92(3CH3),20.99(2COO-CH3),18.39(Si-C),-5.48(2Si-CH3).
(3)称取0.1毫摩尔3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素放入5毫升圆底烧瓶中，加入2毫升四氢呋喃，待底物溶解完全后加入四丁基氟化铵(0.13毫摩尔)，10℃搅拌反应40分钟。反应结束后，向反应体系中加入6N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.037克4,11-二乙酰基-8,10-二苄基岩白菜素，结构如下图所示，收率为62％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.56(1H,s,Ar-H),7.47-7.31(10H,m,Ph-H),5.29(1H,t,J＝9.6Hz),5.21-5.04(4H,m,Ph-CH2),4.63(1H,d,J＝10.5Hz),4.45-4.40(1H,dd,J1＝12.3Hz,J2＝12.3Hz),4.25-4.13(2H,m),3.96(3H,s,O-CH3),3.62-3.59(2H,m),3.35-3.33(1H,m),2.19(3H,s,CO-CH3),1.98(3H,s,CO-CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):171.77(COO),171.63(COO),163.36(C＝O),153.11(C),150.52(C),149.52(C),137.82(C),136.02(C),128.81(2CH),128.59(2CH),128.42(CH),128.17(CH),127.62(2CH),127.62(2CH),126.14(C),118.86(C),111.87(CH),79.07(CH),77.16(CH),76.13(Ph-CH2),75.16(CH),72.79(CH),71.16(Ph-CH2),69.56(CH),63.17(O-CH2),61.40(O-CH3),21.14(COO-CH3),20.82(COO-CH3).
实施例3 4,11-二酰基岩白菜素衍生物的制备
(1)称取1毫摩尔岩白菜素放入25毫升圆底烧瓶中，加入5毫升N,N-二甲基甲酰胺，待底物溶解完全后，加入碳酸钾(5毫摩尔)，然后缓慢加入溴化苄液体(2.4毫摩尔)，35℃搅拌反应16小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，获得0.493克8,10-二苄基岩白菜素，如下图所示，收率为97％。
(2)称取8,10-二苄基岩白菜素(0.5毫摩尔)放入25毫升圆底烧瓶中，加入10毫升无水二氯甲烷，待底物溶解完全后迅速加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.75毫摩尔)和三乙胺(1.5毫摩尔)，在氮气氛下30℃搅拌反应。用薄层层析法检测8,10-二苄基岩白菜素消失后，加入乙酸酐(1.5毫摩尔)和三乙胺(6.0毫摩尔)在30℃搅拌反应1小时。向反应体系中加入6N的盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.304克3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素，结构如下图所示，收率为86％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.43(1H,s,Ar-H),7.42-7.32(10H,m,Ph-H),5.43(1H,t,J＝9.6Hz),5.26-5.02(5H,m,Ph-CH2),4.58(1H,d,J＝10.5Hz),4.25(1H,t,J＝10.2Hz),3.93(3H,s,O-CH3),3.70-3.62(3H,m),2.09(3H,s,COCH3),2.02(3H,s,COCH3),0.83(9H,s,SiC-(CH3)3),-0.05(6H,s,Si-(CH3)2).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):170.55(COO),169.50(COO),163.35(C＝O),153.10(C),150.44(C),149.52(C),137.84(C),136.08(C),128.80(2CH),128.48(2CH),128.39(CH),128.08(CH),127.73(2CH),127.63(2CH),126.39(C),118.92(C),111.78(CH),79.02(CH),77.58(CH),75.80(Ph-CH2),73.08(CH),72.59(CH),71.17(Ph-CH2),69.06(CH),61.93(O-CH2),61.33(O-CH3),25.92(3CH3),20.99(2COO-CH3),18.39(Si-C),-5.48(2Si-CH3).
(3)称取0.1毫摩尔3,4-二乙酰基-8,10-二苄基-11-叔丁基二甲基硅基岩白菜素放入5毫升圆底烧瓶中，加入2毫升四氢呋喃，待底物溶解完全后加入四丁基氟化铵(0.15毫摩尔)，30℃搅拌反应10分钟。反应结束后，向反应体系中加入6N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，然后水洗，再选用食盐水洗涤，之后，将体系旋干，用乙酸乙酯重结晶，获得0.034克4,11-二乙酰基-8,10-二苄基岩白菜素，结构如下图所示，收率为58％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.56(1H,s,Ar-H),7.47-7.31(10H,m,Ph-H),5.29(1H,t,J＝9.6Hz),5.21-5.04(4H,m,Ph-CH2),4.63(1H,d,J＝10.5Hz),4.45-4.40(1H,dd,J1＝12.3Hz,J2＝12.3Hz),4.25-4.13(2H,m),3.96(3H,s,O-CH3),3.62-3.59(2H,m),3.35-3.33(1H,m),2.19(3H,s,CO-CH3),1.98(3H,s,CO-CH3).
13C-NMR(75MHz,CDCl3),δ(ppm):171.77(COO),171.63(COO),163.36(C＝O),153.11(C),150.52(C),149.52(C),137.82(C),136.02(C),128.81(2CH),128.59(2CH),128.42(CH),128.17(CH),127.62(2CH),127.62(2CH),126.14(C),118.86(C),111.87(CH),79.07(CH),77.16(CH),76.13(Ph-CH2),75.16(CH),72.79(CH),71.16(Ph-CH2),69.56(CH),63.17(O-CH2),61.40(O-CH3),21.14(COO-CH3),20.82(COO-CH3).

Claims (10)

1.一种选择性4,11-二酰基岩白菜素衍生物的制备方法，其特征在于，反应方程式如下:
包括如下步骤：
第一步：将岩白菜素、卤化物RX、碳酸钾和DMF混合反应，得到含有酚羟基保护的岩白菜素中间体1；
第二步：将氯硅烷、第一部分碱和烷烃溶剂混合，再加入中间体1进行反应，待原料消失后，加入酸酐和第二部分碱继续反应，得到含有11位硅烷保护、3位和4位酰基保护的岩白菜素中间体2；
第三步：中间体2与氟试剂加入到烷烃溶剂中反应，得到含有4,11-二酰基岩白菜素产物1。
其中，R选自甲基或苄基；R′选自乙酰基、丙酰基和丁酰基，R″选自三甲基硅，叔丁基二甲基硅或叔丁基二苯基硅。
2.根据权利要求1所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第一步中，RX选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯化苄或溴化苄。
3.根据权利要求1-2任意所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第一步中，岩白菜素、卤化物与碳酸钾的摩尔比为1：2-2.4：3-6。
4.根据权利要求3所述的制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第一步中，体系的反应温度为20-50℃，体系的反应时间为5-24小时，反应结束后，向获得的含有中间体1的反应体系中加入盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取处理后得到中间体1。
5.根据权利要求1所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第二步中，氯硅烷选自：三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；第一部分碱和第二部分碱均选自三乙胺、咪唑或碳酸钾；酸酐选自乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐。
6.根据权利要求1或5所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第二步中，氯硅烷、第一部分碱与中间体1摩尔比为1.5-3：1.5-6：1；酸酐、第二部分碱与中间体1摩尔比为2-3：3-6：1。
7.根据权利要求6所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第二步中，体系在0-30℃下进行反应，反应时间为1-5小时；反应结束后，加入盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，水洗，食盐水洗，有机溶剂旋干，乙酸乙酯重结晶进行纯化，获得中间体2。
8.根据权利要求1所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：第三步中，氟化试剂选自四丁基氟化铵或氟化钾。
9.根据权利要求1或8所述的制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：中间体2与氟化试剂摩尔比为1：1-1.5；反应温度为10-30℃，反应时间为10-40分钟。
10.根据权利要求1所述制备4,11-二酰基岩白菜素衍生物的方法，其特征在于：烷烃溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯。
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