CN103601782A - 醋酸泼尼松或其类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，本发明起始原料易得，收率高且稳定，反应路线如下：
Figure DDA0000420485050000011
其中，R1为Cl或者Br，R为H或C1-C10的烃基。

Description

醋酸泼尼松或其类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，具体是涉及一种醋酸泼尼松或其类似物的制备方法。
背景技术
醋酸泼尼松主要用于各种急性严重细菌感染、严重过敏性疾病、胶原性疾病（红斑狼疮、结节性动脉周围炎等）、风湿病、类风湿性关节炎、肾病综合征、严重支气管哮喘、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不全症等。效力比氢化可的松大。
我国的甾体药物及其中间体工业已经具备一定规模，已经成为世界上氢化可的松、泼尼松龙的最大出口国。目前醋酸泼尼松或其类似物合成主要是生物发酵和化学合成相结合的制备方法，存在收率低、成本高的问题。
醋酸泼尼松的制备难点在于11位羰基和1,2位双键的引入。由于在C-11位和1,2位周围没有活性功能基团的影响，常规化学法很难氧化非活泼碳氢键，而生物催化法却能对它立体选择性氧化。目前国内生产醋酸泼尼松常用的起始原料是奥氏氧化物经11位氧化和1,2位脱氢得到霉菌脱氢物，之后再在侧链上碘置换得到泼尼松醋酸酯，或者直接用醋酸可的松位起始原料一步发酵得到产物。
文献CN201210070704.7报道了一条制备醋酸泼尼松化学合成路线，以霉菌氧化物为起始原料，经氧化，脱溴，上碘置换合成。上碘置换合成使用碘，毒性较大，且价格昂贵，生产成本偏高。
文献CN200810152878.1和CN201110101279.9都以奥氏氧化物为基础原料，经霉菌脱氢物中间体合成醋酸泼尼松及其类似物。缺点是起始原料成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉，收率高且稳定的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法。
本发明的醋酸泼尼松或其类似物的结构式如式Ⅵ所示，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，反应路线如下：
Figure BDA0000420485040000011
Figure BDA0000420485040000021
其中，R1为Cl或者Br，R为H或C1-C10的烃基，如甲基、乙基、丙基或丁基。
具体过程如下：
（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅰ重量的0.5-1.0倍的氧化剂，分离干燥后得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是乙酸、丙酮、乙醚或四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅰ的体积重量配比为1～2ml/g；氧化剂优选为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸中的一种或多种，最好是醋酸锰、二氧化锰或其混合物；加入氧化剂的温度优选为0～10℃，反应温度为-10～100℃，最优选为30～40℃，反应时间为1～5h，抽滤，滤饼水洗至中性，烘干，得化合物Ⅱ。
（二）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为-10～100℃，优选为60～65℃，水洗，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇，有机溶剂与化合物Ⅱ的体积重量配比为1～2ml/g；氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为碳原子数小于6的脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
（三）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后加入占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，反应温度选自-10℃到30℃，反应温度优选为0～5℃，反应完成后，加入水中，搅拌，抽滤，干燥后得到化合物Ⅳ；有机溶剂包括碳原子数小于6的卤代烃类、醚类、酰胺类或吡啶中的一种或多种，优选为四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅲ的体积重量配比为3～6ml/g；有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，加入量为化合物Ⅲ重量的0.2～0.8倍；硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷(CH3Cl(CH3)2SiCl)或溴甲基二甲基氯硅烷(CH3Br(CH3)2SiCl)。
（四）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂中，搅拌，反应温度选自-80℃到-10℃，优选为-40～-30℃，反应完后，然后加入占化合物Ⅳ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，分离干燥后得到化合物Ⅴ；分子内亲核取代反应的有机溶剂为碳原子数小于6的醚类，优选为四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅳ的体积重量配比为3～10ml/g，碱金属试剂为正丁基锂（C4H9Li）或叔丁醇钾（C4H9OK）。
（五）酯化反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅴ加入有机溶剂，加入占化合物Ⅴ重量1.0～3.0倍的C1-C10的有机羧酸盐，分离干燥后得到化合物式Ⅵ。酯化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烃类、酮类、酰胺类或醚类中的一种或多种，有机溶剂与化合物Ⅴ的体积重量配比为5～10ml/g；有机羧酸盐优选为醋酸钾或醋酸钠，加入量为化合物Ⅴ重量的0.5～3.0倍；反应温度选自0℃到100℃。
本发明的有益效果是，本发明以廉价易得的植物甾醇为起始原料，通过生物发酵制备11a-羟基-1,4-二烯-孕甾-3,17-二酮，随后经氧化、氰化后得到化合物Ⅲ，随后通过硅烷氧基试剂保护17-位羟基，与正丁基锂或叔丁醇钾在低温下反应经分子内迁移，构建氯甲基酮，最后和脂肪酸盐经亲和取代反应得到醋酸泼尼松或其类似物（化合物Ⅵ）。本发明起始原料易得，收率高且稳定。
具体实施方式
实施例1
氧化反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入180ml冰乙酸、50ml质量浓度为50%的醋酸锰水溶液，搅拌下加入100.0g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃滴加50ml质量浓度为50%的三氧化铬水溶液。滴加完毕后，升温至30～35℃反应2小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温。将反应体系滴加至2L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ（1,4-二烯-孕甾-3,11,17-三酮）92.3g，收率：92.3%，HPLC(配比为甲醇：水为55:45的甲醇液)纯度为97.5%。
氰基取代反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入50ml甲醇、50ml丙酮氰醇、50.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后，加入100ml质量浓度为5%的碳酸钾水溶液，体系控温于60～65℃反应40小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅲ（17β氰基-17a-羟基孕甾-1,4-二烯-3,11-二酮）50.8g，收率：101.6%，HPLC纯度为96.6%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得47.8g，收率95.6%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.3%。
硅烷氧基保护反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入120ml四氢呋喃、40.0g化合物Ⅲ、14.0g咪唑，搅拌均匀后，冰浴降温至0-5℃，控温0～5℃缓慢滴加24g氯甲基二甲基氯硅烷，约40min滴加完毕，保温反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ（17β氰基-17a-羟基孕甾-1,4-二烯-3,11-二酮-17-（氯甲基）二甲基硅醚）50.3g，收率：125.8%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为97.8%。
分子内亲核取代反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml四氢呋喃、10.0g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，体系降温至-40℃到-30℃，控温-30℃，缓慢滴加45.8ml2mol/L正丁基锂，约30min滴加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ（21-氯-17a-羟基孕甾-1,4-烯-3,11,20-三酮）7.2g，收率：72.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为90.9%。
酯化反应
室温，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入35ml二甲基甲酰胺（DMF）、7.0g化合物Ⅴ、1.4ml冰醋酸、10.8g醋酸钾、1.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至70～80℃，保温反应8小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅵ（17a,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-21-乙酸酯）7.0g，收率：100.0%，HPLC纯度大于95.0%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类白色固体5.8g，精制收率82.9%，HPLC保留时间与对照品一致，结构确定为醋酸泼尼松。
实施例2
氧化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的500ml四口圆底烧瓶中依次加入200ml丙酮、80ml质量浓度为40%的醋酸锰溶液，搅拌下加入100.0g化合物Ⅰ，体系降温至0到10℃，控温0到10℃滴加80ml质量浓度为60%的三氧化铬水溶液。滴加完毕后，升温至35～37℃反应3小时。TLC跟踪反应至无原料剩余。体系降至室温。将反应体系滴加至3L纯化水中，析出大量固体，继续搅拌2.5小时。体系抽滤，滤饼水洗至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅱ94.3g，收率：94.3%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.5%。
氰基取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入30ml乙酸、7g氰化钠、20.0g化合物Ⅱ，搅拌均匀后，加入15ml体积浓度为10%的醋酸水溶液，体系控温于60～65℃反应20小时，TLC检测原料不再减少。将反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ19.7g，收率：98.5%，HPLC纯度大于95.0%。粗品用20ml甲醇打浆，抽滤。滤液暂存套用至下一批；滤饼烘干后得18.4g，收率92%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为98.6%。硅烷氧基保护反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入60ml二氯甲烷、10.0g化合物Ⅲ、5.4g三乙胺，搅拌均匀后，冰浴降温至10℃到15℃，控温20～25℃缓慢滴加15g溴甲基二甲基氯硅烷，约20min滴加完毕，保温反应2小时，TLC检测无原料剩余。将反应体系滴加至200ml水中，搅拌2小时。抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅳ11.3g，收率：113%，HPLC(甲醇：水为50:50)纯度为95.4%。
分子内亲核取代反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入70ml乙醚、10.0g化合物Ⅳ，搅拌均匀后，体系降温至0到10℃，控温10℃，缓慢加入6.2g叔丁醇钾，约30min加完毕，保温反应0.5小时，TLC检测无原料剩余。控温T≤20℃，将反应体系滴加至20ml36.5%盐酸中，搅拌5小时。体系用20%氢氧化钠水溶液调PH=6～7，控温T≤40℃浓缩至无明显馏分，向剩余体系中滴加100ml水，搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得化合物Ⅴ7.1g，收率：71.0%，HPLC(甲醇：水为55:45)纯度为89.3%。
酯化反应
室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250ml四口圆底烧瓶中依次加入36ml N,N-二甲基甲酰胺、7.0g化合物Ⅴ、1.4ml甲酸、15.8g甲酸钠、2.4ml水。搅拌均匀后，体系升温至70～80℃，保温反应7小时。TLC检测无原料剩余，体系降至室温，向体系中滴加70ml水，滴加完毕后继续搅拌1小时，抽滤，水洗滤饼至中性，抽干后于50℃烘干，得醋酸泼尼松6.8g，收率：97.1%，HPLC纯度为96.1%。粗品用氯仿和丙酮重结晶，得类醋酸泼尼松精品6.2g，HPLC(甲醇：水55:45)纯度为98.0%。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和酯化反应制得，反应路线如下：
Figure FDA0000420485030000011
其中，R1为Cl或者Br，R为H或C1-C10的烃基。
2.如权利要求1的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，氧化反应的氧化剂为醋酸锰、二氧化锰、三氧化铬、碳酸银或高碘酸中的一种或多种。
3.如权利要求1或2的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，氧化反应的反应温度为30～40℃。
4.如权利要求1的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，氰基取代反应的氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾。
5.如权利要求1或4的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，氰基取代反应中加入催化剂，催化剂为碳原子数小于6的脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
6.如权利要求1的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，硅烷氧基保护反应为化合物Ⅲ与硅烷氧基试剂在有机碱存在下反应，硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷，有机碱为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
7.如权利要求1的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，分子内亲核取代反应为化合物Ⅳ与正丁基锂或叔丁醇钾反应。
8.如权利要求1的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，酯化反应为化合物Ⅴ与C1-C10的有机羧酸盐反应。
9.如权利要求8的醋酸泼尼松或其类似物的制备方法，其特征在于，有机羧酸盐为醋酸钾或醋酸钠。
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