CN104688683A - 一种阿苯达唑混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿苯达唑混悬剂，所述的阿苯达唑混悬剂由以下重量份原料组成：1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。本发明使阿苯达唑药物在使用的过程中更加方便，同时驱虫效果显著增加，减少了给药次数。

Description

一种阿苯达唑混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿苯达唑混悬剂及其制备方法。

背景技术

寄生虫病严重的威胁着动物的健康，严重的制约着畜牧业的发展。研制出高效、低毒的驱虫药物具有重要的现实意义。阿苯达唑又名丙硫咪唑，系苯并咪唑类衍生物，由于该药的抗虫谱广，且具有价廉、低毒和高效的特点，所以被广泛用于预防及治疗人和动物所患的各种寄生虫疾病，例如蛔虫病和绦虫病，也被用于治疗粪类圆线虫病。阿苯达唑被认为是苯并咪唑类药物中杀虫作用最强的驱虫药之一。

阿苯达唑在动物的体内分解代谢成为亚砜类或者砜类以后，这些代谢产物通过抑制动物体内的寄生虫对葡萄糖的吸收，从而导致寄生虫体内的糖原被消耗完结，或者是通过抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍寄生虫体内的ATP产生，从而使得动物体内的寄生虫无法繁殖甚至无法存活。

阿苯达唑对各种畜禽的安全性均良好。试验表明，其对小鼠的LD₅₀大于800mg/kg，犬口服最大耐受量在400mg/kg以上，属安全无毒的剂量范围。对雄性小白鼠的生殖功能无影响，对雌性小白鼠无致畸胎作用，但对于雌性大白鼠和雌兔，在应用较大剂量(30mg/kg/日)时，可发生胎儿吸收和骨骼畸形等现象。

目前，由于阿苯达唑在水中溶解度低，常用剂型以片剂和胶囊剂为主，实际生产中往往存在投喂困难、生物利用度低的缺陷，极大地限制了该药在临床上的应用。因此，解决阿苯达唑在水中的可溶解性将会为阿苯达唑提供更多的用药途径，达到推广使用的目的。

发明内容

本发明为了解决上述背景技术中的不足之处，提供一种阿苯达唑混悬剂及其制备方法，其采用这种剂型上的转变使阿苯达唑药物在使用的过程中更加方便，同时驱虫效果显著增加，减少了给药次数。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明实施例提供一种阿苯达唑混悬剂，所述的阿苯达唑混悬剂由以下重量份原料组成：1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

上述方案中，所述的羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂和苯甲酸钠为抗氧化剂。

上述方案中，所述的制备方法的步骤为：

1)处方筛选：通过单因素试验确定羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂、苯甲酸钠作为抗氧化剂；再选择L16(4⁵)正交法进行设计，对羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80、柠檬酸、苯甲酸钠的浓度进行筛选，以混悬剂的物理性状、沉降体积比、再分散性、药物含量药剂学特性为指标，比较各处方的稳定性，以确定最佳处方为1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL；

2)制备：采用分散法，用高速均质分散机制备混悬剂，步骤如下：

a、将助悬剂、絮凝剂、抗氧化剂溶于蒸馏水中，待溶胀或溶解后备用；

b、取润湿剂溶于1ml的蒸馏水中，然后加入阿苯达唑润湿后，用高速均质分散机混匀，转移至25mL量筒，用蒸馏水冲洗均质机数次，转移至量筒；

c、加蒸馏水定容至25mL，密封筒口，混匀，即得。

与现有技术相比，本发明具有的优点和效果如下：

(1)本发明的混悬剂再分散性好，按推荐剂量用药，药物完全重新分散，混悬均匀，药物不结块，克服了现有技术中存在的投喂困难、生物利用度低的缺陷。

(2)可操作性强，储存和服用方便，具有良好的稳定性，易储存，与传统的通过饲料给药方式相比，可随时给药，服用更方便，为市场提供了新的阿苯达唑用药方式，如混饮、混饲及作为添加剂等的方式。

(3)目前，市场上未见有阿苯达唑混悬剂出现，但对于其他药物的混悬剂而言，其在溶解过程中，如果药物加量较多，经常会出现部分药物因没有完全溶解而形成沉淀或结块的现象，造成了药物的浪费。而本发明的混悬剂则不会出现上述现象，当药物含量过大时，混悬剂重新分散时不会结块，而是均匀分散在水溶液中，这样便不会造成药物的浪费，同时生物利用度也大大提高。

(4)本发明的制备工艺简单可行，便于大规模工业化生产，利于市场推广。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。

本发明中的表面活性剂聚山梨酯-80其作用是为了降低药物与水之间的表面张力，使未溶解的药物更有效的分散在水溶液中，而不是仅仅漂浮在水面上。

本发明实施例提供一种阿苯达唑混悬剂，由以下重量份原料组成：1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

所述的羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂和苯甲酸钠为抗氧化剂。

所述的一种阿苯达唑混悬剂的制备方法的步骤为：

1)处方筛选：通过单因素试验确定羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂、苯甲酸钠作为抗氧化剂；再选择L16(4⁵)正交法进行设计，对羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80、柠檬酸、苯甲酸钠的浓度进行筛选，以混悬剂的物理性状、沉降体积比、再分散性、药物含量药剂学特性为指标，比较各处方的稳定性，以确定最佳处方；

2)制备：采用分散法，用高速均质分散机制备混悬剂，步骤如下：

a、将助悬剂、絮凝剂、抗氧化剂溶于蒸馏水中，待溶胀或溶解后备用；

b、取润湿剂溶于1ml的蒸馏水中，然后加入阿苯达唑润湿后，用高速均质分散机混匀，转移至25mL量筒，用蒸馏水冲洗均质机数次，转移至量筒；

c、加蒸馏水定容至25mL，密封筒口，混匀，即得。

阿苯达唑混悬剂最佳处方筛选方法，通过进行颜色和pH变化、沉降体积比的测定、再分散试验确定实施例1-16中的最佳处方。

1)颜色和pH变化

观察记录实施例1-16制备的阿苯达唑混悬剂的外观、色泽、澄清度并测定其pH。观察结果表明，所制备的混悬剂外观为乳白色，静置分层后，上清为无色透明液体，沉淀物为乳白色。放置时间较长时，上清液略呈淡黄色。放置过程中，上清液的pH无明显改变，变化范围为5.5～6.2。

2)沉降体积比的测定

取实施例1-16制备的阿苯达唑混悬剂25mL置于量筒内，密塞后用力振荡1min，记录混悬剂的原始高度H0，将以上混悬剂静置3，4，6h和1，3，5，7，10d，分别记录沉降物的高度H，然后计算混悬剂的沉降体积比F(F＝H/H0)。观察结果见表1，由表1可知，第10、15、16组稳定性较好，不易沉降，符合药典规定的混悬剂质量控制标准。

3)再分散试验

在室温环境下，将实施例1-16制备的阿苯达唑混悬剂静置7d后，以20r/min的速度翻转量筒，观察混悬液的再分散性、物理性状以及絮凝性。观察结果表明，制备的阿苯达唑混悬剂静置7d后，可以重新分散，且瓶底无沉淀，混悬剂中无凝块，再分性结果见表1。由表1可知，第2、3、4、5、6、16组再分散性较好。

4)混悬剂最佳配方组成

通过对实施例1-16中的最佳处方为实施例16样品药剂学特性的考察，确定了阿苯达唑混悬剂的最佳配方组成为第16组，即每25mL混悬剂含1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠。

表1各组混悬剂的沉降容积比和再分散性的测定(H₀＝25ml)

实施例1

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.25g阿苯达唑，0.025g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.125g柠檬酸，0.005g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法为：

(1)将助悬剂、润湿剂、絮凝剂、抗氧化剂溶于适量的蒸馏水中，待溶胀或溶解后备用；

(2)取润湿剂溶于少量的蒸馏水中，然后加入阿苯达唑润湿后，用高速均质分散机混匀，转移至25mL量筒，用蒸馏水均质机数次，转移至量筒；

(3)加蒸馏水定容至25mL，密封筒口，混匀，即得。

实施例2

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.25g阿苯达唑，0.125g羧甲基纤维素钠，0.25mL聚山梨酯-80，0.2g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例3

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.25g阿苯达唑，0.25g羧甲基纤维素钠，0.75mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.125g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例4

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.25g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，1.25mL聚山梨酯-80，0.5g柠檬酸，0.25g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例5

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.75g阿苯达唑，0.025g羧甲基纤维素钠，0.25mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.25g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例6

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.75g阿苯达唑，0.125g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.5g柠檬酸，0.25g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例7

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.75g阿苯达唑，0.25g羧甲基纤维素钠，1.25mL聚山梨酯-80，0.125g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例8

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

0.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.75mL聚山梨酯-80，0.2g柠檬酸，0.005g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例9

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.25g阿苯达唑，0.025g羧甲基纤维素钠，0.75mL聚山梨酯-80，0.5g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例10

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.25g阿苯达唑，0.125g羧甲基纤维素钠，1.25mL聚山梨酯-80，0.5g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例11

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.25g阿苯达唑，0.25g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.2g柠檬酸，0.25g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例12

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.25g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.25mL聚山梨酯-80，0.125g柠檬酸，0.125g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例13

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.25g阿苯达唑，0.025g羧甲基纤维素钠，1.25mL聚山梨酯-80，0.2g柠檬酸，0.125g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例14

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.75g阿苯达唑，0.125g羧甲基纤维素钠，0.75mL聚山梨酯-80，0.125g柠檬酸，0.25g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例15

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.75g阿苯达唑，0.25g羧甲基纤维素钠，0.25mL聚山梨酯-80，0.5g柠檬酸，0.005g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

实施例16

一种阿苯达唑混悬剂，处方组成为：

1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

其制备方法同实施例1。

稳定性实验：

实施例1-16所得到的阿苯达唑混悬剂外观为乳白色，静置分层后，上清为无色透明液体，沉淀物为乳白色。放置时间较长时，上清液略呈淡黄色。放置过程中，上清液的pH无明显改变，变化范围为5.5～6.2。

取实施例1-16的阿苯达唑混悬剂产品分别进行室温下留样观察试验、光照加速试验和加温加湿试验，观察本发明混悬剂的稳定性，确认是否有变色、结块、老化等不稳定现象出现并进行再分散性检验。

1、室温下留样观察试验

取实施例1-16的混悬剂置于室温下观察，分别在制备后第0d，30d，60d，120d和180d测定阿苯达唑浓度。观察结果表明，外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，含量未见明显变化，说明混悬剂在室温下稳定性良好。

2、光照加速试验

取实施例1-16的混悬剂分装于无色透明的玻璃瓶中，密封后，置于光照度为4500±500Lx左右的环境中10d，分别于放置的第0d，3d，7d和10d采取样品，观察阿苯达唑混悬剂的物理性状，并测定沉降体积比和药物含量。结果表明，实施例1-16的混悬剂除上清液颜色稍有加深外，混悬剂的沉降体积比及药物含量未见明显变化，表明混悬剂对光具有稳定性。

3、加温加湿试验

将实施例1-16的混悬剂置于水套式电热恒温培养箱内，调整培养箱温度为(30±2)℃，相对湿度为(60±5)％，定期观察90d，分别于放置的第0d，30d，60d，90d采取样品，观察阿苯达唑混悬剂样品的物理性状，并测定沉降体积比和药物含量。结果表明，除色泽略有变化，混悬剂的沉降体积比及药物含量未见明显变化，表明混悬剂对温度、湿度的稳定性良好。

安全性试验

安全性试验：将100只昆明种小白鼠(体重20±2g)随机分为5组，每组20只，雌雄各半。4组实验组分别给予阿苯达唑混悬剂，浓度分别为280mg/mL、200mg/mL、120mg/mL、40mg/mL，以0.6mL/20g体重为量，灌胃给药1次。对照组：灌胃等量饮用水，余同给药组。灌胃前禁食不禁水12h，给药后常规饲养。灌药后观察7天内动物的中毒反应或有无死亡，以死亡为主要观察指标。如有死亡，则以刚不出现死亡组为标准，此时用药量就是小鼠的最大耐受量，第8天将小鼠脱颈处死，剖检，观察并记录心、肝、脾、肺、肾的病理变化。

结果表明：各组小鼠活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明的阿苯达唑混悬剂安全性良好。

药效试验

以实施例16制得的阿苯达唑混悬剂药物为样品进行以下药效试验。

1、试验动物分组：在杨陵附近羊场中采集粪便进行虫卵检查，并用麦克马斯特法(McMaster’s)逐只肛门掏粪作虫卵计数，检查每克粪中的虫卵数(EPG)，要求所有试验羊粪便中胃肠道线虫的EPG(每克粪便虫卵数)在200个/克以上者作为线虫感染羊。选择80只感染羊随机分为4组，即阿苯达唑混悬剂高、中、低剂量组和常规阿苯达唑片剂对照组。

2、给药方法与观察：于试验前1天和试验羊给药后1，3，7，10，15d追踪检查试验羊，分别观察粪便中线虫情况。采用改良麦克马斯特法进行胃肠道线虫虫卵计数，记录每头羊的EPG。阿苯达唑混悬剂高、中、低剂量组分别单次给药量为20、15、10mg/kg，对照组为单次给药2片。

给药后观察、记录试验羊的体温、呼吸次数、饮食欲、排便情况、精神状态及有无致畸和致流产现象。

转阴率和虫卵减少率按下列公式计算：

虫卵转阴率(％)＝(虫卵转阴动物数/试验动物数)×100％

虫卵减少率(％)＝[(驱虫前EPG-驱虫后EPG)/驱虫前EPG]×100％

表2阿苯达唑混悬剂临床治疗效果

结果表明，给药后所有试验羊的体温、呼吸次数、饮食欲、排便情况、精神状态均无明显变化，且各组都无致畸和致流产现象。由表2可知，本发明的阿苯达唑混悬剂在临床治疗中一般片剂驱虫效果更理想且安全可靠，便于在临床上推广使用。

Claims (3)

1.一种阿苯达唑混悬剂，其特征在于：所述的阿苯达唑混悬剂由以下重量份原料组成：1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL。

2.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑混悬剂，其特征在于：所述的羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂和苯甲酸钠为抗氧化剂。

3.根据权利要求1所述的一种阿苯达唑混悬剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的步骤为：

1)处方筛选：通过单因素试验确定羧甲基纤维素钠为助悬剂、聚山梨酯-80为润湿剂、柠檬酸为絮凝剂、苯甲酸钠作为抗氧化剂；再选择L16(4⁵)正交法进行设计，对羧甲基纤维素钠、聚山梨酯-80、柠檬酸、苯甲酸钠的浓度进行筛选，以混悬剂的物理性状、沉降体积比、再分散性、药物含量药剂学特性为指标，比较各处方的稳定性，以确定最佳处方为1.75g阿苯达唑，0.3g羧甲基纤维素钠，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g柠檬酸，0.075g苯甲酸钠，纯化水加至25mL；

2)制备：采用分散法，用高速均质分散机制备混悬剂，步骤如下：

a、将助悬剂、絮凝剂、抗氧化剂溶于蒸馏水中，待溶胀或溶解后备用；

b、取润湿剂溶于1ml的蒸馏水中，然后加入阿苯达唑润湿后，用高速均质分散机混匀，转移至25mL量筒，用蒸馏水冲洗均质机数次，转移至量筒；

c、加蒸馏水定容至25mL，密封筒口，混匀，即得。