CN103417486A - 一种可湿性伊维菌素固体分散粉及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可湿性伊维菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：伊维菌素0.2～10份、羟丙基-β-环糊精2～20份、吐温-800.8～2.5份、无水葡萄糖57.5～79份、无水柠檬酸钠10～18份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02～0.05%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。本发明还提供了组合物的制备方法及其用途。本发明通过辅料筛选得到的可湿性伊维菌素固体分散粉，不仅能够有效保证了伊维菌素的分散性，还显著提高了伊维菌素制剂的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种可湿性伊维菌素固体分散粉及其制备方法和用途。
背景技术
伊维菌素(Ivermectin，IVM)是大环内酯类抗生素阿维菌素(Avermectin)的衍生物。对体内外寄生虫主要是体内线虫和节肢动物具有良好的驱杀作用。其驱虫机理在于促进突触前神经元释放γ-氨基丁酸（GABA），从而打开GABA介导的氯离子通道。氯离子流能降低细胞膜阻抗，引起突触后膜静止电位轻微的去极化，从而干扰神经肌肉间的信号传递，使虫体松弛麻痹，导致虫体死亡或被排除体外。现已广泛应用于猪、牛、羊、马、兔及家禽等动物的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等体内外寄生虫病，主要用于驱除猪等动物的胃肠道线虫、肺线虫和体外寄生虫。是人们公认的具有广谱、高效、安全、残留少的抗寄生虫新型良药。已经上市的伊维菌素产品有粉剂、预混剂、片剂、缓释巨丸剂、糊剂、口服液、注射剂和浇泼剂等。其中，片剂、缓释巨丸剂、糊剂、注射剂仅适用于散养动物；浇泼剂为外用制剂，在光照条件下，活性成份易发生降解；粉剂、口服液和预混剂适用于数量较大的群养动物，但粉剂和预混剂在使用过程中难以与饲料混合均匀，口服液用于群养动物时，通过饮水给药，均匀给药的问题是解决了，但是，该制剂因采用有机溶剂，使产品的成本增加。在不同剂型产品中，伊维菌素注射剂生物利用度最高。但是，由于大环内酯类药物本身的性质和所用溶剂的关系，现有的伊维菌素注射剂只能供皮下注射，不可静注和肌注。
作为一种公认的广谱高效、安全无毒的抗寄生虫药，伊维菌素已在畜牧养殖中广泛被运用。因此，开发研制一种适用于不同数量动物群、质量稳定、使用方便且副作用更小的伊维菌素新制剂是非常必要的。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种可湿性伊维菌素固体分散粉。本发明的另一技术方案是提供了该可湿性伊维菌素固体分散粉的制备方法。
本发明提供了一种可湿性伊维菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素0.2～10份、羟丙基-β-环糊精2～20份、吐温-800.8～2.5份、无水葡萄糖57.5～79份、无水柠檬酸钠10～18份；抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02～0.05%w/w；
抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素0.6～4份、羟丙基-β-环糊精4.8～16份、吐温-801.2～2份、无水葡萄糖66～77.4份、无水柠檬酸钠12～16份；抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02%w/w。
更进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素1.6～4份、羟丙基-β-环糊精9.6～16份、吐温-801.6～2份、无水葡萄糖66～73.2份、无水柠檬酸钠12～14份；抗氧化剂含量为伊维菌素的0.02%w/w。
优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素1.6份、羟丙基-β-环糊精9.6份、吐温-801.6份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为伊维菌素的0.02%w/w；
或者，伊维菌素4份、羟丙基-β-环糊精16份、吐温-802份、无水葡萄糖66份、无水柠檬酸钠12份，羟甲苯丁酯含量为伊维菌素的0.02%w/w。
本发明还提供了上述可湿性伊维菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a.按重量配比称取原辅料；
b.取伊维菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性伊维菌素固体分散粉。
本发明还提供了上述可湿性伊维菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。
本发明通过辅料筛选得到的可湿性伊维菌素固体分散粉，不仅能够有效保证了伊维菌素的分散性，还显著提高了伊维菌素制剂的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。
具体实施方式
实施例1本发明可湿性伊维菌素固体分散粉的制备
取伊维菌素0.02kg、羟丙基-β-环糊精0.2kg、吐温-800.08kg，加无水乙醇200ml、丁基羟基茴香醚4mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖7.9kg、无水柠檬酸钠1.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明0.2%可湿性伊维菌素固体分散粉。
实施例2本发明可湿性伊维菌素固体分散粉的制备
取伊维菌素0.2kg、羟丙基-β-环糊精1.2kg、吐温-800.2kg，加无水乙醇1000ml、羟甲苯丁酯40mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖15.6kg、无水柠檬酸钠2.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明1.0%可湿性伊维菌素固体分散粉。
实施例3本发明可湿性伊维菌素固体分散粉的制备
取伊维菌素1.0kg、羟丙基-β-环糊精4.0kg、吐温-800.5kg，加无水乙醇2000ml、没食子酸丙酯200mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖16.5kg、无水柠檬酸钠3kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明5.0%可湿性伊维菌素固体分散粉。
实施例4本发明可湿性伊维菌素固体分散粉的配方筛选
辅料种类、用量及辅料的组合使用等，是制剂的重要因素，它们会给制剂质量及制剂（生产）过程带来重要影响。对于可湿性固体分散粉而言，则主要影响其分散度和沉降速度等。为了制备得到分散均匀、沉降速度较慢的固体分散粉，本发明对制剂处方进行了筛选。
（一）不同配方产品的制备
按表1中各配方项下规定含量取伊维菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加适量无水乙醇，再加抗氧化剂羟甲苯丁酯（伊维菌素含量的0.02%），搅拌使溶解，按相应配方项下规定量加无水葡萄糖与无水柠檬酸钠，混匀成润湿软材，50℃通风烘干，粉碎，制备本发明可湿性伊维菌素固体分散粉。
表1本发明可湿性伊维菌素固体分散粉配方的优选方案
（二）不同配方产品的质量评价
分散度评价：取按表1配方1～配方6制备的可湿性伊维菌素固体分散粉各1g，投入1000ml水中，观察或搅拌并观察其分散情况。分散较慢且不均匀评为“差”；分散较慢，分散过程中有结块或颗粒，适当搅拌即可分散均匀，评为“合格”；分散快，轻微搅拌即可分散均匀，评为“良”；分散快，不用搅拌即可分散均匀，评为“优”。结果见表2。
沉降体积比测定：按《中华人民共和国兽药典（2010年版）》附录中“内服溶液剂、内服混悬剂、内服乳剂”沉降体积比检查法要求，对按配方1～配方6制备的可湿性伊维菌素固体分散粉进行沉降体积比测定，取样品0.25g置50ml具塞量筒中，加水至50ml，塞密，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H0，静置3小时记下混悬物最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/H0，沉降体积比应不低于0.90。结果见表2。
表2本发明可湿性伊维菌素固体分散粉质量评价结果
对表1所列4项指标进行综合分析可得：配方2～配方6均合格，其中又以配方4、配方5为最优。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1口服可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察
材料：伊维菌素溶液（0.2%，市售产品）；可湿性伊维菌素固体分散粉（0.2%，实施例1制备）。
病例：成都郊县甲猪场自然发病的猪螨虫病例48例（病猪消瘦，精神萎顿，喜在墙面摩擦，可见擦破皮后出现的水疱、结痂、脱毛等；收集病猪伤处润湿的皮屑，直接涂布在载玻片上，可观察到活螨），病猪体重40kg左右。
方法：选体重基本相当的临床发病育肥猪，在同一猪舍中相同饲养条件下随机分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组用市售伊维菌素溶液按0.1%浓度兑水，供病猪饮用；试验组用实施例1制备的可湿性伊维菌素固体分散粉按0.1%浓度兑饮用水，供病猪饮用；阴性对照组按日常供饮水，不给药。
疗效判定方法：用药10日后，精神食欲恢复正常，镜检无活的寄生虫或虫卵，判为痊愈；用药10日后，精神食欲好转，镜检可见少量活的寄生虫，判为有效；用药10日后，症状无明显改善，判为无效。
实验结果：见表3。
表3口服可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察结果
从试验结果可以看出，口服本发明可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的治疗效果均优于市售伊维菌素溶液。试验中还发现，对照组病猪饮用添加市售伊维菌素溶液的饮水时有拒饮的情况，个别的病猪饮用很少或不饮用；而实验组不存在这样的现象，这就表明，本发明制剂还改善了伊维菌素的口感，提高了动物的顺从性。
试验例2注射可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察
材料：伊维菌素注射液（5ml:50mg，市售产品）；可湿性伊维菌素固体分散粉（5.0%，实施例3制备）。
病例：成都郊县乙猪场自然发病的猪螨虫病例56例（病猪消瘦，精神萎顿，喜在墙面摩擦，可见擦破皮后出现的水疱、结痂、脱毛等；收集病猪伤处润湿的皮屑，直接涂布在载玻片上，可观察到活螨），病猪体重40kg左右。
方法：选体重基本相当的临床发病育肥猪，在同一猪舍中相同饲养条件下随机分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组按每10kg体重0.3ml皮下注射伊维菌素注射液；试验组用实施例3制备的可湿性伊维菌素固体分散粉按20%浓度兑水后按每10kg体重0.3ml肌肉注射；阴性对照组不给药。
疗效判定方法：同试验1。
实验结果：见表4。
表4注射可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的疗效考察结果
从以上试验结果可以看出，注射本发明可湿性伊维菌素固体分散粉对猪螨虫病的治疗效果均优于市售伊维菌素注射液。在试验中还发现，注射本发明可湿性伊维菌素固体分散粉对病猪的刺激较小。
综上所述，本发明通过辅料筛选得到的可湿性伊维菌素固体分散粉，不仅能够有效保证了伊维菌素的分散性，还显著提高了伊维菌素制剂的治疗效果，为临床用药提供了新的选择。
Claims (6)
1.一种可湿性伊维菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素0.2～10份、羟丙基-β-环糊精2～20份、吐温-800.8～2.5份、无水葡萄糖57.5～79份、无水柠檬酸钠10～18份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02～0.05%w/w；
抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的可湿性伊维菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素0.6～4份、羟丙基-β-环糊精4.8～16份、吐温-801.2～2份、无水葡萄糖66～77.4份、无水柠檬酸钠12～16份；抗氧化剂用量为伊维菌素的0.02%w/w。
3.根据权利要求2所述的可湿性伊维菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素1.6～4份、羟丙基-β-环糊精9.6～16份、吐温-801.6～2份、无水葡萄糖66～73.2份、无水柠檬酸钠12～14份；抗氧化剂含量为伊维菌素的0.02%w/w。
4.根据权利要求3所述的可湿性伊维菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
伊维菌素1.6份、羟丙基-β-环糊精9.6份、吐温-801.6份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为伊维菌素的0.02%w/w；
或者，伊维菌素4份、羟丙基-β-环糊精16份、吐温-802份、无水葡萄糖66份、无水柠檬酸钠12份，羟甲苯丁酯含量为伊维菌素的0.02%w/w。
5.一种权利要求1～4任意一项所述可湿性伊维菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a.按重量配比称取原辅料；
b.取伊维菌素、羟丙基-β-环糊精、吐温-80，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性伊维菌素固体分散粉。
6.权利要求1～4任意一项所述可湿性伊维菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。
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