COMPOSICIÓN DE GEL ENDOPARASITICIDA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección e infestación endoparasiticida de granjas horneotérmicas y animales de compañía son la causa de un problema importante y pérdida económica para los propietarios de mascotas, cría de animales domésticos y similares. Es por lo tanto altamente deseable el control eficiente de los parásitos, y se puede alcanzar por la administración de agentes endoparasiticidas adecuados tales como el moxidectin y prazicuantel . El moxidectin es un endectocida de segunda generación de la familia de la milbemicina de los compuestos macrocíclicos de lactona. El compuesto está registrado y se comercializa en diversas formulaciones, para el control de parásitos internos y externos en ganado de granja y animales de compañía, incluyendo caballos. Una formulación en gel oral al 2% (EQUEST, QUEST) para caballos se comercializa mundialmente. El producto es altamente efectivo contra un espectro amplio de parásitos internos encontrados en caballos y caballos poni. Las solitarias equinas se encuentran comúnmente en caballos en todo el mundo. La prevalencia no parece relacionarse con la raza o edad. Las especies más comunes encontradas en las investigaciones han sido Anoplocephala
perfoliata, con reportes más escasos que involucran A. magna y Paranoplocephala mamillana . Hasta recientemente, la solitaria del caballo se había considerado que era un habitante relativamente no dañino del tracto gastrointestinal del equino. Sin embargo, la investigación reciente ha sugerido que cargas pesadas pueden predisponer a los caballos a diversos tipos de cólicos y el riesgo se incrementa con el número de solitarias presentes. El moxidectin, en común con otras lactonas macrocíclicas, no tiene actividad contra cestodos, y una clase alternativa de antihelmínticos, tal como el pirantel o prazicuantel se requiere para el control de las solitarias equinas. El pirantel es efectivo cuando se da a una dosis doble de la normalmente recomendada para el control de los nematodos G.l. El prazicuantel es un anthieImíntico que pertenece a la clase de la pirazinoisoquinoleno de compuestos. Es efectivo contra infecciones de cestodos y tremátodos en animales y en humanos. El prazicuantel está registrado en Australia para el control de infecciones por solitarias en caballos a una dosis de 2.5mg/kg de peso corporal. Los agentes endoparasiticidas modernos, tal como el moxidectin y la prazicuantel, tienen un amplio margen de seguridad, una actividad considerable contra etapas inmaduras o larvales de los parásitos y un amplio espectro
de actividad. Sin embargo, la utilidad de cualquier agente endoparasiticida, está limitada por la eficacia inherente del fármaco mismo, su mecanismo de acción, sus propiedades farmacocinéticas, características relacionadas con el animal huésped, características relacionadas con los parásitos objetivo y la forma de administración. La forma administrativa endoparasiticida 'ideal" debe tener un amplio espectro de actividad contra parásitos maduros e inmaduros, ser fácil de administrar a un gran número de animales, tener un amplio margen de seguridad, ser compatible con otros compuestos, no requerir largos periodos de retención debido a los residuos, y ser económicos. Las composiciones antihelmínticas para los equinos se describen en la patente de E.U.A No. 5,824,653; sin embargo, tales composiciones están limitadas en su concentración de agentes efectivos, requiriendo así de dosis múltiples para resultados eficaces. Las formulaciones antihelmínticas se describen también en la patente de E.U.A No. 6, 165,987; sin embargo, estas formulaciones adecuadas para administración oral están limitadas a pastas que pueden hacer difícil la identificación visual de contaminantes y la administración precisa de dosis medidas. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar una composición de gel endoparasiticida que
sea homogénea y clara y que permita concentraciones superiores de agentes antihelmínticos o parasiticidas que las formulaciones conocidas hasta ahora. Es un objeto de esta invención, proporcionar un método para el tratamiento y control de la infección e infestación endoparasiticida en animales homeotérmicos, que de un comienzo más temprano de protección por un periodo más prolongado de tiempo, en comparación a las formulaciones conocidas hasta ahora. Estas y otras características, objetos y ventajas de la presente invención, serán aparentes para aquellos con habilidad en el arte a partir de la descripción detallada establecida a continuación, y de las reivindicaciones anexas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 'La presente invención proporciona una composición de gel endoparasiticida que comprende: alrededor de 1.0% a 3.5% peso/peso de moxidectin; alrededor de 10.0% a 15.0% peso/peso de prazicuantel; alrededor de 4.0% a 24.0% peso/peso de alcohol cié bencilo; alrededor de 1.0% a 34.0% peso/peso de etanol; alrededor de 2.0% a 15.0% peso/peso de dióxido de silicio coloidal; alrededor de 1.0% a 20.0% peso/peso de tensoactivo y alrededor de 35.0% a 61.0% peso/peso de un aceite.
La presente invención proporciona además, un método para el tratamiento y control de la infección e infestación endoparasiticida en un animal horneotérmico, y un método para la preparación de una composición de gel endoparasiticida. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes endoparasiticidas tales como moxidectin y prazicuantel se pueden administrar oralmente en forma de concentrados de alimentos, aditivos de alimentos, tabletas, obleas, bolos, geles, pastas o similares y se pueden administrar paralelamente como un inyectable. De los tipos de formulación antes mencionados, el más adecuado discutiblemente para facilidad de administración, dosis eficiente y efectiva, y aplicación económica y práctica de los agentes endoparasiticidas, oxidictin y prazicuantel es un gel oral o pasta. Los aditivos para alimentos y concentrados para alimentos son inadecuados debido a la falta de estabilidad de los agentes endoparasiticidas. Las tabletas, bolos, obleas y pociones purgativas son problemáticos de administrar de forma efectiva en números grandes de animales, y la inyección parenteral es más tensionante para el animal y el aplicador. Una forma de gel fácil de usar, transparente, se prefiere a una pasta debido a que es más fácil para los
animales y los que manejan a los animales, la contaminación es fácilmente visible y el estado físico del gel fácilmente convierte a un líquido con la aplicación de esfuerzo cortante o temperatura creciente. Este cambio de gel a líquido ayuda en el rompimiento rápido del gel oral en la boca del animal con su inserción en la cavidad oral. Este proceso permite el fácil tránsito de la forma de dosis de la boca al tracto gastrointestinal, esto es, el producto se traga fácilmente. En contraste, las formulaciones de pasta retienen su estructura y se escupen a menudo de la boca del animal. Los ensayos en el campo han demostrado que los animales tratados con un ingrediente activo en forma de gel, no muestran ningún signo de incomodidad o disgusto, tal como movimiento de la cabeza, enrollar la lengua, escupir o no comer, que es característico de los animales tratados con un ingrediente activo en forma de pasta. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el moxidectin y el prazicuantel se pueden formular en una composición de gel homogénea, transparente. La composición de la invención del gel endoparasiticida, comprende alrededor de 1.0% a 3.5%, preferiblemente alrededor de 1.5% a 2.5%, más preferiblemente alrededor de 1.9% a 2.0% peso/peso de moxidectin; alrededor de 10% a 15%, preferiblemente alrededor de 12.0% a 13.0%, más
preferiblemente alrededor de 12.0-12.5% peso/peso de prazicuantel; alrededor de 4.0% a 24.0%, preferiblemente 18.0% a 22.0%, más preferiblemente alrededor de 22.0% peso/peso de alcohol bencílico; alrededor de 1.0% a 34.0%, preferiblemente alrededor de 5.0% a 7.5% peso/peso de etanol; alrededor de 2.0% a 15.0%, preferiblemente alrededor de 6.5% a 8.5% peso/peso de dióxido de silicio coloidal; alrededor de 1.0% a 20.0%, más preferiblemente alrededor de 3.0% a 6.0% peso/peso de tensoactivo; y alrededor de 35.0% a 65.0%, más preferiblemente alrededor de 42.0% a 48.0% peso/peso de aceite. Los componentes opcionales que pueden estar presentes en la composición de la invención, incluyen conservadores tales como el hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido sórbico, 2-hidroxibifenilo o similares, preferiblemente hidroxitolueno butilado, espesantes tales como celulosa de etilo, goma xantana, carragenina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o similares, preferiblemente etil celulosa; o cualquier excipiente inerte convencional; usado comúnmente en composiciones animales para la salud. Los tensoactivos adecuados para su uso con la composición de la invención, incluyen tensuactivos no-iónicos tales como esteres de sorbitan de polioxietileno, preferiblemente polisorbato 80, hidroxiestarato de
polietileno glicol 660, aceite de ricino polioxil 35, o similares, preferiblemente un éster de sorbitan de polioxietileno, más preferiblemente polisorbato 80. Los aceites adecuados para su uso en la composición de la invención, incluyen dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, triglicérido caprílico/cáprico o similares, preferiblemente dicaprilato/dicaprato de propilenglicol . Ventajosamente, la composición de gel endoparasiticida, homogénea, transparente de la invención asegura una dosificación completa y precisa con menos tensión para el animal y para el que maneja el animal. Además, la composición de gel de la invención permite concentraciones superiores de ingredientes activos, con lo cual se minimiza la necesidad de dosificación múltiple. De esta manera, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y control de una infección e infestación endoparasiticida en un animal homeotérmico, que comprende administrar oralmente al animal una cantidad efectiva de una composición gel que comprende: alrededor de 1.5% a 3.5% peso/peso de moxidectin; alrededor de 10% a 15% peso/peso de prazicuantel; alrededor de 4.0% a 24.0% peso/peso de alcohol bencílico; alrededor de 1.0% a 34.0% peso/peso de etanol; alrededor de 2.0% a 15.0% peso/peso de dióxido de silicio coloidal; alrededor de 1.0% a 20.0%
peso/peso de tensoactivo; y alrededor de 35.0% a 61.0% peso/peso de un aceite. Las cantidades efectivas pueden variar de conformidad con la salud general del animal, el grado de infección o infestación, las especies de parásitos, la edad del animal, los órganos infectados o infestados, o similares. En general, son adecuadas cantidades de la composición en gel suficientes para proporcionar alrededor de 0.3 mg/kg, preferiblemente alrededor de 0.4 mg/kg de moxidectin por peso corporal del animal y alrededor -de 2.0 mg/kg a 3.0 mg/kg, preferiblemente alrededor de 2.5 mg/kg de prazicuantel por peso corporal del animal. Los animales homeotérmicos adecuados para el tratamiento en el método de la invención, incluyen equinos, bovinos, ovinos, cerdos, caprinos, caninos, felinos o animales similares preferiblemente animales equinos, más preferiblemente caballos. La presente invención también proporciona un método para la preparación de una composición en gel endoparasiticida que comprende una o más de las siguientes etapas: 1) Disolver un espesante tal como etil celulosa, en una mezcla de alcohol bencílico y etanol para formar una solución A.
2) Suspender prazicuantel en un aceite, tal como dicaprilato/dicaprato de propilenglicol que ha sido precalentado hasta alrededor de 80°C para formar una suspensión B. 3) Mezclar la suspensión A con la suspensión B a temperaturas < 50°C hasta que una solución C sea homogénea a temperatura ambiente y se obtenga; 4) Mezclar el tensoactivo y opcionalmente el hidroxitolueno butilado con la solución C para formar la solución D; 5) Mezclar secuencialmente el moxidectin y el dióxido de silicio coloidal con la solución B para formar el gel D; y 6) Mezclar el gel E bajo vacío, para formar una composición en gel endoparasiticida amarillo claro que esté esencialmente libre de aire. Las modalidades preferidas diversas de la presente invención se establecen en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance o los principios subyacentes de la invención de ninguna manera. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica, a partir de los ejemplos siguientes y la descripción anterior. Tales
modificaciones se pretende que caigan dentro del alcance de la presente invención y las reivindicaciones anexas. EJEMPLO 1 Preparación de la Composición A de gel Endoparasiticida
Descripción del Componente %peso/peso oxídectin, 90% potencia 1.95 prazicuantel, 100% potencia 12.17 alcohol bencílico 22.00 hidroxitolueno butilado 0.08 polisorbato 801 5.00 dióxido de silicio coloidal 7.50 etil celulosa (vise. 4) 0.25 alcohol deshidratado, usp 5.00 dicaprilato/dicaprato2 de propilenglicol 45.84 (q.s.3)
1CRILLAT® 4HP, fabricado por Croda Inc., Parsippany, NJ
2Miglyol® 840, fabricado por Condea Vista, Cranford, NJ.
3cantidad suficiente para traer un total de 100% peso/peso . Método de preparación Etapa 1. Se disuelve lentamente la etil celulosa en una mezcla de alcohol bencílico y etanol con agitación. Etapa 2. El dicaprilato/dicaprato de propilenglicol que ha sido recalentado a 80°C se forma en suspensión prazicuantel para forma una
suspensión. Cuando la temperatura de la suspensión es < 50°C, se agrega la solución obtenida en la etapa 1, se continúa la agitación hasta que se disuelve e prazicuantel y se enfría la mezcla resultante a temperatura ambiente. Etapa 3. Hidroxitolueno butilado y polisorbato 80 se agregan a la mezcla obtenida en la etapa 2 con agitación continua. Etapa 4. Se agrega moxidectin a la mezcla obtenida en la etapa 3 con agitación. Etapa 5. Se agrega dióxido de silicio coloidal a la mezcla obtenida en la etapa 4 y se mezcla bajo vacío usando un mezclador adecuado, se continúa hasta que se forma un gel amarillo transparente, que está libre de aire. EJEMPLO 2 Evaluación Comparativa en Campo de la Eficacia de la Composición A En esta evaluación, los caballos con una infestación conocida de estrongilos se tratan oralmente con una dosis de 0.4 mg/kg de moxidectin y 2.5 mg/kg prazicuantel en gel
(Composición A) o una dosis de 0.2 mg/kg y 2.5 mg/kg en pasta (EQUIMAX® fabricado_ por Virbac, New South Wales,
Australia) , o no se les da tratamiento (control) . Cada tratamiento consiste de 10 caballos. Las cuentas de huevos
fecales (FEC) se llevan a cabo y se registran en intervalos cada dos semanas posteriores al tratamiento. Se promedian los datos. Los resultados se muestran en la
Tabla 1. Tabla 1 Evaluación Comparativa Conteo de huevos fecales Semanas posteriores al tratamiento Tratamiento 2 4 6 8 10 12 14 Comp . A 0 0 26 . 7 61 . 9 173 . 8 321 . 0 178 . 0
EQUIMAX® 0 288.9 325 . 0 586 . 0 880 . 0 1140.0
Control 1246.7 891.1 773.3 1126.7 2257.8 2928.9 —b
Media aritmética b Controles tratados Como se puede observar de los datos en la Tabla 1, la composición en gel de la invención proporciona una eficacia significativamente aumentada para un periodo de tiempo superior que la composición en pasta comercialmente disponible comparable. EJEMPLO 3 Evaluación de la Eficacia Endoparasiticida de la Composición A
Se tratan en esta evaluación, un grupo de 12 caballos oralmente con una dosis de 0.4 mg/kg de moxidectin y 2.5 mg/kg prazicuantel (Composición A) y un grupo de 12 caballos se dejan sin tratar (Control) . Dos semanas posteriores al tratamiento, se determinan las cargas de parásitos y se calcula el % de eficacia par los animales tratados. Los datos son promediados. Los resultados se muestran el la Tabla 2. Parásitos Encabezado de Columna Nombre Científico G. intest . G. intestinales G. nasalis G. nasalis Paranopl . Paranoplocchpil a Anoplo. Spp. Anoploccephala Spp. Tabla II Evaluación de la eficacia Endoparasiticida % de Eficacia Tratamiento G. intest. G. nasalis Paranopl . Anoplo . Spp (12/12)a (12/12) (10/12) (12/12)
Comp. A 96.7 98.8 99.1 100.0 Control 201.8 136.5 11.2 6.7
a Número infectado/total b Media geométrica de los parásitos (grado de infección) Como se puede observar de los datos de la tabla II, la composición en gel de la invención demuestra un alto
grado de eficacia sobre un amplio espectro de endoparásitos . EJEMPLO 4 Eficacia de la Formulación en Gel Veintiséis caballos poni machos de cruza New Forest de aproximadamente 1-2 años de edad se usaron en este estudio. Todos se obtuvieron de un área de New Forest en la cual habían pastoreado los animales que se sabía que estaban infectados con las especies Gasterophil us y A. perfoliata. Esto se había evaluado por el examen post-mortem de material en un matadero de caballos en South West England llevado a cabo antes del ensayo. Los caballos se alojaron en pequeños grupos de 4-6 por 18 días previo al tratamiento. A cada caballo se le hizo un examen físico por un médico veterinario, para determinar su conveniencia para uso en el ensayo. El examen post-mortem de dos animales de rastreo seleccionados aleatoriamente, siete días antes del tratamiento, reveló cargas moderadas de P. Mamillana y A. perfoliata, así como cargas de moderada a pesada de incrustaciones L2 y L3 de G. intestinalis y G. nasalis . Los 24 animales restantes se clasificaron en orden de peso corporal creciente, para formar 12 pares, después se colocaron al azar en el control sin tratar o con los
grupos de gel de oxidectin/prazicuantel . El último se administró a una tasa de 0.5ml/25kg de peso corporal, para proporcionar 0.4mg de moxidectin/kg y 2.5mg de prazicuantel/kg por peso corporal. El tratamiento consistió de una administración oral simple en la parte posterior de la boca en la base de la lengua. Se trataron los animales usando jeringas pre-llenadas graduadas a los 25kg más cercanos. Las jeringas se pesaron antes y después del tratamiento para determinar la dosis actual dada. En los días 13-14 posteriores al tratamiento, se les aplicó la necropsia a todos los animales y se determinaron sus cargas de solitaria y reznos. Las muestras fecales se recolectaron 14 días antes del tratamiento y al momento de la necropsia en el día 13-14 posterior al tratamiento, y se examinaron para la presencia de huevos de solitaria y huevos de estróngilo usando una técnica de flotación modificada McMaster. En la necropsia, el tracto gastrointestinal del estómago hasta el intestino grueso se separó y se dividió por ligadura en estómago, intestino delgado, cecum, colon ventral y dorsal, para un procesamiento separado. Las larvas de la especie Gasterophil us presentes en la mucosa gástrica y en los contenidos del estómago, se separaron para numeración. Se llevó a cabo la identificación de las especies individuales e
incrustaciones de conformidad con la clave descrita en Wells and Knipling (1937) . Se abrió cada sección de los intestinos y se recolectaron los contenidos. Se separaron similarmente algunas solitarias visibles que permanecían en la pared intestinal para identificación y conteo. La identificación de las especies individuales de solitaria, se llevó a cabo de conformidad con el sitio predilecto, tamaño y otras características morfológicas. Una muestra fecal de volumen del grupo de control sin tratar recolectada en la necropsia, se cultivó para identificar la especie/género del nematodo presente. Los conteos de reznos y solitarias se transformaron por una transformación Y = In(cuentatl) previo al análisis. Se compararon los dos grupos usando un análisis de dos vías de la varianza, con el nivel de importancia fijado a un nivel de 5%. La formulación en gel de equino de la combinación moxidectin/prazicuantel se determinó que tenía actividad contra una especie específica de parásito si se cubrían las siguientes tres condiciones: 1. La eficacia iguala o supera el 90% como se determina por la media geométrica 2. Al menos se infectan seis animales de control con las mismas especies de parásito
3. El efecto del tratamiento es importante a un nivel de
P < 0.05. Resultados No se observaron efectos adversos en ninguno de los animales tratados después del tratamiento. La formulación en gel, también parecía ser apetitosa. Fuera de un caballo que ingirió accidentalmente el doble de la dosis recomendada al morder la jeringa, la dosis real administrada fue desde 94 a 102 (media 99) % de la dosis objetivo. Todos los 24 caballos poni tuvieron conteo de huevo de estróngilos positivos previo al tratamiento. Los conteos de huevos van desde 60-1050 con una media de 252 huevos por gramo (HPG) . Después del tratamiento, las cifras fueron 288 (rango 0-980) hpg para los controles y 0.3 hpg (un animal positivo) para el grupo tratado, representando una reducción de 99.9%. El coprocultivo de las heces acumuladas del grupo de control en el rastro, reveló que la población de estrongilos se componía de 68% de especie Cyathostoma y 32% de especie Strongyl us . Todos los 12 controles llevaban cargas de A. perfoliata en la necropsia, como se muestra en la tabla III. Los números van de 1-36 con una media geométrica de 6.7. En contraste, el grupo tratado tenía cuentas de cero. 10 de los 12 caballos poni se infectaron también con P.
mamillana (media 11.2, rango 1 a 133), mientras que en el grupo tratado se encontró una solitaria simple solamente en un animal (media 0.1) dando una cifra de eficacia de 99.9% (p<0.001). No se encontró A. magna en ninguno de los caballos. El examen fecal falló al detectar algunos huevos de solitaria en algunos de los animales antes o después del tratamiento. Esto refleja la falta de sensibilidad de la técnica de flotación McMaster para determinar la presencia de huevos de solitaria en las heces. Todos los animales de control se encontraron infectados con G. intestinalis y G. nasalis . Estuvieron presentes las etapas L2 y L3. Para G. intestinalis, los números iban de 13-278 (media 91.9) y 2-312 (media 89.4) respectivamente. Las cifras correspondientes para el grupo tratado fueron 0-24 (media 2.3) y 0-17 (media 3.9) dando porcentajes de cifras de reducción de 97.5% (P<0.001) y
95.6% (P<0.001%) para las etapas L2 y L3 respectivamente. Los números de G. nasalis en los controles fueron de 12-400 (media 46.7) para L2 y 25-140 (media 80.8) para L3. En el grupo tratado, las cifras fueron 0-10 (media 1.4) y 0.8 (media 0.3) dando un 97% (P<0.001) y 99.6% (P<0.001) de eficacia contra las etapas L2 y L3 respectivamente. Los resultados de este estudio confirman que el gel equino de moxidectin/prazicuantel a 0.4 mg moxidectin/kg y
2.5 mg prazicuantel/kg de peso corporal es altamente efectivo contra solitarias y reznos en caballos naturalmente infectados en el Reino Unido. Fue un 99-100% efectivo contra A. perfoliata y P.mamillana y 95.6-99.6% efectivo contra incrustaciones de L2 y L3 de G. intestínalis y G. nasalis. El producto fue bien tolerado e instalado en los animales. La reducción de 99.9% en las cuentas de huevos fecales de estrógeno sugiere que el moxidectin, en conjunto con prazicuantel, continua teniendo una excelente actividad contra nematodos gastrointestinales . TABLA III Cuentas Medias de solitaria y reznos en la Necropsia < Control Tratado % de Eficacia Número de animales 12 12
A perfoliata 6.7 0 100 (1-36) (-) P. mamillana 11.2 0.1 99.1 (1-133) (0-1) G. intestinalis -L2 91.9 2.3 (13-278) (0-24) 97.5
-L3 89.4 3.9 (2-312) (0-17) 95.6
G. nasalis -L2 46 . 7 1 . 4 ( 12-400 ) ( 0- 10 ) 97.0
-L3 80 . 8 0 . 3 (25-140 ) ( 0-8 ) 99.6 EJEMPLO 5 Un estudio de campo de dos partes incluyó un total de 43 caballos para la parte del nematodo (I) y otros ocho caballos para la parte de solitaria (II) . Parte 1: grupo A- (N=26) se trató con un gel de moxidectin prazicuantel, grupo B (N=10) recibió una pasta de abamectin/prazicuantel y nueve caballos en el grupo C permanecieron como grupo de control sin tratarse. La eficacia se observó con huevos fecales por gramo con medición (hpg) : la prueba inmunogénica promedio en el grupo C iba desde 773.3 a 2928.9 hpg. Cuando se seguía una recomendación para tratar cuando el 50% de caballos en el grupo tenía hpg > 200, los caballos en el grupo B habrían tenido que tratarse entre las semanas 6 y 8, cuando 6 de 8 caballos habían tenido muestras de hpg > 200. Los caballos del grupo A no garantizaron ningún tratamiento en ningún momento durante el periodo de estudio de 14 semanas. El grupo C tuvo que tratarse en la semana 12 por razones de salud animal. La eficacia contra la solitaria fue del 100%. Un estudio de seguridad en 14 potros jóvenes de 3 semanas a 7 semanas de
edad mostró que el gel para caballos de moxidectin 2%/ prazicuantel 12.5% era seguro cuando se aplicaba hasta tres veces la relación de dosis recomendada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.