CN103181925A - 一种复方非班太尔凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方非班太尔凝胶剂组合物及其制备方法，所述凝胶组合物采用重量份数为10.0～30.0％非班太尔、8.0～30.0％双羟萘酸噻嘧啶、3.0～15.0％吡喹酮、4.0～24.0％苯甲醇、1.0～34.0％乙醇、2.0～15.0％胶体二氧化硅、1.0～20.0％表面活性剂与油状基质加至100％等制备而得。该凝胶组合物主要用于犬、马等动物的体内寄生虫疾病。其优势在于能够广谱、长期的抗寄生虫感染。并且能在单次给药的情况下使有效药物达到较高浓度。与以往驱虫片剂相比，复方非班太尔凝胶剂具有投喂方便，不易吐出，能够迅速吸收并且达到最大药物浓度，动物口服后无呕吐、摇头，食欲不振等不良反应。

Description

一种复方非班太尔凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物制剂领域，尤其涉及一种兽用化学治疗药物复方非班太尔凝胶的组方及其制备方法。

背景技术

家畜和伴侣动物的体内寄生虫疾病一直困扰畜主和宠物主人，同时也是给他们带来巨大苦恼和经济损失的主要原因。因此，对于体内寄生虫的有效控制是人们极度希望并且也是可以通过适当的杀灭体内寄生虫的药物来实现的，比如非班太尔、吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶。

非班太尔(Febantel)又称苯硫胍，是一种广谱驱虫药，对各种线虫(包括鞭虫)有高度活性。非班太尔属苯并咪唑类前体驱虫剂，在美国已批准用于各种动物的驱线虫药。非班太尔属苯并咪唑类前体药物，即在胃肠道内转变成芬苯达唑(及其亚砜)和奥芬达唑而发挥有效的驱虫效应。非班太尔主要通过影响蠕虫的糖类代谢活动产生杀虫作用。它可以抑制线粒体内延胡索酸还原酶，减少葡萄糖的转运，对成虫和幼虫卵均有效果。

吡喹酮(Praziquantel)为广谱抗吸虫和绦虫药物。适用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病以及绦虫病和囊虫病。主要通过5-HT样作用使宿主体内血吸虫、绦虫产生痉挛性麻痹脱落，对多数绦虫成虫和未成熟虫体都有较好效果，同时能影响虫体肌细胞内钙离子通透性，使钙离子内流增加，抑制肌浆网钙泵的再摄取，虫体肌细胞内钙离子含量大增，使虫体麻痹脱落。

双羟萘酸噻嘧啶(Pyranetel embonate)为一合成的广谱、高效驱肠虫药。作用是通过抑制胆碱酯酶，使虫体肌肉强烈收缩，并导致痉挛性麻痹；但不引起蛔虫骚动。本品是去极化神经肌肉阻滞剂，具有明显的烟碱样活性，也能抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱堆积，导致虫体痉挛性麻痹而排出体外；另外，它可使虫体单个细胞去极化，峰电位发放频率增加，肌张力亦增加，使虫体失去自主活动。与哌嗪不同的是其作用快，先显著收缩，其后麻痹不动。蛔虫、钩虫、蛲虫及其混合感染，以驱钩虫疗效最佳。

非班太尔与吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶组方具有协同作用，使抗线虫谱更广；吡喹酮与非班太尔和双羟萘酸噻嘧啶组方具有相加作用，将抗虫谱扩宽至绦虫。

凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统之分，属双相分散系统的凝胶剂是小分子无机药物胶体微粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，也称混悬凝胶剂。洁净、易于使用的凝胶形式比片剂更为优选，因为对于动物和管理员来说，该形式都更为简易；污染易于被察觉，并且凝胶的物理状态易于通过应用剪切和升温转变为液体。这一从凝胶到液体的变化有助于凝胶在进入口腔时在动物口中快速崩解。这一过程使制剂容易从口输送到胃肠道，即该产品易于吞咽。相反，片剂保持其结构并经常被动物从口中吐出来。在该领域的试验表明，用凝胶形式活性成分来治疗的动物没有表现出任何厌恶和不适的迹象，如摇头，卷舌，吐啐或不进食，而这些正是用片剂形式活性成分治疗动物时的特征。

现代的驱杀体内寄生虫药物，如非班太尔、吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶具有很高的安全系数，相当大的抗未成熟活幼虫阶段寄生虫的活性和广谱活性。然而，任何驱虫药的实用性都受药物自身固有的效力、药理作用、药物动力学性质、宿主动物的自身特点、目标寄生虫和是要方式有关特点所限制。

理想的驱杀体内寄生虫的给药形式应该具有抗寄生虫和幼虫的广谱活性，易于向大量动物给药，有很高的安全系数，能与其他化合物相容，不会由于残留问题而需要有很长休药期，并且经济合算。非班太尔、吡喹酮与双羟萘酸噻嘧啶组合现在主要为片剂，为了达到所需的驱虫浓度，片剂往往做的很大，在给药的方式上不是很方便，尤其对于易呕吐的狗，这种方式的弱点是显而易见的。

因此，本发明的目的是提供一种杀灭体内寄生虫凝胶组合物，该组合物为均质和洁净的，而且使驱虫药物的浓度比以往已知剂型更高。

发明内容

本发明提供了一种口服复方非班太尔杀体内寄生虫凝胶组方及其制备方法，所述凝胶剂中各组分百分含量为：

非班太尔            10.0～30.0％W/W；

双羟萘酸噻嘧啶      8.0～30.0％W/W；

吡喹酮              3.0～15.0％W/W；

苯甲醇              4.0～24.0％W/W；

乙醇                1.0～34.0％W/W；

胶体二氧化硅        2.0～15.0％W/W；

表面活性剂          1.0～20.0％W/W；

油状基质            加至100％W/W

各组分优选百分含量为：

非班太尔            10.0～15.0％W/W；

双羟萘酸噻嘧啶      9.0～14.0％W/W；

吡喹酮              4.0～12.0％W/W；

苯甲醇              8％～12.0％W/W；

乙醇                5.0％～7.5％W/W；

表面活性剂          3.0％～6.0％W/W；

防腐剂              0.01～0.5％W/W

增稠剂        0.1～0.5％W/W

油状基质      加至100％W/W。

所述油状基质为丙二醇二辛酸酯、二癸酸酯活二辛酸、癸酸甘油三酯中的一种。

所述防腐剂选自丁基化羟基甲苯，丁基化羟基甲醚，山梨酸，2-羟基-联苯，优选丁基化羟基甲苯。

所述增稠剂选自乙基纤维素，黄原胶，鹿角菜胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素。优选乙基纤维素。

所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨酸糖醇脂类的非离子表面活性剂，如：多氧乙基醚80、聚烃氧基35蓖麻油，优选多氧乙基醚80。

本发明提供的复方非班太尔杀体内寄生虫凝胶的制备方法：它包括以下步骤：

(1)将增稠剂如乙基纤维素溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A；

(2)将吡喹酮、非班太尔和双羟萘酸噻嘧啶悬浮于已经预热80℃的油状基质中，形成悬浮液B；

(3)在温度≤50℃下将溶液A与悬浮液B混合直至得到一个在室温下均质的溶液C；

(4)将表面活性剂和防腐剂混入溶液C以形成溶液D；

(5)将胶体二氧化硅混入溶液D以形成凝胶E；

(6)在真空下搅拌凝胶E以形成一种明黄色的杀体内寄生虫凝胶组合物，该组合物基本不含空气。

本发明的有益效果是：

本发明所述凝胶组合物，理化性质稳定，载药量大，长期贮存和运输后，不易沉降，便于投喂。口服后能够迅速到达靶组织，溶于水的药物经吸收后迅速达到有效血药浓度，保证药物在体液内长期处于有效血药浓度以上，不仅延长了药物的半衰期，提高了其生物利用度，还减少了给药次数和药物的毒副作用，降低了用药量，节约了用药成本和劳动成本。

具体实施方式

实施例1：

复方非班太尔凝胶剂的组方：

复方非班太尔凝胶剂的配制方法：

(1)搅拌下将乙基纤维素缓慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。

(2)将已预热至80℃的丙二醇二辛酸酯与双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮一起制浆以形成悬浊液。当悬浊液温度＜50℃时，加入步骤1中得到的溶液，继续搅拌直至吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶溶解并将得到的混合物冷却至室温。

(3)在继续搅拌下将丁基化羟基甲苯和多氧乙基醚80加入步骤2得到的混合物中。

(4)搅拌下降非班太尔加入步骤3得到的混合物中。

(5)将胶体二氧化硅加入步骤4得到的混合物中并于真空条件下使用适合的混合器继续混合器混合，直至形成明黄色不含空气的凝胶。

实施例2：

复方非班太尔凝胶剂的组方：

复方非班太尔凝胶剂的配制方法：

(1)搅拌下将黄胶原缓慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。

(2)将已预热至80℃的丙二醇二癸酸酯与双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮一起制浆以形成悬浊液。当悬浊液温度＜50℃时，加入步骤1中得到的溶液，继续搅拌直至吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶溶解并将得到的混合物冷却至室温。

(3)在继续搅拌下将丁基化羟基甲醚和聚烃氧基35蓖麻油加入步骤2得到的混合物中。

(4)搅拌下降非班太尔加入步骤3得到的混合物中。

(5)将胶体二氧化硅加入步骤4得到的混合物中并于真空条件下使用适合的混合器继续混合器混合，直至形成明黄色不含空气的凝胶。

实施例3：

复方非班太尔凝胶剂的组方：

复方非班太尔凝胶剂的配制方法：

(1)搅拌下将鹿角菜胶缓慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。

(2)将已预热至80℃的辛酸甘油三酯与双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮一起制浆以形成悬浊液。当悬浊液温度＜50℃时，加入步骤1中得到的溶液，继续搅拌直至吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶溶解并将得到的混合物冷却至室温。

(3)在继续搅拌下将山梨酸和多氧乙基醚80加入步骤2得到的混合物中。

(4)搅拌下降非班太尔加入步骤3得到的混合物中。

(5)将胶体二氧化硅加入步骤4得到的混合物中并于真空条件下使用适合的混合器继续混合器混合，直至形成明黄色不含空气的凝胶。

实施例4：

复方非班太尔凝胶剂的组方：

复方非班太尔凝胶剂的配制方法：

(1)搅拌下将羟丙基纤维素缓慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。

(2)将已预热至80℃的癸酸甘油三酯与双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮一起制浆以形成悬浊液。当悬浊液温度＜50℃时，加入步骤1中得到的溶液，继续搅拌直至吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶溶解并将得到的混合物冷却至室温。

(3)在继续搅拌下将2-羟基-联苯和聚烃氧基35蓖麻油加入步骤2得到的混合物中。

(4)搅拌下降非班太尔加入步骤3得到的混合物中。

(5)将胶体二氧化硅加入步骤4得到的混合物中并于真空条件下使用适合的混合器继续混合器混合，直至形成明黄色不含空气的凝胶。

实施例5：

复方非班太尔凝胶剂的组方：

复方非班太尔凝胶剂的配制方法：

(1)搅拌下将乙基纤维素缓慢溶于苯甲醇和乙醇的混合物中。

(2)将已预热至80℃的丙二醇二辛酸酯与双羟萘酸噻嘧啶、吡喹酮一起制浆以形成悬浊液。当悬浊液温度＜50℃时，加入步骤1中得到的溶液，继续搅拌直至吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶溶解并将得到的混合物冷却至室温。

(3)在继续搅拌下将丁基化羟基甲苯和多氧乙基醚80加入步骤2得到的混合物中。

(4)搅拌下降非班太尔加入步骤3得到的混合物中。

(5)将胶体二氧化硅加入步骤4得到的混合物中并于真空条件下使用适合的混合器继续混合器混合，直至形成明黄色不含空气的凝胶。

实施例6：临床疗效对比试验

1试验材料

试验动物：自然感染蠕虫的宠物犬，随机分成2组，每组12只。临床表现为粪便中有蠕虫虫卵的排出或者节片的排出。试验药物选择本发明实施例1所配制的复方非班太尔凝胶剂与市场购买的复方非班太尔片进行治疗。

2试验方法

采集的各犬粪样均先以饱和盐水浮集法检查其中有无蠕虫虫卵，如有虫卵则进行种类鉴定，然后用麦克马斯特氏法(McMaster method)计算每只犬每种蠕虫的E.P.G(每克粪便所含虫卵数)并记录。于第0天内服受试验品的半量，7.5mg/kg体重非班太尔、7.2mg/kg体重噻嘧啶及2.5mg/kg体重吡喹酮剂量的凝胶组合物。给药1次，之后观察。试验观察期为14d。开始给药后每天1次观察有无毒副反应，对用药前后犬的体温、呼吸、心率、可视黏膜颜色、饮水情况、采食情况、尿液情况观察等以及精神状态、饮食欲、活动性，及排虫等情况进行观察，收集排出的虫体或节片并进行鉴定。给药后第2、3、5、14d，收集犬的新鲜粪便，先以饱和盐水浮集法检查各犬粪便中有无蠕虫卵及其种类，再用麦克马斯特氏法镜检计数，计算各犬每种蠕虫的E.P.G并记录。并计算虫卵减少率。

3试验结果

表1复方非班太尔凝胶剂的疗效试验结果

表2复方非班太尔片剂的临床疗效结果

注：*：平均E.P.G与第0天相比差异显著(P＜0.05)；**：平均E.P.G与第0天相比差异极显著(P＜0.01)；#：平均E.P.G与第0天相比差异不显著(P＞0.05)。

凝胶剂组用药前与用药后犬的精神状态、饮食欲、活动性进行比较，均未发现与给药相关的异常反应，并且投药简单，方便，没有吐出现象。片剂组出现呕吐，腹泻等现象，并且投喂初期，有犬只出现精神沉郁，食欲不振等现象。

结论：由实验结果可知，本发明药物复方非班太尔凝胶剂对犬体内寄生虫具有明显的预防和治疗效果，尤其对有犬线虫、绦虫等引起的寄生虫行疾病具有极好的临床治疗效果。并且与片剂相比，具有更加高效，持久的保护力，并且投喂方便，犬不能吐出，吸收更快，作用迅速等特点。

Claims (10)

1.一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述凝胶剂中各组分百分含量为：

非班太尔            10.0～30.0％W/W

双羟萘酸噻嘧啶      8.0～30.0％W/W；

吡喹酮              3.0～15.0％W/W；

苯甲醇              4.0～24.0％W/W；

乙醇                1.0～34.0％W/W；

胶体二氧化硅        2.0～15.0％W/W；

表面活性剂          1.0～20.0％W/W；

防腐剂              0.01～0.5％W/W；

增稠剂              0.1～0.5％W/W；

油状基质            加至100％W/W。

2.根据权利要求1所述的一种复方非班太尔凝胶剂，该组合物中各组分百分含量为：

非班太尔            10.0～15.0％W/W；

双羟萘酸噻嘧啶      9.0～14.0％W/W；

吡喹酮              4.0～12.0％W/W；

苯甲醇              18％～22.0％W/W；

乙醇                5.0％～7.5％W/W；

表面活性剂          3.0％～6.0％W/W；

防腐剂              0.01～0.5％W/W；

增稠剂              0.1～0.5％W/W；

油状基质            加至100％W/W。

3.如权利要求1或2所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述油状基质为丙二醇二辛酸酯、二癸酸酯活二辛酸、癸酸甘油三酯中的一种。

4.如权利要求1或2所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述防腐剂选自丁基化羟基甲苯，丁基化羟基甲醚，山梨酸，2-羟基-联苯。

5.如权利要求4所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述防腐剂为丁基化羟基甲苯。

6.如权利要求1或2所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述增稠剂选自乙基纤维素，黄原胶，鹿角菜胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素。

7.如权利要求6所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述增稠剂为乙基纤维素。

8.如权利要求1或2所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述表面活性剂为聚氧乙烯山梨酸糖醇脂类的非离子表面活性剂，如：多氧乙基醚80、聚烃氧基35蓖麻油。

9.如权利要求8所述的一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是所述表面活性剂为多氧乙基醚80。

10.一种复方非班太尔凝胶剂，其特征是它包括以下技术步骤：

(1)将增稠剂如乙基纤维素溶解于苯甲醇和乙醇的混合物中形成溶液A；

(2)将吡喹酮、非班太尔和双羟萘酸噻嘧啶悬浮于已经预热80℃的油状基质中，形成悬浮液B；

(3)在温度≤50℃下将溶液A与悬浮液B混合直至得到一个在室温下均质的溶液C；

(4)将表面活性剂和防腐剂混入溶液C以形成溶液D；

(5)将胶体二氧化硅混入溶液D以形成凝胶E；

(6)在真空下搅拌凝胶E以形成一种明黄色的杀体内寄生虫凝胶组合物，该组合物基本不含空气。