CN101933929A - 一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂及其制备方法。该复方制剂主要由美贝霉素肟和吡喹酮组成。美贝霉素肟是新型十六元大环内酯类防治犬猫体内外寄生虫的特效药，能特效防治心丝虫，高效防治钩虫、圆虫、鞭虫、蛔虫等体内寄生虫，以及毛囊虫、疥癣、虱、跳蚤等体外寄生虫；吡喹酮对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效。美贝霉素肟和吡喹酮驱虫谱互补，通过两种药物的组合，扩大了驱虫谱，提高了一次性驱虫效果。本发明还提供了该复方片剂的制备方法，本发明制备的片剂能快速释放，且分散完全。

Description

一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，特别涉及一种用于驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂及其制备方法。

背景技术

随着世界经济的发展和人们生活水平的提高，在发达国家和发展中国家先后掀起了宠物热。我国近十年来，宠物业在全国迅猛发展，宠物犬、猫越来越多的进入百姓家庭。与人关系最密切的宠物犬、猫的饲养既使人们的生活增添了乐趣，又给人类健康带来了威胁，因为犬、猫能传播许多人兽共患寄生虫病，病原包括原虫、蠕虫和节肢动物中能钻入或进入宿主皮肤或体内寄生的种类。经文献检索，有记载的犬、猫人兽共患寄生虫病至少有39种，其中原虫病9种(内脏利什曼病、皮肤利什曼病、皮肤黏膜利什曼病、肺孢子虫病、弓形虫病、非洲锥虫病、克氏锥虫病、等孢球虫病、贾第虫病)；吸虫病8种(血吸虫病、华支睾吸虫病、后睾吸虫病、双腔吸虫病、棘口吸虫病、片形吸虫病、异形吸虫病、并殖吸虫病)；绦虫病8种(猪绦虫/囊虫病、牛绦虫/囊虫病、棘球蚴病、泡球蚴病、裂头蚴病、裂头绦虫病、复孔绦虫病、细颈囊尾蚴病)；线虫病10种(钩虫病、膨结线虫病、毛细线虫病、麦地那龙线虫病、犬恶丝虫病、马来丝虫病、吸吮线虫病、颚口线虫病、粪类圆线虫病、旋毛虫病)；棘头虫病1种(猪巨吻棘头虫病)和节肢动物病3种(蝇蛆病、疥螨病、蠕形螨病)，病原涉及80多种医学寄生虫和节肢动物。这使宠物市场出现了前所未有的商机，也给新型、高效宠物抗寄生虫药物的研发带来严峻挑战。

复方制剂组分驱虫效果介绍：

1.大环内酯类抗寄生虫药：

大环内酯类抗寄生虫药由两大类组成，即阿维菌素类(包括阿维菌素、伊维菌素、多拉菌素、塞拉菌素、埃玛菌素和埃普利诺菌素)和米尔贝霉素类(包括美贝霉素肟和莫西菌素)，是目前在兽医临床应用最广泛的两种广谱、高效、低毒的大环内脂类抗寄生虫药物，特别是对家畜的胃肠道线虫、外寄生虫(蜱、虱、螨、蝇蛆等)有特殊疗效。

由于该类药物具有优异的抗寄生虫活性和较高的安全性，所以被视为目前最为优良，而且应用最广泛的兽用抗寄生虫药，是近20年来抗寄生虫药物研究中最为杰出的研究成果。该类药物是一种神经毒剂，其机理是作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末槽的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。药物代谢动力学特点：

在口服建议剂量(0.25毫克/千克体重/天)之后2-4小时后可达血中最高浓度；4-8小时脂肪组织可达最高浓度；由此可知美贝霉素肟可在最短的时间内到达寄生虫寄生部位，完成杀虫驱虫的效果。其排泄则是由粪便以原形排出，在投药后48小时可排除90％以上；这意味着在完成驱虫后，米尔贝肟残留成分可迅速排出体外，对宠物的生理负担可减至最轻。

该类药物有如下特点：

安全：安全指数愈大，表示药物对机体的毒副作用愈小，愈能够保护使用安全。大环内酯类药物安全指数可达8～10，远远大于临床应用意义及推广价值安全指数3，大环内酯类药物的药理作用独特，按推荐剂量使用时对寄生虫毒性强大，而对宿主几乎无毒副作用，因而能够在保证驱虫或杀虫效果的同时，不对动物产生伤害。符合理想抗寄生虫药的安全性要求，具有临床推广价值。

高效：大环内酯类药物的各种剂型对其抗虫谱内的成虫、幼虫均能达到80％～100％的驱净率，是一种高效的抗寄生虫药物。

广谱：畜禽寄生虫大多都是混合感染(如吸虫、绦虫、线虫同时感染，体内寄生虫及体外寄生虫同时存在)，大环内酯类药物一次用药能同时驱杀体内线虫及体外的节肢动物类寄生虫，一次用药能同时驱杀畜禽体内不同类别的寄生虫，这样可避免使用多种药物、多次给药引起的不便，可基本满足驱杀动物全身各主要虫种的要求。

用药剂量小：大环内酯类药物推荐使用剂量在0.2～0.3毫克/千克体重。

适口性好：大环内酯类药物无特殊异味，肠道给药时不会引起畜禽的拒食，另外，该类药物有多种剂型，便于根据实际需要选用。

2.吡喹酮

吡喹酮对血吸虫、绦虫、囊虫、华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫均有效。对虫体可起两种主要药理作用：

(1)虫体肌肉发生强直性收缩而产生痉挛性麻痹：血吸虫接触低浓度吡喹酮后仅20秒钟虫体张力即增高，药浓度达1mg/L以上时，虫体瞬即强烈挛缩。虫体肌肉收缩可能与吡喹酮增加虫体细胞膜的通透性，使细胞内钙离子丧失有关。

(2)虫体皮层损害与宿主免疫功能参与：吡喹酮对虫体皮层有迅速而明显的损伤作用，引起合胞体外皮肿胀，出现空泡，形成大疱，突出体表，最终表皮糜烂溃破，分泌体几乎全部消失，环肌与纵肌亦迅速先后溶解。在宿主体内，服药后15分钟即可见虫体外皮空泡变性。皮层破坏后，影响虫体吸收与排泄功能，更重要的是其体表抗原暴露，从而易遭受宿主的免疫攻击，大量嗜酸粒细胞附着皮损处并侵入，促使虫体死亡。此外，吡喹酮还能引起继发性变化，使虫体表膜去极化，皮层碱性磷酸酶活性明显降低，致使葡萄糖的摄取受抑制，内源性糖原耗竭。吡喹酮还可抑制虫体核酸与蛋白质的合成。

药代动力学：

口服后吸收迅速，80％以上的药物可从肠道吸收。血药峰值于1小时左右到达，药物进入肝脏后很快代谢，主要形成羟基代谢物，仅极少量未代谢的原药进入体循环。门静脉血中浓度可较周围静脉血药浓度高10倍以上。脑脊液浓度为血药浓度的15％～20％左右，哺乳期患者服药后，其乳汁中药物浓度相当于血清中的25％。口服10～15mg/kg后的血药峰值约为1mg/L。药物主要分布于肝脏，其次为肾脏、肺、胰腺、肾上腺、脑垂体、唾液腺等，很少通过胎盘，无器官特异性蓄积现象。t1/2为0.8～1.5小时，其代谢物的t1/2为4～5小时。主要由肾脏以代谢物形式排出，72％于24小时内排出，80％于4日内排出。

复方制剂的研究进展

首先大环内酯类药物侧重于动物体内的线虫和皮肤内寄生的节肢类寄生虫，但对吸虫、绦虫无效；吡喹酮、伊喹酮、丙硫苯咪唑对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效，但对皮肤内寄生的节肢类寄生虫无效。所以大环内酯类和吡喹酮、伊喹酮、丙硫苯咪唑驱虫谱互补，联合使用扩大了驱虫谱，提高了一次性驱虫效果。

其次伴随临床上广泛、长期的使用，相继出现耐药性的报道。从伊维菌素开始用于寄生虫病的防治到伊维菌素耐药性的产生只经历了短短的5年。以后，相继有该类药物莫西菌素、尼玛菌素、多拉菌素对捻转血矛线虫产生耐药性的报道。影响耐药性产生和发展的因素很多，除了药物结构和性质、耐药基因遗传、频繁用药、用药时机不当外，单一用药也是产生耐药性的一个重要原因，因此人们更加注重复方制剂的研究应用。

2007年内蒙古华奥科兴药业有限公司的复方伊维菌素(伊维菌素、氯氰碘柳胺钠)上市。它可明显增加寄生虫线粒体的渗透性，通过对氧化磷酸化的解偶作用发挥驱虫作用。其对家畜的肝片吸虫、前后盘吸虫及节肢动物的幼虫有非常好的驱杀活性，扩大复方制剂的抗虫谱和驱虫效力。另外，由于大环内酯类抗寄生虫药物与其它抗寄生虫药物之间的作用机制不同，因而该类药物与其它抗寄生虫药物之间不存在交叉耐药性，应该轮换交替用药。

通过两种药物的组合，可以达到拓宽驱虫谱的目的，一次投药同时驱除体内外寄生虫，使用方便，简化了驱虫模式，一定程度上满足了临床的需要。

发明内容

1、本发明的一个目的是提供一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂，其特征在于此组方由大环内酯类驱虫药、吡喹酮(伊喹酮)组成。

2、本发明的另一个目的是提供一种优选组方，此组方由美贝霉素肟和吡喹酮组成。

3、本发明另外一个目的还提供了该复方片剂的制备方法，本发明制备的片剂能快速释放，且分散完全。

本发明是通过下述步骤实现的：

本发明复方制剂的制备方法包括称取美贝霉素肟20g、吡喹酮50g，适量的乳糖、微晶纤维素和羟丙纤维素用等量递增的方法充分混匀，过60目筛；用30％乙醇制软材，过40目筛，80℃以下烘干，30目筛整粒；加入适量的微粉硅胶及滑石粉，充分混匀；进行中间体测定，计算片重，压片后包装入库。

具体实施方式

实施例1

(1)处方(1000片)

美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖55g、微晶纤维素60g、羟丙纤维素12g、微粉硅胶2.5g、滑石粉1.5g

(2)工艺

主药研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖55g、微晶纤维素60g、羟丙纤维素12g，采用等量递增的方法使原辅料充分混匀，过60目筛；用乙醇制软材，过40目筛，80℃以下烘干，30目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶及滑石粉，充分混匀；进行中间体测定，计算片重，压片后包装入库。

实施例2

(1)处方(1000片)

美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖75g、微晶纤维素90g、羟丙纤维素60g、微粉硅胶2.5g、滑石粉1.5g

(2)工艺

主药研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖75g、微晶纤维素90g、羟丙纤维素60g、，采用等量递增的方法使原辅料充分混匀，过60目筛；用乙醇制软材，过40目筛，80℃以下烘干，30目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶及滑石粉，充分混匀；进行中间体测定，计算片重，压片后包装入库。

实施例3

(1)处方(1000片)

美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖65g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素90g、微粉硅胶2.5g、滑石粉1.5g

(2)工艺

主药研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取美贝霉素肟20g、吡喹酮50g、乳糖65g、微晶纤维素80g、羟丙纤维素90g、，采用等量递增的方法使原辅料充分混匀，过60目筛；用乙醇制软材，过40目筛，80℃以下烘干，30目筛整粒；加入处方量的微粉硅胶及滑石粉，充分混匀；进行中间体测定，计算片重，压片后包装入库。

实施例4：

以上述实施例1制备片剂为例，进行临床疗效试验，进一步说明本发明药物的治疗效果。(本发明制剂的药物组分含量美贝霉素肟20mg/片、吡喹酮50mg/片，)

选择病史、病情相当的患病犬50只随机分为2组，分别为试验组和对照组，每组25只。试验组给予本发明实施例1制剂(每10kg体重给予1片)，一日1次，连用3天；对照组犬用阿维菌素片(口服剂量为5mg/kg，每10kg体重服用1片)，一日1次，连用3天。

试验结果：

表1两组药物疗效比较

试验证明，两组犬治疗后病情均有明显改善。治疗组治愈率和总有效率分别为92.0％和100％，对照组分别为60％和100％，两组之间治愈率差异极显著(P＜0.01)；可见两种药物组合而制成的复方制剂可以拓宽驱虫谱，增强驱除体内外寄生虫的能力，使用方便，药效确切。

Claims (4)

1.一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂，其特征在于组方由大环内酯类驱虫药、吡喹酮(伊喹酮)组成。

2.根据权利要求1所述的一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂，其特征在于其组方优选美贝霉素肟和吡喹酮。

3.根据权利要求2所述的一种驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂，其特征在于每片中含有美贝霉素肟15-25mg、吡喹酮40-60mg，优选美贝霉素肟20mg、吡喹酮50mg

4.根据权利要求1或2或3所述的一种用于驱除犬、猫体内外寄生虫的复方制剂，其特征在于可制成粉剂、片剂、预混剂，优选为片剂。