BG61064B1

BG61064B1 - Лекарствено средство за обезпаразитяване на животни

Info

Publication number: BG61064B1
Application number: BG98037A
Authority: BG
Inventors: Марин ДРУМЕВ; Драго Друмев; Божидар ПЕТКОВ; Борис Георгиев; Яна Мизинска-Боевска; Катя РАДЕВА; Диана Данчева; Мария Тодорова; Георги Жгумов; Мариана Караниколова; Тодорка Кърпачева; Георги Петров; Тодорка Жгумова; Илия Илиев
Original assignee: Илия Илиев; Тодорка Кърпачева; Тодорка Жгумова; Георги Петров; Мариана Караниколова; Марин ДРУМЕВ; Драго Друмев; Божидар ПЕТКОВ; Борис Георгиев; Яна Мизинска-Боевска; Катя РАДЕВА; Диана Данчева; Мария Тодорова; Георги Жгумов; "Биовет" Ад
Priority date: 1993-08-12
Filing date: 1993-08-12
Publication date: 1996-10-31
Also published as: WO1995005181A3; BG98037A; WO1995005181A2

Abstract

Средството намира приложение за обезпаразитяване на селскостопански и домашни животни при цестодози, трематодози и нематодози и при инвазия с инсектии акари. То покрива широк спектър от външни и вътрешни паразити и е поносимо при 10-кратно надвишаване на лечебната доза. Средството представлява комбинация от празиквантел и авермектини.

Description

Изобретението се отнася до лекарствено средство за обезпаразитяване на селскостопански и домашни животни при цестодози, трематодози, нематодози, при инвазия с инсекти и акари.

G ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Известно е съединението 2-(циклохексилкарбонил)1,2,3,6,-7,11Ь-хексахидро-4Нпиразино[2,1-алфа]изохинолин-4-он, [MERCK INDEX, 11th Edition, Merck & Co, Inc., Rahway, N.J., USA, 1989] c генерично наименование празиквантел, (ПК). Прилага се във ветеринарномедицинската практика като противопаразитно средство с антицестодно и отчасти антитрематодно действие. Субстанцията обаче не е ефективна спрямо нематоди, както и спрямо ектопаразити, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949].

Известни са авермектини, (ABM), които представляват широкоспектърни противопаразитни антибиотици, продуцирани от стрептомицети, [MERCK INDEX, 11th

Edition, Merck & Co, Inc., Rahway, N.J., USA, 1989], от които c най-висока противопаразитна активност са антибиотиците от фракция В| (В_1А и В_1В), [CAMPBELL,

W.C., Ivermectin and Abamectin, Springer-Verlag, New York, 1989]. Авермектините ca ендектоциди - действат върху вътрешни и външни паразити: антихелминтно антинематодно и антиектопаразитно - инсектицидно и акарицидно върху паразитиращи по животните крастни и пасищни кърлежи и кръвосмучещи насекоми. Ивермектините (22,23дихидроавермектини) представляват хидрирани продукти на авермектините и имат аналогична биологична активност, [CAMPBELL, W.C., Ivermectin and Abamectin, SpringerVerlag, New York, 1989]. Оттук нататък в описанието под авермектини ще се разбират природните авермектини, полусинтетичните ивермектини и техническите продукти, съдържащи авермектини или ивермектини. Недостатък на авермектините е, че те не проявяват антицестодна и антитрематодна активност.

Начинът на действие на антихелминтните вещества се свежда до следното:

- лекарственото средство трябва да достигне и премине контактните зони на паразитите (за нематодите - кутикулата и през храносмилателния им канал - чревния епител, а за цестодите - тегумента) и да навлезе във вътрешността им;

лекарственото средство трябва да предизвика сериозни поражения във вътрешната структура и функцията на паразитите.

Известни са и редица комбинирани препарати за обезпаразитяване, в които участват като компоненти посочените активни вещества по отделно, [WALKER, G. (comp.

by) - Compendium Data Sheets for Veterinary Preparations, 1992/93, Datapharm Publ. Ltd.,

London, 1992]:

празиквантел + пирантелов памоат - c антицестодна, антитрематодна и антинематодна активност - срещу три класа вътрешни паразити;

- празиквантел + пирантелов ембонат + фебантел - с антицестодна, антитрематодна и антинематодна активност - срещу три класа вътрешни паразити;

- ивермектин + пирантел - с антинематодна и антиектопаразитна активност срещу един клас вътрешни и два класа външни паразити.

Като общ недостатък на известните комбинации може да се посочи, че не покриват целия спектър от вътрешни и външни паразити, а при животните много често инвазията е комплексна.

Задачата на настоящото изобретение е да се създаде високоефективно лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, което да покрива широк спектър от външни и вътрешни паразити.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение представлява лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, което съдържа 2-(циклохексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11Ь-хексахидро-4Нпиразино[2,1-алфа]изохинолин-4-он и авермектини, приравнени по биологична активност на фракция В,, в количествени съотношения,както следва от 10 : 1 до 50 : 1.

Комбинацията от активните съставки празиквантел и авермектини е подходяща за приготвяне на фармацевтични състави и препарати. Готовата лекарствена форма може да съдържа активните субстанции, смесени с обичайни помощни вещества, както е показано в примерните изпълнения. Средството съгласно изобретението може да се прилага орално или в някои случаи парентерално.

Предимствата на средството съгласно изобретението са:

- усилване влиянието на авермектините чрез празиквантела върху нематодите и на празиквантела чрез авермектините върху цестодите;

- разширяване спектъра на антипаразитно влияние, в сравнение със съществуващите комбинации, обхващащ хелминтози - цестодози, нематодози, трематодози (три класа вътрешни паразити) и арахноентомози - акарози и инсектози (два класа външни паразити);

поносимост и при 10 - кратно надвишаване на лечебната доза.

ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ТАБЛИЦИ, ТАБУЛОГРАМИ И

ФИГУРИ

Табулограма 1

Увреждания на моделни паразити от празиквантел, (ПК), авермектини, (АВМ) и комбинация от празиквантел и авермектини (ПК+АВМ) - изследвания in vitro

Фигура 1

Електронномикроскопски снимки на Ascaris suum след самостоятелно прилагане на ПК и АВМ

Фигура 2

Електронномикроскопски снимки на Ascaris suum след комбинирано прилагане на

ПК + АВМ

Фигура 3

Електронномикроскопски снимки на Toxocara canis след самостоятелно прилагане на ПК и АВМ

Фигура 4

Електронномикроскопски снимки на Toxocara canis след комбинирано прилагане на ПК + АВМ

Фигура 5

Електронномикроскопски снимки на Moniezia expansa след самостоятелно прилагане на ПК и АВМ с

Фигура 6

Електронномикроскопски снимки на Moniezia expansa след комбинирано прилагане^на ПК + АВМ

Примери за изпълнение на изобретението, без да го ограничават.

Пример 1

Състав на твърда лекарствена форма в %

Празиквантел11,35

Абамектин (Авермектин В₁ Авермектин В_1А > 80 %

Авермектин В | _в < 20 %),1,13

Млечна захар50,70

Пшенично нишесте33,82

Поливинилпиролидон м.м. 25 000 (Колидон К₂₅)3,00

Гранулирането се провежда във вихрослойна сушилня. Така полученият гранулат може да се използва като премикс или след подходяща обработка с хлъзгащи, смазващи и разпадащи помощни вещества може да се подложи на таблетиране или пълнене в капсули.

Пример 2

Състав на твърда лекарствена форма в %

Празиквантел11,65

Булмектин (технически продукт, приравнен по биологична активност на 0,416 % авермектин Bj)15,76

Млечна захар34,21

Пшенично нишесте29,98

Поливинилпиролидон м.м. 25 000 (Колидон К₂₅)2,33

Захар6,07

Технологичната обработка се провежда по същия начин, както в Пример No 1.

Пример 3

Състав на твърда лекарствена форма в %

Празиквантел11,27

Ивермектин (22,23-дихидроавермектин В j 22,23-дихидроавермектин В_1А > 80 %

22,23-дихидроавермектин B_JB < 20 %)0,23

Млечна захар51,68

Пшенично нишесте33,82

Пример 4

Проведени са изследвания с моделни нематоди и цестод, инкубирани in vitro в хранителна течност и добавяне на ПК и на АВМ, самостоятелно и в комбинация ПК + АВМ в продължение на 4 h. Резултатите са посочени в таблица 1.

			X			1		1 Ф
			1 йФ	X	1	β		О X
		X	Ф	X	В* X		ах
S		X	SE-J «	У	А	Е	№	х g
S		Ц о	X к О	А	Е	s	к		X
S	Е<	- ^а	Я >Х Е	h	а		Е	л ш	3
д.		S Ф (	х ад и	Ф	>я «	м	х а	е
	X	в*	Е* О	R	ХО « О	g	А	ш
		д ® +	ф и a s	S «	X	X R	2	Ф >ч	н
ш	ьз	XCU	XX м	о		« « и		X О	S
			О ехо	я х S χ	«х А	Ф	χ α	№	A X В*	а
_ е	X	« X	Й h S ХИ	X R U	X	Ю X	х Е	а □	η
		Р4 к к X м<	Ф	Е	Φ X Μ	η би	х х а	S
g	у»	r х а« фч нч	Я X S	А	ΪΦ X	ο X	JK4
о		х е ί я з о> <с	υ л и	>4 Л X Ь	а ьз	>Х к	η
pl	Сн	аояййй чр	Е U Ц	Li	A X	X X	El Н	й
W		s е йою >,и ufi	san	А	or л 11	ф S	ФАЛ	д
3	ш	_ ХОЙОХЛ SS X «3	⁴⁰ Й	X	хн _й	х а м	Й5 X	о
	с*				1		1 &«	1
			и	η			ю
<			4 4	4	4		4	+	+	co
03	+		4 +	4	4		4	4	+
	F		4	4				4	4
Al
►ч	1		4 +	4			4	4	1	4П
к

н
я
Q			4				+	+
X	е		4 4	4	1		4	4	1	co

			4 + 4	4	4 4 4		4	4		сч
9)	+		4 4 4	4	4 4 4		4	4 1 1		<ч
М	1			4	+ + +
					4 4 4					сч
§			4 4 4	4	4 44		4	4 1 1		гЧ
¹	ι нк		4 + 1	1	4 1 1		4	4 1 1		ΜΊ
	«		4 4 4		4		4	4 4 4
	+		4 4 4	1	+ 1 +		4	4 + 4		сч
	JS		4 4		4			4
и	£		4 4
м X δ	_		4 4 1	1	4 1 4		4	4 + 1		σι
η
<
	S		4 4 1	1	1 1 1		4	4 1 1		И*
						X	1
						ι ае ф
			<			Ф	X
Е			At			X Ь X	5х
й						X R	а		к
2		Ф		Я X		е >3	а Ьч		5
g	₽»	А	Ци а	X Е X	Б	х ад к& х		g
		О	4 ФФ	X X	fki	▻ о	X X		U
Е	>»	ФЮ Ф	X χ х м	Цф h	Б	«иьф>,3		Q
CQ		Ф X О X	3 « <0	АХА	fe	χ х хах		9
х 2	X	X <0 К 4	X ί β к	л «X		А X X ЯЗ В* м		&
X		<0 Д ti А	К 1«	х явя	Μ	А &И X Д а X А		г>
X	X	η > и	< К Е О	ς >ф л		><и			X
№		К η Я Я	S й «	О ПЙГО	Д	иф Чн S Ο О
ц		Ф Я X X	R A X К	>>я а	Μ	и?ф«» ><а		о
3		в а η	JS	х а х	a	аааах χ х		&
	g<		В«Ю А	□ Е ^я	«ю ф	Μ	\О >ιϋΐθ X л а		3
δ	«	О 0 а 1 1 1	й χ	ДО X	S’	ОХА	О В Я X		о
	гЧ		<ч co

ЛЕГЕНДА:--------------------------------(+j - единични (инцидентни) увреждания; (++) - срещащи се увреждания;

(+++) - масови (много често срещащи се) увреждания

I I III

При електронномикроскопските проучвания на паразитите, третирани in vitro по споменатия начин, се намерит нарушения в структурите, в известна степен обясняващи съвместимостта и усилената антипаразитна активност на комбинацията ПК + АВМ.

ПК, за който се знае, че не е активен като антинематодно средство, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], всъщност не е напълно безразличен към изследваните нематоди. Той, самостоятелно приложен, засяга целостта на кутикулата и на чрегЙта им стена, (табл. 1, табул. 1, фиг 1 и 3), макар да не предизвиква гибелта на паразитите.

АВМ, при самостоятелно въздействие, водят до сериозни изменения в структурата на кутикулата и на чревния епител на двата нематода (табл. 1, фиг. 1 и 3).

Най-тежки са уврежданията на двата моделни паразита от комбинацията АВМ + ПК - в кутикулата (отлепване, образуване на джобове, разкъсване), в чревния епител (образуване на мехурчести структури ' сред микровилите, образуване на миелинни структури, вакуолизация и некрози), при Тохосага canis с поражения и в хиподермата^и базалната мембрана, а при Ascaris suum с повече некротични изменения (табл.1, табул. 1, фиг. 2 и 4). По-силните увреждания в структурата на изследваните нематоди под въздействие на ПК + АВМ биха могли да се обяснят с влиянието на ПК, който създава входна врата за по-лесното проникване на АВМ в организма на паразитите и съответно по-силния му ефект.

При опитите с цестода Moniezia expansa се получиха аналогични, по отношение на АВМ, ефекти. АВМ, за които е известно, че не проявяват антицестодно действие, [ROBERSON, E.L. - Anticestodal and Antitrematodal Drugs, in: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., by N.A. Booth and L.E. McDonald, Iowa State University Press, Ames, Iowa, 50010, USA, 1988, 928-949], при електронномикроскопските изследвания in vitro също не се оказват безразлични към цестодите. Те предизвикват неголеми увреждания в тегумента на монйезиите - в микровилите, в базалния и в мускулния слой (ерозии, дори малки некротични участъци), (табл. 1, табул. 1, фиг. 5). Пораженията от ПК са значително по-големи (табл. 1, табул. 1, фиг. 5). Най-силни се оказаха нарушенията в структурата на цестода от комбинацията ПК + АВМ. При тях преобладават намаляване броят на микровилите, ерозиите, некрозите в базалния слой, а освен това редуциране на хроматина и увреждания на ядрото на тегументните клетки (табл. 1, табул. 1, фиг. 6). Обяснението на по-тежките и по-разпространени поражения в структурата на цестодите от комбинацията ПК + АВМ трябва да се търси в допълнителното влияние на АВМ, който улеснява проникването на ПК в организма на цестодите и повишава пораженията им.

Табуло грама. 1

Увреждания на моделни паразити от празиквантел / ПК /, авермектини / АВМ / и комбинация от празиквантел + авермектини / ПК + АВМ / - ИЗСЛеДВаНИЯ in vitro

Фиг. 1

АВМ

Фиг. 2

Електронномикроскопски снимки на Ascaris suum след комбинирано прилагане на ПК + АВМ

Е'.: Λ

Фиг. 3

Електронномикроскопски снимки на тохосага cants след стоятелно прилагане на ПК и АВМ само-

ПК

АВМ и

Електронномикроскопски снимки на

Toxocara canis СЛ6Д КОМФиг. 4 бинирано прилагане на ПК и АВМ

II

Moniezia expansa след

Фиг. 5

Електронномикроскопски снимки на самостоятелно прилагане на ПК и АВМ

АВМ &

Фиг. 6

Електронномикроскопски снимки

На Moniesia expanse след комбинирано прилагане на ПК + АВМ

Claims

1. Лекарствено средство за обезпаразитяване на животни, характеризиращо се с това, че съдържа 2-(циклохексилкарбонил) 1,2,3,6,7,11Ь-хексахидро-4Н-пиразино[2,1алфа]изохинолин-4-он и авермектини, приравнени по биологична активност на фракция Bj, в количествени съотношения,както следва от 10 : 1 до 50 : 1.

2. Лекарствено средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че като авермектини се използват полусинтетичните ивермектини.

3. Лекарствено средство съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че като авермектини се използва технически продукт, съдържащ авермектини, приравнен по биологична активност с фракция В_р