DE60225590T2

DE60225590T2 - C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen

Info

Publication number: DE60225590T2
Application number: DE60225590T
Authority: DE
Inventors: Alain Moussy; Jean-Pierre Lexington KINET
Original assignee: AB Science SA
Current assignee: AB Science SA
Priority date: 2001-09-20
Filing date: 2002-09-20
Publication date: 2008-09-25
Anticipated expiration: 2022-09-21
Also published as: JP2005507916A; EP1450775A2; WO2003035049A3; DE60225590D1; ATE388711T1; WO2003035049A2; EP1450775B1; CA2461181A1; US20040241226A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel II zum Behandeln von rezidivierenden bakteriellen Infektionen, vorzugsweise Infektionen, die von FimH exprimierenden Bakterien verursacht werden, wobei ein Tyrosinkinaseinhibitor einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht wird, ganz besonders ein nicht toxischer, potenter und selektiver c-kit-Inhibitor verabreicht wird, wobei der besagte Inhibitor den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert wurden, nicht fördern kann.
Bakterielle Infektionen sind die die häufigsten Erkrankungen bei Säugetieren und sie bleiben dennoch im Fall vom Auftreten von resistenten Stämmen tödlich. Eine Resistenz hat seine Ursache vorwiegend in der unmäßigen Verwendung von Antibiotika. Antibiotika sind Mittel, die auf die Bakterienzellwand einwirken, wie Bacitracin, die Cephalosporine und die Penicilline, Mittel, die die Replikation und Proteinsynthese durch ihre Effekte auf Ribosome inhibieren können, wie die Aminoglykoside, die Tetracycline, die Streptomycine und die Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin; Mittel, die sich auf den Nukleinsäurestoffwechsel auswirken, wie die Fluorchinolone, Actinomycin; und Arzneimittel, die sich auf den Intermediärstoffwechsel auswirken, wie die Sulfonamide und Trimethoprim.
Trotz der Wirksamkeit von Antibiotika eignen sich einige wenige Bakterien gelegentlich unter hohem Selektionsdruck Mutationen an, die die oben erwähnten molekulare Ziele der Antibiotika unempfindlich machen und zur Geburt neuer resistenter Stämme führen.
Vor kurzem wurden bei nosokomialen Infektionen multiresistente Stämme beobachtet und diese Stämme sind der Öffentlichkeit bewusst geworden. Angesichts der Entstehung dieser tödlichen Stämme hat sich die Forschung auf andere Mechanismen konzentriert, die zu Multiresistenz führen. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass der marA-Lokus über einen erhöhten Efflux vieler strukturell unverwandter Antibiotika mehrfache Antibiotikaresistenz verleiht (McMurry et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38: 542–546, 1994). Es wird nun allgemein geglaubt, dass Effluxpumpen für mehrere Arzneimittel für Unempfindlichkeit gegen Arzneimittel verantwortlich sind.
Dieser Mechanismus, der zur Bakterienresistenz führt, erklärt jedoch nicht das Wiederauftreten, das bei bakteriellen Infektionen beobachtet wird. In der Tat wird nach Austilgung der Bakterien später ein Wiederaufleben beobachtet, das nahe legt, dass ein kleiner Teil der Bakterien in der Lage war zu überleben und im Körper verborgen blieb. Zum Beispiel wurden Harnwegsinfektionen (HWI) seit Jahren mit den Antibiotika Bactrim, Macrodantin und einer Kombination von Sulfa-Arzneimitteln behandelt, die schnelle Abhilfe versprechen; diese Antibiotika werden jedoch nach mehreren Verschreibungen nutzlos, da es aussieht, als hätte sich die Infektion im Körper festgesetzt hat und von Zeit zu Zeit wieder auftaucht.
Folglich besteht Bedarf an neuen Medikationen, die das Wiederaufleben von bakteriellen Infektionen verhindern und behandeln würden.
In Verbindung mit der Erfindung wird vorausgesetzt, dass Bakterien, insbesondere FimH exprimierende Bakterien, dem Immunsystem sowie der Wirkung von Antibiotika durch Integration in Mastzellen, in denen sie für eine Zeitspanne verbogen bleiben, entkommen können.
Mastzellen (MZ) sind Gewebeelemente, die von einer bestimmten Untermenge von hämopoetischen Stammzellen abgeleitet sind, die CD34-, c-kit- und CD13-Antigene exprimieren (Kirshenbaum et al., Blood. 94: 2333–2342, 1999, und Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol. 5: 937–943, 1993). Unreife MZ-Vorläuferzellen zirkulieren im Blutstrom und differenzieren in Geweben. Diese Differenzierungs- und Proliferationsprozesse stehen unter dem Einfluss von Cytokinen, wobei eines von größter Bedeutung der Stammzellfaktor (Stem Cell Factor, SCF) ist, auch Kit-Ligand (KL), Steel-Faktor (SL) oder Interleukin-3 (Mast Cell Growth Factor, MCGF) genannt. SCF-Rezeptor wird vom Protoonkogen c-kit kodiert, das zur Typ-III-Rezeptortyrosinkinase-Unterfamilie gehört (Boissan und Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135–148, 2000). Dieser Rezeptor wird auch an anderen hämopoetischen oder nichthämopoetischen Zellen exprimiert. Die Ligierung von c-kit-Rezeptor durch SCF induziert dessen Dimerisierung, auf die seine Transphosphorylierung folgt, was zur Rekrutierung und Aktivierung verschiedener intrazytoplasmatischer Substrate führt. Diese aktivierten Substrate induzieren mehrere intrazelluläre Signalwege, die für Zellproliferation und -aktivierung verantwortlich zeichnen (Boissan und Arock, 2000). Mastzellen sind durch ihre Heterogenität gekennzeichnet, nicht nur in Bezug auf Gewebelokalisation und -struktur, sondern auch auf funktionellem und histochemischem Niveau (Aldenborg und Enerback., Histochem. J. 26: 587–596, 1994; Bradding et al., J. Immunol. 155: 297–307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147: 247–253, 1991; Miller et al., Curr. Opin. Immunol. 1: 637–642, 1989; und Welle et al., J. Leukoc. Biol. 61: 233–245, 1997).
Abgesehen von ihrer Schlüsselrolle als Effektorzellen allergischer und potentiell letaler anaphylaktischer Reaktionen könnten Mastzellen zur Initiierung erworbener Immunreaktionen beitragen. In der Tat könnten Mastzellen verschiedene Teilchen und insbesondere Bakterien phagozytieren. Zum Beispiel haben aktuelle Studien Mastzellen von Nagetieren mit der angeborenen Immunantwort auf infektiöse Bakterien in Verbindung gebracht und haben gezeigt, dass Mastzellen von Menschen intrinsisch Mikrobenerkennung vermitteln und aktiv zur Verteidigung des Wirts gegen Bakterien beitragen können; M. Arock et al., Infect. Immun. 1998 Dez.; 66(12): 6030–6034.
S. J. Galli et al., Curr. Opin. Immunol. 1999 Febr.; 11(1): 53–59, legten nahe, dass die Mastzellenfunktion zu therapeutischen Zwecken unter Verwendung von SCF zum Verstärken der Immunantwort manipuliert werden kann. Dies wurde auch von Maurer et al., J. Exp. Med. 1998, 21. Dez.; 188(12): 2343–2348, vorgeschlagen, die c-kit und Mastzellen als potentielle Therapieziele zum Fördern angeborener Immunantworten identifizierten.
Obwohl dies bestätigt werden kann, insofern es akute Infektionen betrifft, könnte es schwerwiegende Nachteile haben, wenn rezidivierende bakterielle Infektionen in Betracht gezogen werden.
In der Tat weisen Mastzellen sehr eigenartige Zellmembranstrukturen auf, die Caveolen genannt werden. Caveolen sind subzelluläre Strukturen, die mit dem Import und der Transzytose von Makromolekülen und der Transmembransignalisierung in Verbindung gebracht werden. Die Zusammensetzung und Funktion von Caveolen wird in R. G. Anderson, Annu. Rev. Biochem. 1998; 67: 199–225, geprüft. In diesem Artikel werden Caveolen nicht nur als eine endozytische Vorrichtung mit einer eigenartigen Membranform, sondern als ein ganzes Membransystem mit mehreren Funktionen, die für die Zelle unerlässlich sind, dargestellt. Es wird auch erwähnt, dass Krankheitserreger identifiziert wurden, die sie als ein Mittel zum Erlangen von Eintritt in die Zelle verwenden.
J. S. Shin et al., Science. 4. Aug. 2000; 289(5480):732–733, berichteten, dass Caveolen in den Mikrovilli und intrazellulären Vesikeln kultivierter von Maus-Knochenmark abgeleiteten Mastzellen (bone marrow-derived mast cells, BMMC) entdeckt wurden. CD48, ein Rezeptor für FimH exprimierendes (Typ I, mit Fimbrien besetzt) Escherichia coli, wurde spezifisch auf Caveolen intracellularis in BMMC lokalisiert. Die Beteiligung von Caveolen am Eintritt von Bakterien in BMMC wurde demonstriert, da Caveolen zerreißende und an sich reißende Mittel den Eintritt von E. col spezifisch blockierten. Noch wichtiger wurde demonstriert, dass einige Mikroben die einzigartigen Merkmale von Caveolen nutzen, ohne einen etwaigen offensichtlichen Verlust von Lebensfähigkeit und Funktion in unterschiedliche Stellen in immunen und anderen Wirtszellen zu gelangen und sich darin zu bewegen; Shin & Abraham, Immunology 2001, 102 (1), 2–7.
Folglich bilden Bakterien einkapselnde Caveolenkammern in Mastzellen ein Reservoir überlebender Bakterien, von dem hier vorausgesetzt wird, dass es mit dem Wiederaufleben von Infektionen in Verbindung steht.
FimH, ein Mannose bindendes Lektin, das von vielen Enterobakterien, darunter E. coli, K. pneumoniae und S. typhimurium, exprimiert wird, bindet an den Rezeptor CD48, der auf der Oberfläche von Caveolen vorliegt, J. S. Shin et al., FEMS Microbiol. Lett. 13. Apr. 2001; 197(2):131–138. Infolgedessen treten FimH exprimierende Bakterien in Mastzellen ein und bleiben in Caveolenkammern verborgen und lebensfähig. Darüber hinaus haben S. N. Abraham et al., Nature 15. Dez. 1988; 336(6200): 682–684, eine Konservierung des D-Mannose-Adhäsionsproteins unter mit Fimbrien besetzte Typ-I-Mitgliedern der Familie der Enterobacteriaceae beobachtet.
Es wird hier vorgeschlagen, dass die Exozytose dieser Kammern zu einem gewissen Zeitpunkt zur Freisetzung von intakten und lebenden Bakterien führt, die zum Wiederaufleben der Infektion verantwortlich sind.
Dementsprechend kann die Mastzelle, abgesehen davon, dass sie für den Organismus durch ihre Fähigkeit zum Initiieren von Immunantworten auf eine Vielfalt von Krankheitserregern vorteilhaft ist (M. Maurer et al., J. Exp. Med. Bd. 188(12), 1998, Seiten 2343–2348, und G. R. Klimpel et al., J. Exp. Med. Bd. 184, 1996, Seiten 271–276), außerdem für den Wirt bei wie oben spezifizierten rezidivierenden Infektionserkrankungen nachteilig sein.
In solchen nachteiligen Umständen werden Therapiestrategien, die darauf abzielen, die Aktivierung und das Überleben von Mastzellen zu blockieren, zum Beispiel mittels Inhibition von c-kit oder c-kit-Signalisierung, vorgeschlagen, um die unangemessene Freisetzung von Entzündungsmediatoren sowie das Überleben von intrazellulären Krankheitserregern zu verringern.
Verbindungen, die zum Behandeln von wiederauflebender Infektion von Nutzen sind, wurden in WO 99/51219 vorgeschlagen. L. Tatton et al., Blond, 2000, 42nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Francisco, Kalifornien, USA, 1.–5. Dezember 2000, Bd. 96, Nr. 11 Teil 1, Seite 173b, beschreiben Pyrazolopyrimidine als c-kit- und Bcr-Abl-Inhibitoren zum Behandeln myeloischer Malignitäten. M. C. Heinrich et al., Blond, Bd. 96(3), 2000, Seiten 925–932, und M. C. Heinrich et al., Blond, 2000, 42nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Francisco, Kalifornien, USA, 1.–5. Dezember 2000, Bd. 96, Nr. 11 Teil 2, Seite 81a, beschreiben die Verbindung, die als STI571 bekannt ist, als PCGK/c-kit-Inhibitor, der zum Behandeln von Leukämie von Nutzen ist.
Die Erfindung stellt eine neue Therapiestrategie bereit, die auf die Verwendung von c-kit-spezifischen Kinaseinhibitoren gemäß Formel II zum Inhibieren von Mastzellenproliferation, -überleben und -aktivierung abzielt. Ein neuer Weg zum Behandeln rezidivierender bakterieller Infektionen wird bereitgestellt, der in dem Zerstören von Mastzellen, die ein Reservoir für Bakterien darstellen, besteht. Es wurde festgestellt, dass unter Tyrosinkinaseinhibitoren c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II besonders dazu geeignet sind, dieses Ziel zu erreichen.
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines c-kit-Inhibitors, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-Phenyl-2-pyrimidinamin-Derivaten besteht, mit der Formel II unten, zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln rezidivierender bakterieller Infektionen, ganz besonders wiederauflebender Infektionen nach einer asymptomatischen Periode, wobei die Bakterien FimH exprimierende Bakterien sind, wie gram-negative Enterobakterien, wie E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium, wobei der c-kit-Inhibitor sequentiell oder gleichzeitig mit mindestens einem Antibiotikum verabreicht wird, das aus Bacitracin, den Cephalosporinen, den Penicillinen, den Aminoglykosiden, den Tetracyclinen, den Streptomycinen und den Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin; den Fluorchinolonen, Actinomycin, den Sulfonamiden und Trimethoprim ausgewählt ist.
Das N-Phenyl-2-pyrimidinamin-Derivat ist aus den Verbindungen ausgewählt, die Formel II entsprechen:
in der R1, R2 und R3 unabhängig aus H, F, Cl, Br, I, einem C1-C5-Alkyl oder einer cyclischen oder heterocyclischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe, ausgewählt sind;
R4, R5 und R6 unabhängig aus H, F, Cl, Br, I, einem C1-C5-Alkyl, insbesondere einer Methylgruppe, ausgewählt sind;
und R7 eine Phenylgruppe ist, die mindestens einen Substituenten trägt, der wiederum über mindestens eine basische Stelle verfügt, wie eine Aminofunktion. Vorzugsweise ist R7 die folgende Gruppe:
Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten wie folgt definiert:
R1 ist eine heterocyclische Gruppe, insbesondere eine Pyridylgruppe,
R2 und R3 sind H,
R4 ist ein C1-C3-Alkyl, insbesondere eine Methylgruppe,
R5 und R6 sind H,
und R7 ist eine Phenylgruppe, die mindestens einen Substituenten trägt, der wiederum über mindestens eine basische Stelle verfügt, wie eine Aminofunktion, beispielsweise die Gruppe:
Somit betrifft die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel II zum Behandeln rezidivierender bakterieller Infektionen, die die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung umfasst, die in der Technik als CGP57148B bekannt ist:
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid, das der folgenden Formel entspricht:
Die Herstellung dieser Verbindung wird in Beispiel 21 von EP 564 409 beschrieben und die β-Form, die besonders von Nutzen ist, wird in WO 99/03854 beschrieben.
Der Ausdruck „bakterielle Infektionen" wird hierin als rezidivierende bakterielle Infektionen, ganz besonders wiederauflebende Infektionen nach asymptomatischen Perioden verstanden. Vorzugsweise sind die Bakterien FimH exprimierende Bakterien, wie gram-negative Enterobakterien, die wohl bekannte Krankheitserregerspezies wie E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium beinhalten, jedoch nicht darauf beschränkt sind. In Verbindung mit der Erfindung umfassen bakterielle Infektionen rezidivierende Harnwegsinfektionen wie bakterielle Blasenentzündung und Atemwegsinfektionen.
Folglich umspannt die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln rezidivierender Infektionen in einem Säugetier, insbesondere im Menschen. Ein solches Arzneimittel ist besonders für die Behandlung wiederauflebender Infektionen nach asymptomatischen Perioden, wie bakterieller Blasenentzündung und Atemwegsinfektionen, von Nutzen. Vorzugsweise zieht die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln von FimH exprimierenden, rezidivierenden bakteriellen Infektionen, wie gram-negativen Enterobakterien, die E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium beinhalten, jedoch nicht darauf beschränkt sind, in Erwägung.
Die in dieser Erfindung eingesetzten pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels einer beliebigen Anzahl von Routen verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, oraler, intravenöser, intramuskulärer, intraarterieller, intramedullärer, intrathekaler, intraventrikulärer, transdermaler, subkutaner, intraperitonealer, intranasaler, enteraler, topischer, sublingualer oder rektaler Mittel.
Neben den Wirkbestandteilen können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete, pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthalten, die Vehikel und Hilfsstoffe umfassen und die die Verarbeitung der Wirkverbindungen zu Präparaten, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern. Weitere Einzelheiten zu Techniken zur Formulierung und Verabreichung lassen sich in der neuesten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) finden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können unter Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Trägerstoffe, die in der Technik wohl bekannt sind, in Dosierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Solche Trägerstoffe ermöglichen, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschwemmungen, Suspensionen und dergleichen zur Ingestion durch den Patienten formuliert werden können.
Pharmazeutische Präparate zur oralen Verwendung können durch Kombination von Wirkverbindungen mit festem Vehikel erhalten werden. Geeignete Vehikel sind Kohlenhydrat- oder Proteinfüllstoffe wie Zucker, darunter Laktose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärke aus Mais, Weizen, Reis, Kartoffel oder anderen Pflanzen; Cellulose wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose; Gummen, darunter Gummi arabicum und Tragant; und Proteine wie Gelatine und Kollagen. Auf Wunsch können Spreng- oder Aufschlussmittel zugegeben werden, wie das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, Agar-Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
Drageekerne können in Verbindung mit geeigneten Überzügen wie konzentrierten Zuckerlösungen verwendet werden, die außerdem Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopol-Gel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelmischungen enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageeüberzügen zur Produktidentifikation oder zum Kennzeichnen der Menge der Wirkverbindung, d. h. Dosierung, zugesetzt werden.
Zu pharmazeutischen Präparaten, die oral verwendet werden können, zählen Kapseln, die aus Gelatine hergestellt werden, sowie weiche, versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Überzug, wie Glycerin oder Sorbit, hergestellt sind. Push-fit-Kapseln können Wirkbestandteile enthalten, die mit einem Füllstoff oder Bindemitteln wie Laktose oder Stärken, Gleitmitteln wie Talkum oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisierungsmitteln gemischt sind. In Weichkapseln können die Wirkverbindungen in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert sein, wie Fettölen, -flüssigkeiten oder flüssigem Polyethylenglykol mit oder ohne Stabilisierungsmitteln.
Pharmazeutische Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, können in wässrigen Lösungen, vorzugsweise in physiologisch verträglichen Puffern wie Hanks-Lösung, Ringer-Lösung oder physiologisch gepufferter Kochsalzlösung formuliert werden. Wässrige Injektionslösungen können Stoffe enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran. Darüber hinaus können Suspensionen der Wirkverbindungen als adäquate ölige Injektionslösungen hergestellt werden. Zu geeigneten lipophile Lösungsmittel oder Träger zählen Fettöle wie Sesamöl oder synthetische Fettsäureester wie Ölsäureethylester oder Triglyceride oder Liposome. Polykationische Aminopolymere, bei denen es sich nicht um Lipide handelt, können ebenfalls zur Abgabe verwendet werden. Gegebenenfalls kann die Suspension außerdem geeignete Stabilisierungsmittel oder Mittel enthalten, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um die Herstellung hochkonzentrierter Lösung zu ermöglichen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als ein Salz bereitgestellt werden und kann mit vielen Säuren gebildet werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Salz-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel- und Bernsteinsäure usw. Salzen neigen dazu, in wässrigen oder anderen erotischen Lösemitteln löslicher als die entsprechenden freien Basenformen zu sein. In anderen Fällen kann das bevorzugte Präparat ein lyophilisiertes Pulver sein, das eines oder alle der folgenden enthalten kann: 1–50 mM Histidin, 0,1%–2% Saccharose und 2–7% Mannit, in einem pH-Wertebereich von 4,5 bis 5,5, das vor Gebrauch mit Puffer kombiniert wird.
Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, zählen Zusammensetzungen, in denen c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erzielen. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis liegt gut in den Fähigkeiten von Fachmännern. Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf diejenige Menge an Wirkbestandteil, die die Symptome oder das Leiden verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität kann mit pharmazeutischen Standardvorgehensweisen in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z. B. ED50 (die Dosis, die in 50% der Population therapeutisch wirksam ist) und LD50 (die Dosis, die für 50% der Population letal ist). Das Dosisverhältnis von toxischen zu therapeutischen Effekten ist der therapeutische Index und es kann als das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die große therapeutische Indices aufweisen, sind bevorzugt. Wie oben erwähnt, kann ein erfindungsgemäßer c-kit-Inhibitor den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert wurden, nicht fördern.
In einer anderen Ausführungsform zielt die Erfindung auf die Verwendung einer Kombination, die einen c-kit- Inhibitor und mindestens ein Antibiotikum umfasst, das aus Bacitracin, den Cephalosporinen, den Penicillinen, den Aminoglykosiden, den Tetracyclinen, den Streptomycinen und den Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin; den Fluorchinolonen, Actinomycin, den Sulfonamiden und Trimethoprim ausgewählt ist, zur sequentiellen oder gleichzeitigen Verwendung zum Behandeln rezidivierender bakterieller Infektionen, wiederauflebender Infektionen nach asymptomatischen Perioden, wie bakterieller Blasenentzündung und Atemwegsinfektionen, ab.
Diese Kombination ist besonders zum Behandeln von FimH exprimierenden, bakteriellen Infektionen, wie gramnegativen Enterobakterien, einschließlich E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium, von Nutzen. Vorzugsweise kann der besagte Inhibitor den Tod von IL-3-abhängigen Zellen, die in Gegenwart von IL-3 kultiviert wurden, nicht fördern, und die Kombination umfasst weiterhin einen unbedenklichen pharmazeutischen Trägerstoff, der zur oralen Verabreichung geeignet ist.
SEQUENZPROTOKOLL

Claims

Verwendung eines c-kit-Inhibitors, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N-Phenyl-2-pyrimidinamin-Derivaten besteht, mit der Formel II:
in der R1, R2 und R3 unabhängig aus H, F, Cl, Br, I, einem C1-C5-Alkyl oder einer cyclischen oder heterocyclischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe, ausgewählt sind; R4, R5 und R6 unabhängig aus H, F, Cl, Br, I, einem C1-C5-Alkyl, insbesondere einer Methylgruppe, ausgewählt sind; und R7 eine Phenylgruppe ist, die mindestens einen Substituenten trägt, der wiederum über mindestens eine Aminogruppe verfügt; zum Herstellen eines Arzneimittels zum Behandeln rezidivierender bakterieller Infektionen, ganz besonders wiederauflebender Infektionen nach einer asymptomatischen Periode, wobei die Bakterien FimH exprimierende Bakterien sind, wie gram-negative Enterobakterien, wie E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Citrobactor freudii und Salmonella typhimurium, wobei der c-kit-Inhibitor sequentiell oder gleichzeitig mit mindestens einem Antibiotikum verabreicht wird, das aus Bacitracin, den Cephalosporinen, den Penicillinen, den Aminoglykosiden, den Tetracyclinen, den Streptomycinen und den Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin; den Fluorchinolonen, Actinomycin, den Sulfonamiden und Trimethoprim ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R7
ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der besagte Inhibitor 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zum Behandeln von Harnwegsinfektionen wie bakterieller Blasenentzündung und Atemwegsinfektionen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das besagte Arzneimittel zur oralen Verabreichung geeignet ist.