CN103623071B - 一种兽用强效驱虫药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种兽用强效驱虫药物及其制备方法，其药物重量份组成为：雷公藤5～8份,苦参20～30份,使君子15～25份，雷丸10～15份，大黄20～30份、甘草10～15份、β—环糊精10～15份。本发明中利用现代药物学对雷公藤的有效药物成分及甘草有效成分进行了分离，同时利用现代中药原理学，进行科学的组方与制剂，把雷丸、苦参、使君子及大黄的粉末与雷公藤的有效药物成分及甘草有效成分混合，通过β—环糊精浆制粒。本发明的方剂中存在多成分的驱虫成分，可达到彻底清除体内外原虫、寄生虫的目的。此驱虫药物不仅可使用于畜禽治疗、预防方面，也可以使用于水产动物寄生虫防治方面，且生产工艺简单、疗效确切、成本低廉，具有一定的社会应用前景。

Description

一种兽用强效驱虫药物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种兽用强效驱虫药物及其制备方法。

背景技术

我国是畜牧业生产大国，猪、牛、羊、禽饲养量位居世界第一，牛的饲养量仅次于印度。近几年来，对传播快，死亡率高的烈性疫病，尤其对危及人类健康及生命安全的畜禽疫病的监测、防治技术研究和体系方面建设均加大了投入，成效显著。相比之下，处于隐形感染，同样对人类健康和生命安全有危害的动物原虫病和寄生虫病的防治新药研究远远落后于市场的需求，特别是兽用类治疗原虫病和寄生虫病的药物更是缺乏。

众所周知，动物原虫病、寄生虫病是畜禽养殖业一大类严重流行的群发病，而且很多原虫病又是严重的人畜共患病，如附红细胞体病、弓形虫病、梨形虫病、巴贝斯虫病、泰勒虫病、隐孢子虫病、阿米巴原虫病、大肠纤毛虫病等。原虫病发病严重，死亡率高，给畜牧业造成的经济损失巨大，对人类的生命与健康的威胁极大。

原虫病、寄生虫病在家畜、家禽的感染率几乎为100%，只是感染和造成的损失程度不同而已。在我国，畜禽养殖方式总体分为养殖场规模饲养和以农户为单位的散养，这样致使动物感染原虫病造成的经济损失远远高于发达国家。更为严重的是，这种巨大的经济损失是在被视为“正常”的养殖情况下发生的，还不是在像细菌或病毒传染爆发引起畜禽死亡的情况下发生的，如果因原虫病导致群体死亡时，引起的经济损失更大。在水产养殖方面，因养殖环境的改变与恶化，如指环虫、三代虫、黏孢子虫等引起的寄生虫疾病也时有爆发，且具有普遍性，给养殖户带来极大的损失。为此，兽用治疗动物原虫病、寄生虫病药物的研究与开发已成为我国大部分药物研发企业的重点攻克方向。

发明内容

本发明所解决的问题是针对市场驱虫药物的缺乏和化学驱虫药物的高残留性而组方、开发一种高效、低毒、不易耐药，而用药价格比较低廉的兽用强效驱虫药物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术构思是：在组方中，以雷公藤、苦参、雷丸杀虫，为主药；大黄、使君子攻积泻下，又可杀虫，为辅药；甘草益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药为佐药；合而用之具有攻积杀虫之效，对各种畜禽原虫病、寄生虫病均具有较好的治疗效果和预防效果，且可以内服或外用，使用方便。

本发明采用的技术方案具体如下。

一种兽用强效驱虫药物，其特征在于采用的原料重量份组成为：雷公藤5～8份，苦参20～30份，使君子15～25份，雷丸10～15份，大黄20～30份，甘草10～15份，β—环糊精10～15份。

药物组方中采取了雷公藤、苦参、雷丸、使君子四种具有驱虫、抗菌效果的中药，其中以雷公藤毒性最大，其毒副作用限制了其在临床上的应用，如何才能使其毒性降低，而不影响疗效，开发出高效低毒的雷公藤新药是雷公藤研究发展的一个关键问题。经过反复实验，对上述方案的改进在于：按所需药物的组份为：雷公藤8份,苦参20份,使君子15份，雷丸15份，大黄20份、甘草12份、β—环糊精10份。

上述一种兽用强效驱虫药物的制备方法，步骤如下：

（1）.雷公藤的成分萃取与分离：取称量好的雷公藤置入萃取罐中，加2倍量的水在45℃～55℃条件下浸渍12h，滤过，保留滤液待用；然后再加1倍量的水继续进行同等条件浸泡6h，滤过；滤液合并进行浓缩，浓缩至提取液相对密度为1.05～1.15即可。将浓缩的浓缩液放入醇沉罐中进行乙醇醇沉，控制乙醇浓度为65%～70%，搅拌均匀后静置6h后即可进行过滤，滤液保留待用；因雷公藤中二萜类、生物碱等成分易溶于水而不易溶于乙醇中，通过水提醇沉法可有效地对二萜类、生物碱等有毒成分进行分离；

（2）.甘草有效成分提取：取称量好的甘草，加2倍量的水置提取罐中进行煎煮提取，提取时间为3h，过滤；再加入2倍量的水继续煎煮提取，提取时间为2h，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.20即可。

（3）.药物粉碎：把称量好的雷丸、苦参、使君子、大黄等四味中药进行粉碎，粉碎后过120目筛，备用。

（4）.药物微囊颗粒的制备：取步骤（3）所得的混合重要粉末，依次加入步骤（1）所得的雷公藤萃取液及步骤（2）所得的甘草提取液，搅拌混合后置沸腾制粒罐中，混合20min；另取工艺量的β—环糊精制成糊精浆，开启制粒机，进行β—环糊精包合制粒，干燥后，即为成品。

组份中各原料的药理药效简介如下：

雷公藤:味苦、辛，性凉，大毒。归肝、肾经。具有祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫功效；

苦参：性味苦、寒。具有清热燥湿，杀虫去积，利水功效；

雷丸：性味微苦、寒。具有杀虫消积功效，主治绦虫病，钩虫病，蛔虫病，虫积腹痛；

使君子：性味甘、温。具有杀虫消积功效，主治蛔虫病，饶虫病，虫积腹痛；

大黄：性味苦、寒。具有泻热通便，凉血解毒，破积行瘀功效；

甘草：性味甘、平。具有益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药，缓解药物毒性、烈性功效；

β—环糊精：利用β—环糊精对药物进行包被，β—环糊精则可以作为保护性材料阻止内层药物有效成分降解，包合后的药物颗粒具有缓控释的特性，有效的延缓药物有效成分释放时间，提高了药物的稳定性，促进药物与生物膜的接触，增加药物的吸收；

以上诸药合用，具有攻积杀虫之效，对各种畜禽原虫病、寄生虫病均具有较好的治疗效果和预防效果，且可以内服或外用，使用方便。因发明方剂中存在多成分的驱虫成分，其多靶点、多种有效成分、多种作用途径等特点不易使虫株产生耐药性，可达到彻底清除体内外原虫、寄生虫的目的。解决了由于抗寄生虫西药的超量滥用、单一应用等造成了耐药虫株的流行，传统的西药已经不能对体内寄生虫进行完全清除的技术难题。另外，此驱虫药物不仅可使用于畜禽驱虫的治疗、预防方面，也可以使用于水产动物寄生虫防治方面，具有具有一定的社会应用前景。

有益效果：

1.通过现代中药药理学，对雷公藤的成分进行萃取与分离，去除其毒性较大的二萜类、生物碱等成分，保留其总甙等抗菌消炎、驱虫成分；同时也采用了现代中医药理论，发挥中药复方配伍减毒的优势，采取了具有益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药的甘草为佐药，既提升了药物的驱虫效果，同时也降低了药物的毒副作用；

2.通过包合工艺的运用，利用β—环糊精对药物粉碎物及提取有效成分进行包被，β—环糊精则可以作为保护性材料阻止内层药物有效成分降解，包合后的药物颗粒具有缓控释的特性，有效的延缓药物有效成分释放时间，提高了药物的稳定性，促进药物与生物膜的接触，增加药物的吸收。与传统给药方式相比，具有生物利用度高，毒副作用低的特点，孕畜及体弱者均可进行使用。

具体实施方式

一种兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒，由下述重量份的原料制成：

雷公藤5～8份,苦参20～30份,使君子15～25份，雷丸10～15份，大黄20～30份、甘草10～15份、β—环糊精10～15份。

实施例一：按所需药物的组份为：雷公藤8份,苦参20份,使君子15份，雷丸15份，大黄20份、甘草12份、β—环糊精10份。

其制备方法如下：

（1）雷公藤的成分萃取与分离：取称量好的雷公藤置入萃取罐中，加2倍量的水在45℃～55℃条件下浸渍12h，滤过，保留滤液待用；然后再加1倍量的水继续进行同等条件浸泡6h，滤过。滤液合并进行浓缩，浓缩至提取液相对密度为1.05～1.15即可。将浓缩的浓缩液放入醇沉罐中进行乙醇醇沉，控制乙醇浓度为65%～70%，搅拌均匀后静置6h后即可进行过滤，滤液保留待用。因雷公藤中二萜类、生物碱等成分易溶于水而不易溶于乙醇中，通过水提醇沉法可有效地对二萜类、生物碱等有毒成分进行分离。

（2）甘草有效成分提取：取称量好的甘草，加2倍量的水置提取罐中进行煎煮提取，提取时间为3h，过滤；再加入2倍量的水继续煎煮提取，提取时间为2h，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.20即可。

（3）药物粉碎：把称量好的雷丸、苦参、使君子、大黄等四味中药进行粉碎，粉碎后过120目筛，备用。

（4）药物微囊颗粒的制备：取步骤（3）所得的混合重要粉末，依次加入步骤（1）所得的雷公藤萃取液及甘草提取液，搅拌混合后置沸腾制粒罐中，混合20min；另取工艺量的β—环糊精制成糊精浆，开启制粒机，进行β—环糊精包合制粒，通过16目筛，干燥后，即为成品；检验合格后，传至内包间分装，装箱。

本发明所制得的兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒，主要用于驱除或杀灭畜禽动物线虫、吸虫、绦虫、蛔虫、螨等体内外寄生虫；治疗淡、海水养殖鱼类由指环虫、三代虫、黏孢子虫等引起的寄生虫疾病。以本品计，畜禽

内服：一次量每10kg体重，马、牛2～2.5g，羊、猪1.7～2g，禽0.7～1g。

外用：用于体表杀虫时，也可进行碾碎后外用，一次量每kg体重，0.5～0.7g，每日一次，连用3天即可取得良好效果。

水产拌饵投喂：一次量，每1kg体重，鱼0.2g,一日一次,连用5～7次。全池泼洒：每1m3水体，淡水鱼，4g，海水鱼，4～7g，连用5日。

一、兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒安全性试验：

1、材料与方法

1.1试验动物昆明系小白鼠，由华中农业大学动物室提供，体重18-22g。雌雄各半，经观察表现正常，试验前在相同条件下饲养7d。

1.2受试药物雷公苦参颗粒（由湖北武当动物药业有限责任公司制备）

1.3试验方法（安全性试验）

选择健康10kg左右健康仔猪10头，用雷公苦参颗粒临床拟订最大剂量（200mg/kg）的5倍量，进行口服给药，每24h给药一次，连用3次，观察有无毒副反应。

1.4试验结果试验猪未出现不良反应。

通过试验，证明了通过制剂改良后的雷公苦参颗粒具有较好的用药安全性。

二、兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒抗体内寄生虫的药物药效评价试验：

1、材料与方法

1.1材料

1.1.1供试药品

(A)兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒，规格：100g/包批号：20130328，来源公司自制；

(B)雷公苦参散（相同处方按普通散剂制剂方法生产），100g/包，批号：20130308，来源公司自制；

(C)阿苯达唑伊维菌素粉，规格：100g：阿苯达唑10g+伊维菌素0.2g,批号：201301011，由上海某动物制药公司生产；

1.1.2受试动物8周龄仔猪400只，由华中农业大学畜牧兽医研究所提供，用于猪寄生虫治疗试验。

1.2方法

1.2.1对试验猪随机分成4组，每组100只，分别为试验空白对照组、雷公苦参颗粒试验组、雷公苦参散试验组及市场常见猪只驱虫药阿苯达唑伊维菌素粉组。除空白对照组外，其它各组均按照兽药使用剂量进行正常喂养一月后，对猪只健康状况进行外观、体重等情况查看并进行比较；

1.2.2实验性治疗：试验猪进行正常驱虫后，猪只采食量增加，猪只后期生长增重率高；同时经过良好驱虫后，猪只体表毛皮光亮；

1.2.3疗效评价指标

（1）无寄生虫感染率与寄生虫感染率：

健康（无寄生虫感染）：猪只采食量正常或增加，体表皮毛光亮；寄生虫感染：存在明显的寄生虫染感症状，采食量下降，体表皮毛色泽不光亮；

（2）平均增重：根据给药前及试验结束时每头猪的体重，计算每头猪的增重量，据此计算每组平均增重；相对增重率：按各用药组与空白对照组的平均增重之比算出；

2、结论

数据的统计处理用生物统计进行数据的显著性检验，见表1;

表1：各类驱虫药对猪寄生虫病的治疗与预防试验

由表1可知，兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒、阿苯达唑伊维菌素粉对猪只体内寄生虫病的治疗试验有效率高，且显著高于普通兽药散剂制剂方法生产的——雷公苦参散对照组；与空白对照组相比较具有显著差异。通过平均日增重比较，我们发现其增重率与寄生虫感染率成反比，寄生虫感染率越高其增重率越低；同时我们也可通过试验数据看出：西药驱虫药物——阿苯达唑伊维菌素粉驱虫率与强效中药驱虫药物——雷公苦参颗粒驱虫效果相当，但其治疗后期猪只增重率后者高于前者，说明中药驱虫药物在治疗猪只体内寄生虫病感染后对治疗后期猪只增重率影响小甚或无影响。另外，众所周知，伊维菌素对畜禽具有良好的驱虫效果，但其对鱼、虾有剧毒，要求其残留物、包装物及动物排泄物切勿污染水源。而发明药物雷公苦参颗粒确可以使用于水产动物的寄生病病治疗，具有更加广阔的使用范围。

三、兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒抗体外寄生虫的药物药效评价试验

1、材料与方法

1.1材料

1.1.1供试药品

(A)兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒，规格：100g/包批号：20130328，来源公司自制；

(B)雷公苦参散（相同处方按普通散剂制剂方法生产），100g/包，批号：20130308，来源公司自制；

(C)阿苯达唑伊维菌素粉，规格：100g：阿苯达唑10g+伊维菌素0.2g,批号：201301011，由上海某动物制药公司生产；

1.1.2受试动物健康成年猫80只（用于人工诱发体外寄生虫感染），由华中农业大学畜牧兽医研究所提供，用于抗体外寄生虫的药物药效评价试验；

1.2方法

1.2.1对试验猪随机分成4组，每组20只，分别为兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒试验组、雷公苦参散试验组及空白不给药组；

1.2.2人工诱发体外寄生虫（疥螨）感染：选用健康成年猫60只，用人工感染体外寄生虫疥螨的方法诱发寄生虫感染，观察用药前后病变情况。选择依据是局部皮肤临床症状和体表体外寄生虫的检出，计算局部病灶中体外寄生虫的数量，确定体外寄生虫感染的程度。注意：使用受试药物不足推荐的给药疗程的动物；因伴发其它疾病或需要联合用药，或中断治疗的动物，均应予淘汰；

1.2.3给药方案：按照受试药物拟在临床采用的给药方案（给药剂量、给药方法、每天给药次数和治疗周期等）给药；

1.2.4试验周期:对于人工诱发感染，从受试动物被人工感染体外寄生虫出现局部临床症状（红疹、瘙痒、抓挠、皮屑、掉毛或断毛等）后，按照受试药物的适应症与用药说明进行给药；

1.2.5观察指标：对于疥螨感染，通过刮皮检查确定疥螨的数量，结合局部皮肤症状综合判断药效；

1.2.6统计分析：选择合适的统计分析程序，对数据进行分析。将受试药物组间、受试药物组与对照组（包括空白对照组、药物对照组或感染对照组）进行显著性比较，确定受试药物的治疗效果及其剂量；

1.2.7结果评价：药效评价以皮肤中体外寄生虫数量变化指标为主要判断标准，结合临床症状作综合判断。检查每只动物的体外寄生虫数（及虫卵数），计算虫体（虫卵）减少率，按以下标准判断各组的药效：

1.有效：用药治疗期间和用药结束后，皮肤（或耳部）的体外寄生虫（及虫卵）数量平均减少率≥90%，患部无瘙痒，无红疹、皮屑或试验动物自我啃咬的损伤；

2.无效：用药治疗期间和用药结束后，皮肤（或耳部）的体外寄生虫（及虫卵）数量平均减少率<90%，患部仍有瘙痒，红疹、皮屑等，动物自我啃咬性损伤明显存在；

对于人工诱发感染试验，受试药物组应与感染不给药组的体外寄生虫（及虫卵）数量平均减少率有显著性差异（p<0.05）；

表2：抗体外寄生虫的药物药效评价试验

由表2可知，通过试验结果证明兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒驱虫的正确性与有效性,兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒对猫人工诱发感染体外寄生虫病均有较好的驱虫（杀虫）效果,治疗有效率均达到了95%，与阿苯达唑伊维菌素粉治疗效果相当,且雷公苦参颗粒试验组治疗后单位面积寄生虫（及虫卵）减少平均数高于阿苯达唑伊维菌素粉组，达到了中药强效驱虫研究的效果。

结论：兽用强效驱虫药物—雷公苦参颗粒具有良好的驱虫效果，驱虫效力强，吸收后体内分布广，组织渗透性强，体内维持药效长；其多靶点、多种有效成分、多种作用途径等特点不易使虫株产生耐药性，可达到彻底清除体内外原虫、寄生虫的目的，解决了由于抗寄生虫西药的超量滥用、单一应用等造成了耐药虫株的流行，传统的西药已经不能对体内寄生虫进行完全清除的技术难题。另外，此驱虫药物不仅可使用于畜禽驱虫的治疗、预防方面，也可以使用于水产动物寄生虫防治方面，具有具有一定的社会应用前景。

本发明的优势在于：（1）利用现代药物学进行了主药雷公藤有效成分与毒性单体成分的分离，合理的利用其具有抗菌消炎、驱虫作用的有效药物成分。（2）利用现代中药原理学，进行科学的组方，发挥中药复方配伍减毒的优势，利用具有益气补中、缓急止痛、润肺止咳、泻火解毒、调和诸药的甘草为佐药进行组方调和，开发出适应了人们对农产品低毒、低残留的公共卫生要求的中药驱虫制剂；（3）在制剂上我们采取的最近的包合微囊工艺，利用β—环糊精进行药物组分包合，制成一种具有缓控释的特性的微囊颗粒，提高了药物稳定性与生物利用度，有效的降低了药物的毒副作用；（4）方剂中存在多成分的驱虫成分，因其多靶点、多种有效成分、多种作用途径等特点不易使虫株产生耐药性，可达到彻底清除体内外原虫、寄生虫的目的。解决了由于抗寄生虫西药的超量滥用、单一应用等造成了耐药虫株的流行，传统的西药已经不能对体内寄生虫进行完全清除的技术难题。（5）此驱虫药物不仅可使用于畜禽治疗、预防方面，也可以使用于水产动物寄生虫防治方面，具有一定的社会应用前景。（6）制剂工艺简单，适合具有GMP条件的动物制药厂颗粒剂车间生产，无需更新投入。

Claims (1)

1.一种兽用强效驱虫药物的制备方法，采用的原料重量份组成为：雷公藤5～8份，苦参20～30份，使君子15～25份，雷丸10～15份，大黄20～30份，甘草10～15份，β—环糊精10～15份；其特征在于具体步骤如下：

(1).雷公藤的成分萃取与分离：取称量好的雷公藤置入萃取罐中，加2倍量的水在45℃～55℃条件下浸渍12h，滤过，保留滤液待用；然后再加1倍量的水继续进行同等条件浸泡6h，滤过；滤液合并进行浓缩，浓缩至提取液相对密度为1.05～1.15即可；

将浓缩的浓缩液放入醇沉罐中进行乙醇醇沉，控制乙醇浓度为65％～70％，搅拌均匀后静置6h后即可进行过滤，滤液保留待用；

(2).甘草有效成分提取：取称量好的甘草，加2倍量的水置提取罐中进行煎煮提取，提取时间为3h，过滤；再加入2倍量的水继续煎煮提取，提取时间为2h，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度1.10～1.20即可；

(3).药物粉碎：把称量好的的雷丸、苦参、使君子、大黄等四味中药进行粉碎，粉碎后过120目筛，备用；

(4).药物微囊颗粒的制备：取步骤(3)所得的混合粉末，依次加入步骤(1)所得的雷公藤萃取液及步骤(2)所得的甘草提取液，搅拌混合后置沸腾制粒罐中，混合20min；另取称量好的β—环糊精制成糊精浆，开启制粒机，进行β—环糊精包合制粒，即为成品。