CN110721152A - 一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗动物皮肤寄生虫,特别是螨虫,合并真菌感染的缓释组合物及其制备方法和应用,所述缓释组合物长效、双效、稳定性好、工艺转产率高的特点,明显优于现有治疗组合。抗寄生虫组分阿维菌素类、抗真菌组分两性霉素B,搭配醋酸地塞米松的药物组合双重效果实现率更高;原位凝胶的缓释制剂形式,保证了组合物持效、安全。本发明组合物制备工艺简单;疗程内单次给药的实现方式使动物的用药顺应性更好,进而达到治疗合并皮肤感染的目的。本发明缓释组合物采用肌内或皮下注射给药的形式。可用于毛发动物,尤其是猫或狗。
Description
技术领域
本发明涉及动物专用药物制剂领域,特别涉及一种针对毛发类动物皮肤螨虫、真菌感染或混合感染的长效、缓释原位凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
螨虫病和癣病是动物临床发病率最高的两种皮肤疾病。经济动物的疥螨病,会导致发病动物脱毛、皮肤增厚、食欲降低或不食、消瘦、贫血、免疫能力下降,严重影响其经济效益;宠物临床上多为螨虫和真菌的混合感染性皮肤病,确诊困难,治疗周期长,复发几率大,治疗效果不理想等问题的存在,直接影响宠物外观,同时给宠主带来极大的精神和经济负担。
阿维菌素类抗寄生虫药物,具有广谱、高效、用量小、安全的特点,在兽医临床上应用已超过20年,是公认的对螨虫、线虫、节肢昆虫等均具有高效驱杀作用的特效药物。其作用机制是促进GABA释放,打开氯离子通道,阻止向肌肉的兴奋性传递,最终引起寄生虫麻痹死亡。对犬的螨虫病的治疗很早就得到了验证,Scheidt等在1984年就曾用
200μg·kgbw-1抗寄生虫药间隔14d两次治疗犬的蠕形螨病,取得了较好的效果。
原位凝胶又称在体凝胶、在位凝胶、即型凝胶,是指含有药物的高分子材料以溶液给药后,在给药部位对外界刺激(用药部位的温度、pH值、离子种类和浓度或光照度等变化)产生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,从而形成的半固体或固体的新型制剂。原位凝胶具有凝胶制剂的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性;同时,独特的溶液凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点;加之稳定性好、载药量大和控、释药性能佳。原位凝胶给药系统已成为兽医药剂学领域缓控释研究的一个热点。
目前已上市的抗螨虫药物仅能杀死螨虫的成虫和幼虫,对虫卵无效,容易造成重复感染,一般需要用药两次以上;抗真菌药物多为抑制敏感真菌菌丝的生长,不能杀菌,一般需要连续用药1周以上。专利CN1210040C(2003-09-25)公布了一种通过β环糊精包合,制备防治动物皮癣病和螨虫病的联合缓释粉剂或注射剂的方法,但该发明存在工艺复杂,包封率差,注射剂剂量设计不合理、效果待定、稳定性不佳,实际转产困难等缺点,2011年梅里亚公司LongrangeTM(5%乙酰氨基阿维菌素原位凝胶注射液)获得FDA批准应用于牛的肺线虫、蛔虫的长效(有效期100~150d)治疗,其他抗寄生虫领域的原为凝胶药物仍处于开发、研究阶段。
本发明致力于开发一种组方合理、持效性长、稳定性好,工艺简单、成本可控、转产容易,杀螨抗真菌双重作用,针对毛发动物顽固、复发性皮肤疾病的缓释组合物,并确定其应用方式。
发明内容
本发明目的是提供一种专门用于毛发动物,特别是猫或狗的,双效驱杀螨虫和真菌,治疗顽固性皮肤疾病的缓释组合物,该组合物高效持效的同时,可以兼顾制剂的安全性、稳定性,工艺简单、成本低廉、转产容易。
为实现上述目的本发明采用如下技术方案:
所述缓释组合物,包含以下组分:
所述抗寄生虫成分选自阿维菌素类杀虫剂;所述阿维菌素类杀虫剂选自阿维菌素、伊维菌素、莫西菌素、乙酰氨基阿维菌素、多拉菌素、米尔贝霉素及未述及的该类化合物中的一种或一种以上组合物。
所述多聚物选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种。
所述抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、二叔丁基对甲酚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、维生素E、中的一种或一种以上组合物。
所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙酸甘油酯、甘油缩甲醛中的一种或一种以上组合物。
所述缓释组合物为原位凝胶剂,可肌内或皮下注射给药。
所述一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将占生产量0.01%-3%的抗氧化剂溶于适量的溶剂中,再加入占生产量1%-10%的抗寄生虫成分、占生产量1%-10%的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入适量的溶剂,将占生产量5%-15%的多聚物加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在配液罐中,在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和占生产量0.2%-0.5%的醋酸地塞米松加入配置好的聚合物溶液中,继续搅拌使完全澄清,后补加溶剂至生产量,即得。
所述抗寄生虫、抗真菌活性应用于预防、控制或彻底消除毛发动物皮肤的螨虫、真菌感染或联合感染。
所述毛发动物选自猫、狗、兔、猪、牛、羊、马。
所述毛发动物优选猫和狗。
作为本发明的进一步优化方案,所述治疗动物寄生虫、真菌感染的联合缓释剂,按质量百分比,其包括以下组份:
作为本发明的进一步优化方案,如上所述治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将占生产量0.01%-0.1%的抗氧化剂溶于适量的溶剂中,再加入占生产量3%-8%的抗寄生虫成分、占生产量3%-8%的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入适量的溶剂,将占生产量6%-12%的多聚物加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在配液罐中,在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和占生产量0.2%-0.3%的醋酸地塞米松加入配置好的聚合物溶液中,继续搅拌使完全澄清,后补加溶剂至生产量,即得。
本发明的有益效果是:
本发明针对动物皮肤寄生虫,特别是螨虫,和真菌合并感染的治疗。利用同时引入原位凝胶的缓释制剂形式,制备了抗寄生虫、抗真菌双效合一的原位凝胶缓释组合物。在室温条件下该组合物以液体状态存在,注射或皮肤、耳道给药后,在给药部位形成凝胶。本产品较常规治疗药物,有明显的合并增效的作用;同时放慢了释药速度,使血药浓度平稳,持效时间大大延长;采用的高分子材料生理相容性好,刺激性低,并可较快排出体外,安全性高;制备工艺简单,成本可控,转产容易;给药方便,给药次数少,动物给药顺应性好,能更好地发挥药物作用。此外,由于广谱抗寄生虫药物阿维菌素类的加入,该组合物在治疗合并严重皮肤感染的同时,对于患病动物体内线虫和体表虱、蚤的防治也有积极作用。
所述治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其使用方法是:肌内或皮下注射,猫、犬、兔等小动物,包装规格为2ml、5ml、10ml;猪、牛、羊、马等大动物,包装规格为50ml、100ml、150ml、250ml,用药剂量以抗寄生虫有效成分计,为0.2~2.0mg/kgbw,均为每三至五月用药一次。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例一:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将10g的叔丁基对羟基茴香醚和5g的二丁基羟基甲苯溶于20L的二甲基亚砜中,再加入2500g的乙酰氨基阿维菌素和2500g的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入25L的二甲基亚砜,将5000g的聚乳酸羟基乙酸加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和150g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加二甲基亚砜至生产量,即得。
实施例二:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将8g的没食子酸丙酯溶于2500g的苯甲醇中,再加入1500g的伊维菌素和1500g的两性霉素B,边搅拌边加入N-甲基吡咯烷酮至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入12.5L的N-甲基吡咯烷酮,将2500g的聚乳酸加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和100g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加N-甲基吡咯烷酮至生产量,即得。
实施例三:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将5g的二丁基羟基甲苯和10g的特丁基对二苯酚溶于适量的N,N-二甲基甲酰胺中,再加入1000g的阿维菌素和3000g的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入20L的N,N-二甲基甲酰胺,将4000g的聚乳酸羟基乙酸加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和250g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加N,N-二甲基甲酰胺至生产量,即得。
实施例四:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将500g的维生素E于2500g的苯甲酸苄酯中,再加入3000g的多拉菌素和2000g的两性霉素B,边搅拌,边加入三乙酸甘油酯,至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入25L的三乙酸甘油酯,将5000g的聚N-异丙基丙烯酰胺加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和150g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加三乙酸甘油酯至生产量,即得。
实施例五:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将400g的二丁基羟基甲苯于5000g的二甲亚砜中,再加入4000g的莫西菌素和1500g的两性霉素B,边搅拌,边继续加入2-吡咯烷酮至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入5L的二甲亚砜及25L的2-吡咯烷酮,将5500g的聚乳酸羟基乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和150g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加2-吡咯烷酮至生产量,即得。
实施例六:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将15g的叔丁基对羟基茴香醚溶于5L的二甲亚砜中,再加入5000g的米尔倍霉素和500g的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入5000g的二甲基亚砜及30L的甘油缩甲醛,将7500g的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和200g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加甘油缩甲醛至生产量,即得。
实施例七:
一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,按投放质量计,每制备50L,其原料组成如下:
制备方法:
(1)将15g的叔丁基对羟基茴香醚溶于2500g的苯甲醇中,再加入500g的伊维菌素和5000g的两性霉素B,边搅拌边加入二甲亚砜至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入25L的二甲亚砜,将4500g的聚乳酸加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和100g的醋酸地塞米松加入聚合物溶液中,搅拌至完全澄清,后补加二甲亚砜至生产量,即得。
实施例八:性能测试:
1、本发明产品的体外释放度测定
试验方法:取经过室温存放的制剂0.2ml缓慢滴入含有5ml释放介质(磷酸盐缓冲溶液pH7.4加0.5%的吐温加5%的甲醇)的玻璃离心管中,旋紧盖子,将玻璃离心管放置到37℃的恒温振荡培养箱中,设置振荡速度为30rpm。在不同的间隔时间将释放介质缓慢取出,用新鲜的释放介质进行更换,间隔时间分别为1、2、3、4、5、9、14、20、30、40、50、70、90、120、150天,每个样品测定2次。
表1本发明实施例体外累积释放率结果
试验结果:本发明实施例一、二体外释放实验,均能达到长效缓释的作用。抗寄生虫成分乙酰氨基阿维菌素/伊维菌素持效可达150d,抗真菌成分两性霉素B可达20d,最终释放率均大于80%,抗寄生虫成分与抗真菌成分持效时间能达到对寄生虫和真菌疾病的治疗周期需要,说明本发明组合物单次给药即获得寄生虫真菌合并皮肤感染的疗效。
2、本发明产品的临床疗效观察
试验方法:选择临床症状典型、经镜检确诊为犬皮肤螨虫合并真菌病的患犬60例,征得主人同意后,用作本实验。60个典型病例,随机分为10组,每组6例。I组:应用安慰剂(0.9%生理盐水)治疗,II组:应用1%伊维菌素注射液治疗,III组:应用复方酮康唑软膏治疗(主要成分酮康唑1%,甲硝唑2%,薄荷脑1%),IV组:应用实施例一组合物治疗,V组:应用实施例二组合物治疗,VI组:应用实施例三组合物治疗,VII组:应用实施例四组合物治疗,VIII组:应用实施例五组合物治疗,IX组:应用实施例六组合物治疗,X组:应用实施例七组合物治疗。安慰剂、伊维菌素注射液及本发明各实施例组合物,按照推荐给药剂量,以患犬体重折算给药量(Wd/10×0.2ml),单次皮下注射给药,复方酮康唑软膏直接涂于患处,2次/d,连用14d,每周观察记录1次,连续观察20周。
临床和实验室观察指标:皮肤螨虫合并真菌病的临床症状和体征,主要表现为瘙痒难耐、红斑、脱毛、丘疹、脓疱、鳞屑和角化等。⑴用药前、用药后第7、14、21、28、42、56、84、112、140d,分别对病犬的症状和体征进行客观评分,分别按0~3级评分,0级为没有症状,1级为轻,2级为中,3级为重;⑵用药前、用药后第7、14、21、28、42、56、84、112、140d,分别对病犬患部采样,进行螨虫及真菌镜检。
螨虫病病变积分:分别按0~3级评分,0级为没有螨虫病变结痂的患犬;1级为有10个螨虫病变结痂的患犬;2级为有11-20个螨虫病变结痂的患犬;3级为有20个以上螨虫病变结痂的患犬。
真菌学疗效判断标准:采用消除和未消除二级标准评定。0级为消除,即连续2次真菌镜检为阴性;1级为未消除,即真菌镜检阳性。
表2四种制剂对犬螨虫合并真菌病临床疗效记分值
注:表格中计算数据,均为严格按照四舍五入法则的结果。
试验结果:本发明实施例一和四单次给药,能在1个月内治愈犬的螨虫合并真菌病,疗效维持至少5个月,无二次感染,尤其是实施例一,通针性、理论毒性较小,为最优组方;本发明其它实施例单次给药,不能快速治愈犬的螨虫合并真菌病或有二次感染的情况发生,但与市售市售常规产品的III、IV组对比,有更好的治疗效果;单纯使用市售杀螨药或杀真菌药的III、IV组,与使用安慰剂的I组对比,有一定的治疗效果,1个月内效果显著,后期有二次感染的情况;特别是仅使用杀真菌药的IV组,观察结束时基本与用药前症状一致,对于螨虫合并真菌病效果不显著。说明使用本发明缓释组合物对于犬寄生虫合并真菌感染单次给药效果显著。
最后应说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
3.根据权利要求1或2任一所述的一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,多聚物选自聚乳酸羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种。
4.根据权利要求1或2任一所述的一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、二叔丁基对甲酚、特丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、维生素E、中的一种或一种以上组合物。
5.根据权利要求1或2任一所述的一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、苯甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙酸甘油酯、甘油缩甲醛中的一种或一种以上组合物。
6.一种如权利要求1-5任一所述的治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,其制备方法包括以下步骤:
(1)将占生产量0.01%-3%的抗氧化剂溶于适量的溶剂中,再加入占生产量1%-10%的抗寄生虫成分、占生产量1%-10%的两性霉素B,搅拌至完全溶解,得到第一混合溶液;
(2)在配液罐中加入适量的溶剂,将占生产量5%-15%的多聚物加入配液罐中,搅拌使混合均匀,并放置过夜至质地均匀、澄清,得到聚合物溶液;
(3)在配液罐中,在持续搅拌的条件下,将第一混合溶液和占生产量0.2%-0.5%的醋酸地塞米松加入配置好的聚合物溶液中,继续搅拌使完全澄清,后补加溶剂至生产量,即得。
7.根据权利要求1-6所述的一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,所述缓释组合物制备为原位凝胶剂,可肌内或皮下注射给药。
8.一种如权利要求1-6任一所述的治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,所述组合物在制备预防、控制或消除毛发动物皮肤的螨虫、真菌感染或联合感染药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的一种治疗动物皮肤寄生虫、真菌感染的缓释组合物,其特征在于,所述毛发动物为猫、狗、兔、猪、牛、羊、马。
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CN111346046A (zh) * | 2020-03-06 | 2020-06-30 | 安徽农业大学 | 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法 |
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WO2005037294A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Akzo Nobel N.V. | Compositions for controlling parasites comprising a combination of abamectin and ivermectin |
CN103721266A (zh) * | 2014-01-06 | 2014-04-16 | 王玉万 | 含阿维菌素类药物/氢化蓖麻油的原位胶凝注射剂 |
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Patent Citations (3)
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WO2005037294A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Akzo Nobel N.V. | Compositions for controlling parasites comprising a combination of abamectin and ivermectin |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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周银虎: "犬螨虫病的预防与治疗", 《中兽医学杂志》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN111346046A (zh) * | 2020-03-06 | 2020-06-30 | 安徽农业大学 | 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法 |
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