JP2002505257A

JP2002505257A - ベンゾイルフェニル尿素を含む殺菌剤組成物

Info

Publication number: JP2002505257A
Application number: JP2000534053A
Authority: JP
Inventors: ベン−ジオニ，ヤイル; アレジ，ボアズ
Original assignee: ノバルテイス・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1998-03-02
Filing date: 1999-01-26
Publication date: 2002-02-19
Also published as: CN1291862A; PT1059845E; KR20010041489A; EP1059845B1; MXPA00008601A; NZ523085A; IL124128A; ES2207166T3; DK1059845T3; AU2182699A; RU2219919C2; AU754329B2; BR9908452A; EP1059845A1; DE69910738D1; ATE247903T1; US6110971A; NZ506186A; WO1999044425A1; CA2318896A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、担体と式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシである）および式（Ｉ）の化合物の塩を含む医薬組成物または動物薬組成物を提供する。本発明はさらに、真菌感染の治療のための医薬組成物または動物薬組成物の製造での前記式（Ｉ）の化合物の使用をも提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、ベンゾイルフェニル尿素誘導体の新規な使用に関する。詳細には本
発明は、真菌感染防除で使用するためのベンゾイルフェニル尿素誘導体に関する
。

【０００２】（背景技術）真菌は、各種表皮病変の病原体である。真菌は皮膚表面に生息し、主要養分溶
液としてケラチンを使用する。真菌は、足、性域、爪の下などの各種皮膚領域で
認められる。さらに場合によって、特に免疫欠乏患者では、真菌が口腔粘膜上な
どの他の各種領域で成長し得る。さらに場合によっては、全身性となり得る真菌
感染もある。

【０００３】真菌細胞は代表的には、複雑な多糖類、主としてキチン、キトサン、グルカン
類およびマンナン類を含む細胞壁によって囲まれている。

【０００４】米国特許４７９８８３７号には、特にダニ目の昆虫を抑制する農薬として有効
であることが認められているＮ−ベンゾイル−Ｎ′−２，５−ジクロロ−４−ヘ
キサフルオロプロピルオキシ−フェニル尿素類が開示されている。

【０００５】一般名ルフェヌロン（Lufenuron）によって知られている、それらの化合物のうちの一つが、ノミ（flees）の抑制における獣医学での用途が認められている（スイスのノバルティスによって、商標「プログラム」（PROGRAM）（登録商標）下に販売されている（この化合物は、慣用名Ｎ−［２，５−ジクロロ−４−（
１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）−フェニルアミノカルボ
ニル］−２，６−ジ−フルオロベンズアミドを有する）。丸薬または懸濁液の形
でルフェヌロンを動物に経口投与して、ノミによる動物の感染を予防する。この
薬剤の使用についての治療的投与法は代表的には、数週間に１回の投与である。

【０００６】（発明の開示）本発明によれば、ルフェヌロン投与が、特に皮膚糸状菌によって引き起こされ
るものなどの真菌感染の防除において有効であることが明らかになった。

【０００７】そこで本発明は、その第１の態様によって、担体と下記式Ｉの化合物および式
Ｉの化合物の塩である有効成分とを含む医薬組成物または動物薬組成物を提供す
る。

【０００８】

【化４】式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシである
。

【０００９】本発明はさらに、真菌感染治療のための医薬組成物または動物薬組成物の製造
における、前記式Ｉの化合物の使用も提供するものである。

【００１０】さらに本発明は、真菌感染の治療方法であって、治療が必要な患者に対して、
有効量の前記式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも提供する。

【００１１】（発明を実施するための最良の形態）好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立にフッ素、塩素また
はメトキシであるものであり、特にはＲ^１とＲ^２がいずれも同一であるものであ
る。式Ｉによる最も好ましい化合物はルフェヌロン（Ｒ^１とＲ^２がいずれもフッ
素である）である。

【００１２】式Ｉの化合物の塩は、有機塩基のカチオンとの塩であることができる。有機塩
基のカチオンの例としては以下のものがある。

【００１３】

【化５】最後の式におけるｎは８〜１２の整数である。

【００１４】担体は、式Ｉの化合物または塩と適合性である生理的に耐容される担体でなけ
ればならない。担体の例としては、米国特許４７９８８３７号（その内容は引用
によって本明細書に含まれるものとする）に記載のものなど、それ自体公知の各
種液体または固体である。

【００１５】式Ｉの化合物は、経口、非経口または局所投与用に製剤することができる。経
口または非経口投与して全身で作用させる式Ｉの化合物の製剤が好ましく、経口
製剤が特に好ましい。

【００１６】「有効量」という用語は、患者の状態の永久的もしくは一次的改善、あるいは
真菌感染負荷の低減のいずれかで発現することができる治療効果を得る上で有効
な量を意味するものと理解すべきである。有効量は特に、治療方法、治療する感
染の種類、すなわち全身性であるか局所的であるか否かなど、治療を受ける患者
の種類、すなわちそれがヒトであるかヒト以外の動物であるか、ならびに動物の
種類、患者の年齢などによって決まる。

【００１７】本発明の医薬組成物または動物薬組成物は例えば、非経口投与用として、例え
ば、生理食塩水などの生理溶液と混合するために、粉末、凍結乾燥品の形で提供
することができる。さらに別の例として、本発明の医薬溶液は、丸薬またはカプ
セルの形のような経口製剤として製剤することができる。さらに、一部の用途で
は、本発明の組成物を、経口投与用の溶液剤の形で製剤することもできる。さら
に、本発明の組成物は、局所投与用に製剤することもできる。

【００１８】本発明によって、各種真菌感染の治療を行うことができる。それには、全身感
染および局所的真菌感染などがあり得る。特に、好ましい実施態様によれば、本
発明によって、ヒトおよび動物の両方での皮膚真菌感染、ヒトでの爪もしくは性
器における真菌感染、ヒトおよび動物の両方での眼球真菌感染または耳の真菌感
染などの治療を行うことができる。本発明に従って治療することができる真菌感
染の特定の例としては、皮膚、爪または毛髪の各種皮膚真菌感染を起こす小胞子
菌属（例：ミクロスポルム・カニス）の菌、コウジカビ属の菌、マラセジア菌ま
たはカンジダ菌のような酵母などの皮膚糸状菌によって引き起こされるものがあ
る。

【００１９】本発明は、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリなどの動物（これらに
限定されるものではない）の治療に適用することができる。

【００２０】以下、以下の実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらによって限
定されるものではない。

【００２１】実施例１獣医科診療所に来院したイヌ２９１４頭およびネコ１３５５頭を含む動物４２
６９頭について、真菌感染の発生をモニタリングした。

【００２２】モニタリングした全てのイヌの２．１３％に相当するイヌ６２頭には、初回来
院時に皮膚真菌感染の発生があり、モニタリングした全てのネコの３．９％に相
当するネコ５４頭に、初回来院時に皮膚真菌感染の発生があった。

【００２３】イヌ４２９頭（モニタリングした全てのイヌの１４．７％）およびネコ１０２
頭（モニタリングした全てのネコの７．５％）にルフェヌロンを投与して、皮膚
ノミ感染を予防した。

【００２４】全ての動物について、診療所への次に来院時に真菌感染の発生を調べた。ルフ
ェヌロンを投与した全てのネコまたはイヌにおいて、真菌感染の徴候を示した動
物はなかった。初期に真菌感染のあった（初回来院時に認められた）全ての症例
において、それは消失した。

【００２５】月１回のルフェヌロン投与を行ったイヌが１例のみあったが、そのイヌは治療
中に真菌Asperagilus SPに感染した。ルフェヌロンの用量を倍とした後、そのイ
ヌは１４日以内に真菌感染から回復した。

【００２６】ルフェヌロン投与を受けた動物については、酵母（マラセジア菌またはカンジ
ダ菌）感染の発生についてもモニタリングしたが、投与した全動物において感染
は認められなかった。

【００２７】実施例２体重３．７ｋｇの雌イヌについて検査を行い、ＵＶ照射下に光る左足における
円形脱毛があることが認められた。それらのパラメータを考慮すると、感染はミ
クロスポルム・カニスと診断され、後にそれが臨床検査によって確認された。

【００２８】そのイヌに小さいプログラム（登録商標）丸薬２個（各丸薬がルフェヌロン６
７．８ｍｇを含有）を２週間に１錠で投与した。投与開始から１４日以内に、真
菌感染の全ての徴候が消失した。

【００２９】実施例３体重約４ｋｇの雄イヌが、実施例２と同様に、ミクロスポルム・カニス感染が
あると診断された。そのイヌには最初にグリセオフルビンの全身投与とシクロピ
ロキソールアミン（cyclopiroxsolamine）１％の局所投与を行ったが、顕著な効
果はなかった。

【００３０】次に、イヌにプログラム（小錠剤１錠）を投与したところ、１０日後に、真菌
感染部位での治癒と毛髪成長の徴候が認められた。

【００３１】実施例４体重約５ｋｇのイヌが、右後足に白癬菌感染があると診断された。投与は実施
例１と同様に行った。投与開始から１０日以内に、感染部位での毛髪成長が認め
られた。

【００３２】実施例５体重約２０ｋｇの雄イヌが、ＵＶ光下で光る全身脱毛感染を有しており、従っ
てミクロスポルム・カニス感染であると診断された。その診断は後に、臨床検査
によって確認された。

【００３３】イヌには大きいプログラム（登録商標）丸薬（ルフェヌロン４０９．８ｍｇを
含有）を２週間に１回投与した。１０日後、２回目の錠剤を投与する以前であっ
たが、感染皮膚に完全回復と毛髪成長の徴候のあることが明らかになった。

【００３４】実施例６体重約４０ｋｇの雌イヌが、実施例２と同様にミクロスポルム・カニス感染が
あると診断された。イヌには大きいプログラム（登録商標）丸薬（ルフェヌロン
４０９．８ｍｇを含有）１錠を投与し、２週間後に別の丸薬を投与した。動物は
１０日以内に、感染部位での毛髪成長によって明らかな回復の徴候を示した。

【００３５】実施例７同じ家庭で飼われているネコ５頭が、全身の各種部位で白癬菌感染を有すると
診断された。ネコにはプログラム（登録商標）懸濁液（用量）を投与した。１０
日以内に、全ての感染部位での毛髪成長によって明らかな完全回復があった。

【００３６】実施例８ネコ６頭がミクロスポルム・カニス感染を有すると診断された。その診断は臨
床検査によって確認された。ネコには、１回の注射で用量２０ｍｇ／ｋｇＢＷの
用量のルフェヌロン注射剤を投与した。投与開始から８〜１１日以内に、動物は
、感染部位での毛髪成長およびＤ．Ｔ．Ｍ．平板で成長する培養物がないことで
明らかな回復を示した。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１９日（２０００．１．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）

【化２】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）

【化３】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）

【化４】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 MA01 MA04 MA72 MA75 MA83 NA14 ZA89 ZB32 ZB35 4H006 AA01 AA03 AB03 4H011 AA02 BB14 DA03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として、下記式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の塩
を含む抗真菌医薬または動物薬組成物。【化１】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）
【請求項２】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立にフッ素、塩素またはメトキ
シである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】Ｒ^１およびＲ^２が同一である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】Ｒ^１およびＲ^２がいずれもフッ素である請求項３に記載の組
成物。
【請求項５】経口投与用に製剤された請求項１〜４のいずれかに記載の組
成物。
【請求項６】非経口投与用に製剤された請求項１〜４のいずれかに記載の
組成物。
【請求項７】全身真菌感染治療用の請求項１〜６のいずれかに記載の組成
物。
【請求項８】局所真菌感染治療用の請求項１〜６のいずれかに記載の組成
物。
【請求項９】皮膚糸状菌類によって引き起こされる真菌感染の治療用の請
求項８に記載の組成物。
【請求項１０】小胞子菌、白癬菌、コウジ菌または酵母によって引き起こ
される感染治療用の請求項５〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】抗真菌医薬または動物薬組成物の製造での、下記式Ｉの化
合物および式Ｉの化合物の塩の使用。【化２】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）
【請求項１２】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立にフッ素、塩素またはメト
キシである請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】Ｒ^１およびＲ^２が同一である請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】Ｒ^１およびＲ^２がフッ素である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】経口医薬または動物薬組成物の製造での請求項１１〜１４
のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】非経口医薬または動物薬組成物の製造での請求項１１〜１
４のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】全身真菌感染治療用組成物の製造での請求項１１ないし１
６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】局所真菌感染治療用組成物の製造での請求項１１ないし１
６のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】前記局所真菌感染が皮膚糸状菌類によって引き起こされる
請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】前記真菌感染が、小胞子菌、白癬菌、コウジ菌および酵母
からなる群から選択される真菌によって引き起こされる請求項１５〜１９のいず
れかに記載の使用。
【請求項２１】真菌感染の治療方法において、そのような治療を必要とす
る患者に対して、有効量の下記式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の塩を投与する
ことを含んでなる方法。【化３】（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素、ハロゲンまたはメトキシであ
る。）
【請求項２２】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立にフッ素、塩素またはメト
キシである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】Ｒ^１およびＲ^２が同一である請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】Ｒ^１およびＲ^２がフッ素である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】前記式Ｉの化合物を経口投与することを含む請求項２１〜
２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】前記式Ｉの化合物を非経口投与することを含む請求項２１
〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】全身真菌感染治療のための請求項２１〜２６のいずれかに
記載の方法。
【請求項２８】局所真菌感染治療のための請求項２１〜２６のいずれかに
記載の方法。
【請求項２９】前記局所真菌感染が皮膚糸状菌類によって引き起こされる
請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】前記真菌感染が、小胞子菌、白癬菌、コウジ菌および酵母
からなる群から選択される真菌によって引き起こされる請求項２５〜２９のいず
れかに記載の方法。