ES2207166T3 - Composicion fungicida que comprende una benzoilfenilurea. - Google Patents

Abstract

Uso de un compuesto de la siguiente fórmula I en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o metoxi, así como sales del compuesto de fórmula I, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en humanos o animales causadas por dermatofitos.

Description

Composición fungicida que comprende una benzoilfenilurea.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo uso de derivados de benzoilfenilurea para combatir infecciones fúngicas.

Antecedentes de la invención

Los hongos son agentes causantes de varias lesiones superficiales en la piel. Los hongos viven sobre la superficie de la piel y utilizan la queratina como la principal solución de nutrientes. Los hongos se encuentran en varias regiones de la piel que incluyen las piernas, la zona genital, la zona situada por debajo de las uñas, etc. Además, ocasionalmente, en particular en individuos con una carencia inmunológica, los hongos pueden desarrollarse sobre otros diversos tejidos tal como sobre la mucosa oral. Por otro lado, existen infecciones fúngicas ocasionales que pueden ser sistémicas.

Las células de los hongos están generalmente rodeadas por paredes celulares que contienen polisacáridos complejos, principalmente quitina, quitosano, glucanos y mananos.

La Patente US 4.798.837 describe N-benzoil-N'-2,5-dicloro-4-hexafluorpropiloxi-fenilureas que resultaron ser eficaces como pesticidas, en particular para controlar insectos del género de los ácaros. Uno de estos compuestos, conocido por el nombre genérico de Lufenuron, ha encontrado aplicación en medicina veterinaria para el control de pulgas (comercializado con la marca registrada PROGRAM™, por Novartis, Suiza) (este compuesto tiene el nombre trivial de N-[2,5-dicloro-4-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropoxi)-fenilaminocarbonil]-2, 6-difluorbenzamida. El compuesto Lufenuron, en forma de una píldora o suspensión, se administra a los animales por vía oral con el fin de prevenir una infestación de los animales por pulgas. El régimen terapéutico para el uso de este fármaco consiste generalmente en realizar una administración durante varias semanas.

En WO 97/40826 se describen métodos para el tratamiento de infecciones sistémicas causadas por Coccidioides immits. Esta referencia no describe ninguna otra actividad biológica. Didier et al. Folia Parasitologica, vol. 45, no. 2, 1998, páginas 129-139 trata de infecciones causadas por Microsporidios, los cuales no deberán ser confundidos con Microsporum de la presente invención. Los Microsporidios son protozoos y pertenecen a una clase totalmente diferente de parásitos.

Descripción general de la invención

De acuerdo con la invención, se ha comprobado que la administración de Lufenuron resulta eficaz a la hora de combatir y controlar infecciones fúngicas, especialmente aquellas causadas por dermatofitos.

De este modo, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la siguiente fórmula I:

1

en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno y metoxi, así como sales del compuesto de fórmula I, en la preparación de una composición farmacéutica o veterinaria para el tratamiento de infecciones fúngicas causadas por dermatofitos.

Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente flúor, cloro o metoxi, en particular aquellos en donde ambos R^{1} y R^{2} son iguales. El compuesto más preferido, según la invención, es Lufenuron (en donde ambos R^{1} y R^{2} son flúor).

Las sales del compuesto de fórmula I pueden ser sales con un catión de una base orgánica. Ejemplos de un catión de una base orgánica son los siguientes:

(CH_{3})_{4}N^{+},(C_{2}H_{5})_{4}N^{+},(n-C_{3}H_{7})_{4}N^{+},(i- C_{3}H_{7})_{4}N^{+},

(CH_{3})_{4}N^{+},(C_{2}H_{5})_{4}N^{+},(n-C_{3}H_{7})_{4}N^{+},(i- C_{3}H_{7})_{4}N^{+},

(n-C_{4}H_{9})_{4}N^{\oplus}, C_{4}H_{9})_{3}N^{+}H,

\newpage

2

3

y

[CH_{3}-(CH_{2})_{n}]_{3}-N^{+}-CH_{3},

en donde n, en la última fórmula, es un entero de 8 a 12.

El vehículo deberá ser un vehículo fisiológicamente tolerable, compatible con el compuesto de fórmula I o sus sales. Ejemplos de vehículo son diversos líquidos o sólidos conocidos per se, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente US 4.798.837, cuyo contenido se incorpora aquí solo con fines de referencia.

El compuesto de fórmula I puede ser formulado para aplicación oral, parenteral o tópica. Se prefiere la formulación del compuesto de fórmula I para aplicación oral o parenteral, con el fin de que actúe sistémicamente, prefiriéndose en particular la formulación oral.

El término "cantidad eficaz" deberá entenderse como significando una cantidad eficaz para conseguir un efecto terapéutico que se puede manifestar como una mejora permanente o temporal en el estado del sujeto, o bien para reducir una carga de infección fúngica. La cantidad eficaz puede depender, inter alia, del régimen terapéutico, del tipo de infección a tratar, concretamente si es sistémica, tópica, etc, del tipo de sujeto tratado, es decir si es un humano o un animal no humano, así como del tipo de animal, de la edad del sujeto, etc.

La composición farmacéutica o veterinaria tal como se emplea en la invención se puede proporcionar, por ejemplo, en forma de un polvo, liofilizado, etc, para mezclarse con una solución fisiológica, por ejemplo salina para la administración parenteral. Según otro ejemplo, la solución farmacéutica tal como se emplea en la invención puede ser formulada como una forma de dosificación oral, por ejemplo, en forma de una píldora o de una cápsula. Además, para ciertas aplicaciones, la composición farmacéutica tal como se utiliza en la invención puede ser formulada en forma de una solución liquida destinada a administración oral. Por otro lado, la composición tal como se emplea en la invención puede ser formulada también para administración tópica.

La invención permite el tratamiento terapéutico de una variedad de infecciones fúngicas. Estas pueden incluir infecciones sistémicas y también infecciones fúngicas tópicas. En particular, y según una modalidad preferida, la presente invención permite el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel tanto en humanos como en animales, infecciones fúngicas de las uñas o genitales en humanos, infecciones fúngicas oculares o infecciones fúngicas auditivas tanto en humanos como en animales, así como otras. Ejemplos particulares de infecciones fúngicas que pueden ser tratadas según la invención son aquellas causadas por dermatofitos tales como aquellos del género Microsporum (por ejemplo Microsporum Canis) que causan varias infecciones fúngicas en la piel, uñas o pelo; aquellas del género Aspergillus, y levaduras, por ejemplo, Malassezia o Candida.

La invención se puede aplicar para el tratamiento de animales, incluyendo, pero no de forma limitativa, perros, gatos, vacas, ovejas, cerdos, aves de corral y otros animales.

La invención será ilustrada ahora por los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1

Se controlaron, respecto a la aparición de una infección fúngica, 4.269 animales, incluyendo 2.914 perros y 1.355 gatos, que visitaron una clínica veterinaria.

En una primera visita, 62 perros, que constituyen el 2,13% de todos los perros controlados, presentaban la aparición de una infección fúngica en la piel. En una primera visita, 54 gatos, que constituyen el 3,9% de todos los gatos controlados, presentaban una aparición de una infección fúngica en la piel.

Con el fin de prevenir la infestación por pulgas en la piel, 429 perros (14,7% de todos los perros controlados) y 102 gatos (7,5% de todos los gatos controlados) recibieron Lufenuron.

Todos los animales fueron ensayados respecto a la aparición de una infección fúngica en una visita posterior a la clínica. En todos los perros o gatos tratados con Lufenuron, ninguno de ellos mostró signos de infección fúngica. En todos los casos en donde existía una infección fúngica inicial (observada en una primera visita), la misma desapareció.

Sólo existió un caso de un perro que recibió un tratamiento mensual de Lufenuron y llegó a infectarse durante el tratamiento con el hongo Asperagilus SP. Una vez que se dobló la dosis de Lufenuron, el perro se recuperó de la infección fúngica en el plazo de 14 días.

Los animales que fueron tratados con Lufenuron fueron también controlados respecto a la aparición de una infección por levadura (Candida o Malassegia) y no se observó ninguna en todos los animales tratados.

Ejemplo 2

Se examinó un perro hembra de 3,7 kg de peso y se comprobó que tenía una alopecia redonda en su pata izquierda que se radió con radiación UV. Teniendo en cuenta estos parámetros, la infección fue diagnosticada como microsporum canice, lo cual se confirmó posteriormente mediante ensayos en laboratorio.

El perro fue tratado con dos píldoras pequeñas de Program™ (conteniendo cada una de ellas 67,8 mg de Lufenuron), una píldora cada dos semanas. En el plazo de catorce días desde el inicio del tratamiento, desaparecieron todos los signos de infección fúngica.

Ejemplo 3

Un perro macho de 4 kg aproximadamente de peso fue diagnosticado como presentando una infección de microsporum canice, al igual que en el Ejemplo 2. El perro se trató primeramente de forma sistémica con Griseofulvin y de forma tópica con 1% de Cyclopiroxsolamine, sin ningún efecto notable.

El perro se trató entonces con Program (1 píldora pequeña) y, después de diez días, se apreciaron signos de curación y de crecimiento del pelo en el punto de la infección fúngica.

Ejemplo 4

Un perro de 5 kg de peso aproximadamente fue diagnosticado como presentado infección por Trichophyton en su pata trasera derecha. El tratamiento fue similar al del Ejemplo 1. En el plazo de diez días desde el inicio del tratamiento, se observó el crecimiento de pelo en el punto de la infección.

Ejemplo 5

Un perro macho de 20 kg aproximadamente de peso presentaba una infección de alopecia simétrica, que fue radiada con luz UV, y que fue de este modo diagnosticada como siendo una infección por Microsporum canis. Esta diagnosis se confirmó posteriormente mediante ensayos en laboratorio.

El perro fue tratado con una píldora grande de Program™ (conteniendo cada 409,8 mg de Lufenuron), una vez cada dos semanas. Después de diez días, incluso antes de la administración de la segunda píldora, la piel infectada mostró signos de recuperación completa y de crecimiento del pelo.

Ejemplo 6

Un perro hembra de 40 kg de peso aproximadamente fue diagnosticado como presentando una infección por microsporum canice como en el Ejemplo 2. El perro fue tratado con una píldora grande de Program™ (conteniendo 409,8 mg de Lufenuron) y se administró otra píldora después de dos semanas. El animal mostró signos de recuperación en el plazo de diez días tal como se puso de manifiesto por el crecimiento de pelo en el punto de infección.

Ejemplo 7

Se diagnosticaron 5 gatos que vivían juntos en la misma casa como presentando infección por Trichophyton en diversos puntos de su cuerpo. Los gatos fueron tratados con suspensión (dosis) de Program™. Se presentó una recuperación completa en todos los casos en el plazo de diez días, tal como se puso de manifiesto por el crecimiento de pelo en todos los puntos infectados.

Ejemplo 8

Se diagnosticaron 6 gatos como presentado infección por Microsporum canis. Esta diagnosis se confirmó por ensayos en laboratorio. Los gatos fueron tratados con Lufenuron inyectable a una dosis de 20 mg/kg BW en una sola inyección. En el plazo de 8-11 días desde el inicio del tratamiento, los animales mostraron una recuperación, tal como se puso de manifiesto por el crecimiento de pelo en el punto de la infección y por la ausencia de cultivo en crecimiento en placas D.T.M.

Claims (8)

1. Uso de un compuesto de la siguiente fórmula I

4

en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o metoxi, así como sales del compuesto de fórmula I, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas en humanos o animales causadas por dermatofitos.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente flúor, cloro o metoxi.

3. Uso según la reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} son iguales.

4. Uso según la reivindicación 3, en donde R^{1} y R^{2} son flúor.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, formulado para administración oral.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, formulado para administración parenteral.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento de infecciones fúngicas tópicas.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, para el tratamiento de infecciones causadas por Microsporum, Trichophyton, Aspergillus o levaduras.