TWI240614B - Endoparasiticidal gel composition - Google Patents

Description

1240614 五、 發明說明（ 1： 發 明背 景 溫血 動物農 場 及伴侶動物之體內寄生蟲傳染及感染是 對 於 寵物 飼主、 畜 牧業者等引起顯著災害及經濟損失的原 因 > 因此 ，該寄 生 蟲之有效控制係爲強烈的需求，且可經 由 投 與適 當殺體 內 寄生蟲劑（莫西德停（moxidectin)及 吡 喹 酮（ p r a z i q uan t e 1 ))而達成。 莫西 德停 爲 一種巨環內酯化合物之米比黴素 ( m i b emy cin)家族之第二代殺內外寄生蟲劑（endectoci de ) ，化 合物以 各 種配方註冊及上市以控制包括馬之農場 家 畜 及伴侶動物 之 內部及外部寄生蟲。馬用之2% 口服凝 膠 配 方（ EQUEST \ QUEST)已在世界各地上市，此產品對 於 在 馬及小馬所 發 現的廣泛內寄生蟲之爲高度有效的。 在世 界各地 馬 絛蟲一般發現於馬匹，流行似乎與種別 或 年 齢無 關，在 調 查中發現最常見的種別爲hopiocepAda pe r f ο 1 i at a ( 葉 形裸頭絛蟲）、較少報告者包括Λ. /naw ( 大裸 頭絛蟲 ) 及 Paranoplocepha 1 a mami 11 ana 〇 直目!J 最 近 ，馬 絛蟲已 被 認爲馬之胃腸道之相對較無害之動物。 然 而 ，最 近硏究 已 建議大量寄生的負荷會使馬容易罹患各 種 腹 痛， 且具有 增 加存在絛蟲數量的風險。 莫西 德停（ 與 巨環內酯相同）並不具有抗多節絛蟲之活 性 ，且 驅蟲劑 之 選擇性種類，例如噻嘧啶（pyrantel) 或 吡 喹酮 被需求 用 以控制馬絛蟲。噻嘧啶在一般推薦給予 二 倍 劑量 以控制 G · I ·之腺蟲時是有效的，壯喹酮爲一種屬 -3- 於 1240614 五、 發明說明 ( 2； ) 吡 哄并 異 亞 喹 啉 種 類化合物的 驅 蟲 劑 ， 其有 效 對 抗 動 物 及 人 類之 多 節 絛 蟲 及吸蟲感染， 吡 口奎 酮 在 澳 洲 註 冊 登 記 以 2 . 5mg/ kg 體 重 之 劑 量控制馬之 絛 蟲 感 染 0 現今 殺 體 內 寄 生 蟲劑（例如 莫 西 德 停及 吡 喹 酮 ) 具 有 寬 廣 的安 全 界 線 λ 對 於寄生蟲之 未成 熟 或幼 蟲 階 段 具 有相 當 大 的活性 及 寬 廣 的 活性範圍。 儘 管 如 此 > 任何 殺 體 內 寄 生 蟲 劑之 優 點 會 被 藥 物本身原有 的 效 力 作用 機 制 藥 物 動 力 學之 性 質 關 於 宿主動物之 特 徵 關 於 巨 標 寄 生 蟲 之特 徵 及投 與 之形式所 限制。 “理 想 ” 之 殺 ρ 內寄生蟲劑 的 投 與 形 式 應 對 於成 熟 及 未 成 熟之 寄 生 蟲 具 有 寬廣的活性 範 圍 容 易 投 與 大 量 動 物 具 有寬 廣 的 安 全 界 線、可與其他化合 物 合倂 因 爲 存留而 不 需長 的 抑 制 期 及 經濟的。馬 用 之 殺 體 內 寄 生 蟲 組 成 物 於 US 5824653 中 丨揭 f示 :;然而，該 組 成 物 被 限 於有 效 藥 劑 之 濃 度 ，因 此 有 效 之 結 果需要多劑 量 〇 殺 髀 內 寄 生 蟲 組 成 物 亦 於 US 6165987 中 揭示；然而 追 起 適 於 □ 服 之 配 方 被 限 制 於糊 狀 物 其 可 能產生視覺 上 等 同 於污 染 的 東 西 且 所 計 算劑 量 之 精 確 投 與是困難的 〇 因此 ， 本 發 明 之 目的爲提供 一 種 殺 髀 內 寄 生 蟲 劑 凝 膠 組 成 物， 其 爲 均 質 及 淸澈的，且 其 可 以 較 筒 於以 刖 所 知 配 方 之 驅蟲 或 殺 蟲 劑 濃 度。 本發 明 之 另 一 g 的爲提供一 種 溫 血 動 物 體 內 寄 生 蟲 傳 染 及 感染 之 治 療 及 控 制方法，相 -4 較 於以前所知 配 方 5 其 給 予 1240614 五、發明說明（3) 較早開始之較長時期之保護。 由以下詳細敘述及所附之申請專利範圍所發表之本發明 之這些及其他特色、目的及優點，對於熟悉此項技術之人 是很明顯的。 發明摘述 本發明提供一種殺體內寄生蟲劑凝膠組成物，其包含： 約1 · 0%至3 · 5% w t/wt之莫西德停；約1 〇 . 〇%至1 5 · 〇〇/0 wt/wt之吡喹酮；約4 · 0%至24.0% wt/wt之苯甲醇；約 1 · 〇% 至 34 · 0% wt/wt 之乙醇；約 2 · 0% 至 1 5% wt/wt 之膠 狀二氧化矽；約1.0%至20.0% wt/wt之表面活性劑及約 35 · 0% 至 61 . 0% wt / wt 之油。 本發明進一步提供一種溫血動物體內寄生蟲感染及肆虐 之治療及控制方法，及殺體內寄生蟲劑凝膠組成物之製備 方法。 發明之詳細說明 例如莫西德停及吡喹酮之殺體內寄生蟲劑可以飼料濃縮 物、飼料添加劑、錠劑、扁圓錠劑、大藥九、凝膠、糊狀 物等形式經口投與，或可以非口服之投與，如注射。關於 上述之配方形式，莫西德停及吡喹酮之殺體內寄生蟲劑爲 口服凝膠或糊狀物，大槪最適合用於輕鬆投藥、有效率及 有效之劑量與經濟及實際上之應用。飼料添加劑及飼料濃 縮物並不適合，因爲該殺體內寄生蟲劑缺乏穩定性。錠劑 、大藥九、扁圓錠劑及藥水對於有效投與大量動物是難以 1240614 五、發明說明（4) 處理的，且非口服之注射對於動物及管理者是更爲緊迫的 〇 淸澈、容易使用之凝膠形式較糊狀物爲佳’因爲其對於 動物及管理者皆爲舒適的、污染可容易發覺，且在剪力的 運用或增加溫度下，凝膠之物理狀態容易轉化爲液體，在 灌入口腔上，此由凝膠至液體之改變幫助了 口服凝膠在動 物口中快速的分散，此過程能夠容易將劑量由口中輸送至 胃腸道，即此產品爲容易吞嚥的。相較之下，糊狀物配方 維持其結構，且時常由動物口中被吐出。適用之領域已被 證實以凝膠形式之活性成分治療之動物沒有呈現嫌惡及不 舒服之徵狀，例如搖頭、捲舌、吐口水或不食，這些是以 糊狀物形式之活性成分治療動物之特徵。 令人驚訝地，現已發現莫西德停及吡喹酮可被調配於一 種淸澈、均質的凝膠組成物。本發明之殺體內寄生蟲劑凝 膠組成物含約1 · 0%至3 · 5%，較佳約爲1 · 5%至2 . 5%， 更佳的約爲1.9%至2.0% wt/wt之莫西德停；約iq 〇%至 1 5 · 0 % ’較佳約爲1 2.0 %至1 3 · 0 %，更佳的約爲1 2 · 〇 %至 12 · 5% wt/wt之吡喹酮；約4 . 〇%至24 · 0% ，較佳約爲 18.0%至22.0%，更佳加的約爲22.0% wt/wt之苯甲醇； 約1.0%至34.0% ，較佳約爲5·〇%至7.5% wt/wt之乙醇 ;約2.0%至15% ，較佳約爲6·5%至8·5% wt/wt之膠狀 一氧化砍；約1 · 0 %至2 0 · 〇 %，較佳約爲3 . 〇 %至6 . 〇 〇/〇 wt/wt之表面活性劑；及約35·0%至61〇%，更佳的約爲 1240614 五、發明說明（9) 表I 比較評估 糞便中蟲卵含量a 治療後週數 治療 2 4 6 8 10 12 14 組成物A 0 0 26.7 61.9 173.8 321.0 178.0 EQUIMAX® 0 4 288.9 325.0 596.0 880.0 1140.0 控制組 1246.7 891.1 773.3 1126.7 2257.8 2928.9 …b 算數平均 控制治療 如表I中所示之資料可知，相較於可由市售獲得之糊狀 組成物，本發明之凝膠組成物明顯提供較長時間的增強之 效力。 實例3 組成物A之殺體內寄生蟲效力之評估 在此評估中，12匹馬爲一組，以劑量爲〇.4mg/kg莫西 德停及0.5mg/kg吡喹酮（組成物A) 口服治療，且另12 匹馬爲一組不給予治療（控制組），治療後2週，決定寄 生蟲寄生負荷量及對於治療之動物估計效力％ ’將資料平 均，結果顯示於表I I。 -11- 1240614 五、發明說明（12) 幼蟲以供點數，個別種類及脫期之鑑定根據We 1 1 s及 Knipling ( 1937)中所述之索引進行。 打開腸道之各部分並收集內容物，任何可見留於腸壁上 之絛蟲同樣地移除以供鑑定及計數，根據選定部位、大小 及其他型態學之特徵進行各絛蟲種類之鑑定，將以屍檢收 集來自未治療控制組的大量糞便樣品培養，以鑑定所存在 的線蟲之種/屬別。 馬蠅幼蟲及絛蟲之總數在分析前以Y = I η (總數+ 1 )轉換法 轉換，使用具有明顯程度之差異値設定在5%程度之雙向 分析，若遇到下列三項之每一條件時，莫西德停/吡喹酮 組合物馬凝膠配方被判定具有對抗特殊種類寄生蟲之活性 1.以幾何平均所決定之效力等於或超過90% ; 2 .至少6隻控制組動物感染相同寄生蟲種別；及 3 ·治療效果明顯的在Ρ < 0 . 05程度。 結果 在任何被治療之動物在治療後沒有發現不利的影響，凝 膠配方亦似乎是美味的。隔離的一匹馬，其經由咬住注射 器而偶然的攝取2次所建議之劑量，實際上投與劑量之範 圍爲94至102 (平均99) %之目標劑量。 所有具有陽性腸擬圓蟲卵之24匹馬在治療前皆記數， 蟲卵之總數範圍爲每克60 - 1 050顆蟲卵，而平均爲每克 252顆蟲卵（epg)。治療後，控制組之狀態爲288 (範圍 -14- 1240614 五、發明說明（13) 爲0 - 980 ) epg，且治療組爲0.3 epg (—隻動物爲陽性） ，表示爲99.9%之下降。在屠宰場之控制組的水坑糞便之 糞便培養顯示腸擬圓蟲數目由68%之spp. 及 3 2% 之 spp.所組成。 將所有具有寄生負荷之12匹控制組屍 檢，顯示於表III，數目範圍爲1-36，而幾何平均爲6.7 。相較之下，治療組則具有0之總數。1 2匹馬中有1 0匹 亦感染㈣瓜in d a (平均11.2，範圍1至133)，然而 在治療組則僅有一隻絛蟲在一隻動物中被發現（平均0 . 1 )，而獲得之效力狀態爲99.9% (PC0.001)。在任何馬 匹中都沒有發現1 。糞便實驗未能在任何動物治療 前或後發現任何絛蟲卵，此顯示M c M as t e r漂浮技術對於 存在於糞便中之絛蟲卵缺乏敏感性。 所有控制組之動物被發現感染及 ，L2 及 L3 階段皆存在。關於 G. ， 數量範圍各爲13-278 (平均91.9)及2-312(平均89.4 )，治療組對於L2及L3階段之相對應狀態爲〇 - 24 (平均 2 . 3 )及0 - 1 7 (平均3 · 9 )，而各獲得降低％狀態爲97 · 5 % ( P< 0.001 )及 95.6% ( P< 0.001 )。控制組之心 之L2數量範圍爲1 2- 400 (平均46.7)，且L3數 量範圍爲25 - 1 40 (平均80.8)。在治療組中’對於L2及 L3階段之狀態爲0 - 1 0 (平均1 . 4 )及0 - 8 (平均〇 · 3 ) ’ 而各獲得之效率爲97% (P< 0.001)及99.6% (P< 0.001)。 -15 - 1240614 五、發明說明（14 ) 此硏究之結果證實含0 . 4mg莫西德停/kg及2 . 5mg吡睡 酮/ kg體重之莫西德停/吡喹酮馬凝膠在對於英國自然感 染絛蟲及馬蠅幼蟲之馬匹爲高度有效的，其對於I Perfoliata 及 P· mamillana 爲 99-IQQ% 有效，K繫於 G· iTUesihaiis 及（?· 之 L2 及 L3 蛻期爲 95.6- 99 · 6 %有效。產物爲良好之耐受性且可被動物接受。在 99 . 9降低％的腸擬圓蟲糞便之蟲卵總數可知莫西德停（與 吡喹酮合倂）持續具有對抗胃腸腺蟲之優異活性。

表III 屍檢之平均條蟲及馬繩幼蟲總數 控制組 治療組 效力％ 動物數 12 12 A . perfoliata 6.7 (1-36) 0 (-) 100 P· mami11 ana 11.2 (1-133) 0.1 (0-1 ) 99.1 G · intestinalis -L2 91 .9 (13 -278 ) 2.3 (0-24) 97.5 -L3 89.4 (2-312) 3.9 (0-17) 95.6 -L2 -L3 _ G· na 46.7 •_(__l_2；_4〇〇_)_______ 80.8 (25- 140 ) sails 1.4 .......(_P；.l.〇)__ 0.3 (0-8) « — — — - — — — - — — — — — — — - — — 97.0 — — — — _ — — — · — — — — 99.6 -16- 1240614 五、發明說明（15) 實例5 二部分之現場硏究包括用於線蟲部分（丨）之4 3匹馬及用 於絛蟲部分（II)之其他8匹馬。I部分：a組（N = 26)以 莫西德停/啦喹酮凝膠治療，B組（1 〇 )接受莫西德停/ 吡喹酮糊狀物’及C組爲1 2隻不給予治療之控制組。以 每克糞便之蟲卵總數（e p g )測量偵測效力：c組中平均病 原範圍爲773 . 3至2928 · 9epg。以下當組別中50%之馬匹 具有epg^200時一般建議治療，B組馬匹已在6及8週之 間被治療，當時8匹馬樣本中的6匹具有epg^200。A組 馬匹在1 4週之硏究期的任何時間並無治療。因爲動物福 利的因素’ C組必須於第1 2週治療。抗絛蟲之效力爲1 〇〇 %。在丨4隻3至7週齡年輕小馬之安全性硏究顯示，施 用3倍推薦劑量比例時，含莫西德停2% /吡喹酮丨2 . 5%之 馬凝膠爲安全的。 -17·

Claims (1)

1240614 六、申請專利範圍 第9 1 1 1 7983號「殺體內寄」 勿」專利案

Λ申請專利範圍 1.一種殺體內寄生蟲劑凝膠組成物，其包含：1.0%至3.5 % wt/wt 之莫西德停（moxidectin) ; 10.0% 至 15.0% wt/wt 之啦喹酮（praziquantel) ; 4.0% 至 24.0% wt/wt之苯甲醇；1.0%至34.0% wt/wt之乙醇；2.0%至 15% wt/wt之膠狀二氧化砂；1.0%至20.0% wt/wt之表 面活性劑；及3 5.0%至6 1 . 0% w t / w t之油。 2 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中油爲丙二醇二辛 酸酯/二癸酸酯或二辛酸/二癸酸三甘油酯。 3.如申請專利範圍第1項之組成物，其中莫西德停含量爲 1.5% 至 2.5% wt/wt。 4 .如申請專利範圍第1項之組成物，其中吡喹酮含量爲 12.0% 至 13.0% wt/wt 〇 5 .如申請專利範圍第1項之組成物’其中苯甲醇含量爲 18.0% 至 22.0% wt/wt 。 6 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中乙醇含量爲5 · 0 % 至 7.5% wt/wt 〇 7 .如申請專利範圍第5項之組成物，其中表面活性劑含量 爲 3.0% 至 6.0% wt/wt 。 8 ·如申請專利範圍第7項之組成物，其中表面活性劑包含 聚氧乙烯山梨糖醇酐酯° 1240614 六、申請專利範圍 9 ·如申請專利範圍第8項之組成物，其中乙醇含量爲5 · 0 % 至 7 . 5% wt /wt。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之組成物，其中油爲丙二醇二辛 酸酯/二癸酸酯。 1 1 .如申請專利範圍第丨〇項之組成物，其中莫西德停含量爲 1.9%至2.0%wt/wt且吡喹酮含量爲12·0%至12·5% w t / w t 〇 1 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其經口投與溫血動物 〇 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之組成物，其中該動物爲馬。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之組成物，其中投與該組成物以 提供莫西德停於該馬匹，其莫西德停之量爲0.3mg/kg體 重至0.5mg / kg體重。 15. 如申請專利範圍第14項之組成物’其中莫西德停之量爲 0.4mg / kg 體重。 16. 如申請專利範圍第15項之組成物，其中吡喹酮之量爲 2.5mg/kg 體重。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項之組成物’其中投與該組成物以 提供吡煃酮於該馬匹，其吡喹酮之量爲2.0mg/kg體重至 3 . Omg / kg 體重。 1 8 . —種製備如申請專利範圍第1項之組成物之方法’其包 含下列步驟： a)將增稠劑溶於苯甲醇及乙醇混合物中，以形成溶液A ; 1240614 六、申請專利範圍 b )混合油與吡喹酮以形成懸浮液B ; c )於溫度S5(TC時混合溶液A及懸浮液B直至獲得於室溫 下爲均質之溶液C ; d )將表面活性劑及可選擇之丁基化羥基甲苯與溶液C混 合，以形成溶液D ;及 e) 隨後混合莫西德停及膠狀二氧化矽至溶液D中，以形 成凝膠E。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其更包含步驟： f) 在真空下混合凝膠E以形成淸澈黃色殺體內寄生蟲劑 凝膠組成物，其實質上不含空氣。 20 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中油爲丙二醇二辛 酸酯/二癸酸酯且增稠劑爲乙基纖維素。 21 .如申請專利範圍第20項之方法，其中表面活性劑包含 聚氧乙烯山梨糖醇酐酯。 2 2 .如申請專利範圍第21項之方法，其中該酯爲聚山梨酸 酯80。